Lipidenverlaging voorbij statines en methodologische problemen in cardiovasculaire klinische onderzoeken

Deze Focus Issue over klinische onderzoeken bevat de State of Art Review'Nierfunctiebeoordeling en eindpuntbepaling in klinische onderzoeken'door Muhammad Shahzeb Khan van de Duke University School of Medicine in Durham, NC, VS, en collega's.1 Het risico op sterfte en ongunstige cardiovasculaire voorvallen neemt meer dan een paar maal toe als geschatglomerulairFiltratiesnelheid(eGFR) daalt tot onder 60 ml/min/1,73 m2, vooral bij,45 ml/min/1,73 m2. Opvallend is de aanwezigheid vanchronische nierziektebij eGFR,60 ml/min/1,73 m2 is een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor.2–6 De auteurs merken op dat heterogeniteit in de rapportage van nierfunctie, nieruitkomsten en deFiHet bepalen van de niereindpunten in klinische onderzoeken maakt het een uitdaging om de resultaten te vergelijken en het toenemende voordeel te metenfit van interventies in verschillende onderzoeken. De auteurs voerden een systematische review uit naar het vaststellen van niervariabelen bij aanvang, het rapporteren van niereindpunten en deFinies die worden gebruikt om deze eindpunten te karakteriseren in onderzoeken naar type 2 diabetes mellitus (T2DM), nier- en hartfalen (HF). Medline, Scopus en ClinicalTrials.gov werden van januari 2014 tot en met januari 2021 doorzocht op grote (.1000 deelnemers) T2DM-, HF- en nierziekteonderzoeken en hun secundaire analyses. Proefpublicaties en aanvullende bijlagen werden doorzocht om relevante gegevens te abstraheren. Drieëndertig onderzoeken (16 T2DM, 10 HF en 7 nierziekten) werden geïncludeerd. Dertien onderzoeken includeerden geen patiënten met eGFR,30 ml/min/1,73 m2 en, voor onderzoeken waarbij dit wel het geval was, varieerde de vertegenwoordiging van dit cohort van 0,1% tot 15%. De rapportage van nierfunctie en albuminurie bij aanvang bleef laag, vooral in HF-onderzoeken. Variabiliteit werd waargenomen in de deFivan chronische nierziekte, aanhoudende daling van de eGFR, nierziekte in het eindstadium, niersterfte en samengesteld niereindpunt in alle onderzoeken. De eGFR-helling werd in minder dan de helft van de onderzoeken gerapporteerd, waarbij verschillen werden waargenomen in statistische modellen, de deFinie van de acute of chronische helling, en de duur van de follow-up over de verschillende onderzoeken heen. SigniFiEr is geen heterogeniteit in de berichtgeving overnierfunctieen nierresultaten in grote T2DM-, nier- en HF-onderzoeken onderstreept de noodzaak voor toekomstige belanghebbenden om een ​​consensusoplossing op te stellen. Gedetailleerde proFitoename van het aantal patiënten bij baseline, toename van meer patiënten met gevorderde nierziekte en standaardisatie van deFiNaties in onderzoeken kunnen het vermogen verbeteren om de resultaten tussen onderzoeken te vergelijken

NIEUWE KRUIDENFORMULERING VOOR DE GEZONDHEID VAN DE NIEREN

Hypertriglyceridemie (HTG) is geassocieerd met eenverhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.7,8 In een Clinical Research-artikel met de titel 'Apolipoproteïne C-III-reductie bij proefpersonen met matige hypertriglyceridemie en een hoog cardiovasculair risico' merken Jean-Claude Tardif van het Montreal Heart Institute in Canada en collega's op dat deze klinische proef is geëvalueerd, een N-acetylgalactosamine-geconjugeerd antisense-oligonucleotide gericht op hepatisch APOC3-mRNA om de productie van apolipoproteïne C-III (apoC-III) te remmen, bij het verlagen van triglycerideniveaus bij patiënten met een hoog risico op of met vastgestelde hart- en vaatziekten.9

Er werd een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisvariërende studie uitgevoerd bij 114 patiënten met nuchtere serumtriglyceriden 200–500 mg/dl (2,26–5,65 mmol/l). Patiënten kregen subcutaan olezarsen (10 of 50 mg elke 4 weken, 15 mg elke 2 weken of 10 mg elke week) of een placebo met zoutoplossing gedurende 6-12 maanden. Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in de nuchtere triglyceridenwaarden vanaf de uitgangswaarde tot maand 6 van de blootstelling. Behandeling met olezarsen resulteerde in een gemiddelde procentuele triglyceridendaling van 23% bij 10 mg iedere 4 weken, 56% bij 15 mg iedere 2 weken, 60% bij 10 mg iedere week en 60% bij 50 mg iedere 4 weken, vergeleken met een toename van 6% voor de gepoolde placebogroep (P-waarden varieerden van 0,0042 tot 0,0001 vergeleken met placebo) (Figuur 1). Er waren geen veranderingen in het aantal bloedplaatjes, lever- of nierfunctie in een van de olezarsen-groepen. De meest voorkomende bijwerking was mild erytheem op de injectieplaats

De auteurs concluderen dat olezarsen apoC-III, triglyceriden en atherogene lipoproteïnen significant vermindert bij patiënten met matige HTG en met een hoog risico op of met vastgesteldehart- en vaatziekten.

Figuur 1 Effect van olezarsen op nuchtere triglycerideniveaus. (A) De kleinste kwadraten betekenen procentuele veranderingen in triglyceriden vanaf de basislijn tot het tijdstip van de primaire analyse. (B) De temporele veranderingen in triglyceriden in elk van de dosisgroepen. Foutbalken geven het betrouwbaarheidsinterval van 95% aan. Het primaire analysetijdstip was week 27 voor wekelijkse dosering en week 25 voor maandelijkse dosering. Het kleinste kwadratengemiddelde van de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (95% betrouwbaarheidsinterval) in elke behandelingsgroep en de P-waarde van elke Olezarsen-behandelingsgroep versus de gepoolde placebogroep werden geschat met behulp van een ANCOVA-model met de behandelingsgroep als de vaste factor en log-getransformeerde basislijnwaarde als covariabele.

De bijdrage gaat vergezeld van een redactioneel commentaar van Robert Hegele van de Western University in Londen, Ontario, Canada.10 Hegele merkt op dat we nu klaar zijn om definitief te bepalen of remming van apo C-III een toenemend voordeel heeft voor met statines behandelde patiënten met resterende milde tot matige HTG. Er wordt gewerkt aan een analoog gerandomiseerd onderzoek om te onderzoeken of fenofibraat een vergelijkbaar voordeel heeft in een vergelijkbare populatie via een ander mechanisme. Vanuit het perspectief van een lipidoloog die zorgt voor patiënten met zowel milde tot ernstige HTG, stelt Hegele dat het bemoedigend is dat we binnenkort behandelingen zullen hebben om alle vormen van HTG en hun klinische gevolgen te beheersen.

De auteurs concluderen dat de gunstige effecten van anacetrapib op ernstige coronaire voorvallen toenamen bij langere follow-up, en dat er geen nadelige effecten op de niet-vasculaire mortaliteit of morbiditeit naar voren kwamen. Deze bevindingen illustreren het belang van een voldoende lange behandeling en follow-upduur in gerandomiseerde onderzoeken met lipidenmodificerende middelen om de volledige voordelen en potentiële nadelen ervan te beoordelen. De bijdrage gaat vergezeld van een redactioneel commentaar van Ulrich Laufs van de Universitätsklinikum Leipzig en Thimoteus Speer van de Saarland Universiteit in Duitsland.12 De auteurs wijzen erop dat belangrijke sterke punten van de verlengde follow-upperiode van REVEAL onder meer een groot aantal gerandomiseerde deelnemers en de 99% voltooiingspercentage van de verlengde observatieperiode, wat de uitstekende kwaliteit van het onderzoek aantoont. Uit de gegevens blijkt duidelijk dat de absolute afname van ernstige coronaire voorvallen in de anacetrapibgroep na zes jaar 50% groter was dan aan het einde van de behandelperiode van 4-jaar. De gegevens zijn zeer informatief voor mogelijke toekomstige ontwikkelingen van geneesmiddelen die de productie of functie van CETP wijzigen en die mogelijk een aanzienlijk grotere reductie van apoB-bevattende lipoproteïnen teweegbrengen, het mechanisme dat de risicoreductie lijkt aan te sturen. Bovendien levert het onderzoek overtuigend bewijs dat de gunstige effecten van LDL-cholesterol/non-HDL-cholesterolverlaging op cardiovasculaire uitkomsten toenemen met elk jaar behandeling en dat voldoende follow-up noodzakelijk is om onderschatting van de behandelingseffecten te voorkomen.

Deze uitgave bevat ook een Viewpoint-artikel met de titel 'Waarom zijn mineralocorticoïdereceptorantagonisten de Assepoester in evidence-based behandeling van hartinfarct gecompliceerd met hartfalen? Lessons from PARADISE-MI' door Bertram Pitt van de University of Michigan School of Medicine in Ann Arbor, MI, VS, en collega's.13 PARADISE-MI vergeleek sacubitril/valsartan versus ramipril in de post-MI-setting (binnen 7 dagen) bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan of gelijk aan 40% en/of longcongestie, plus een 'risicoverhogende' factor bij leeftijden groter dan of gelijk aan 70 jaar, eGFR,60 ml/min/1,73 m2 diabetes mellitus, voorgeschiedenis van eerder MI, atriale fibrillatie, LVEF,30%, Killip-klasse groter dan of gelijk aan III, of MI zonder reperfusie. De resultaten toonden aan dat hoewel sacubitril/valsartan veilig was en goed werd verdragen, het niet superieur was aan ramipril bij post-MI-patiënten met een verminderde LVEF en/of bewijs van HF. Een opvallende observatie die de auteurs in dit standpunt opmerken is dat slechts 42% van de patiënten werd behandeld met een mineralocorticoïdreceptorantagonist (MRA) als achtergrondtherapie in PARADISE-MI, vergeleken met 85% die een bètablokker kreeg, en 78% met eerdere angiotensine-antagonisten. behandeling met een converterende enzymremmer (ACEi)/angiotensinereceptorblokker (ARB), en 95% kreeg een statine. De auteurs vragen zich af waarom MRA’s substantieel onderbenut werden in de PARADISE-MI-studie, ondanks het goed gedocumenteerde bewijs, bijvoorbeeld in de EPHESUS-studie, dat MRA’s de uitkomsten in deze setting verbeteren, bovenop een optimale achtergrondtherapie, waaronder bètablokkers en ACEi/ARB’s. . De auteurs merken ook op dat het opvallende ondergebruik van MRA in het PARADISE-MI-onderzoek een weerspiegeling is van een algemene onderbenutting van MRA en een slechte naleving van de richtlijnen in deze populatie. Ze concluderen dat de introductie van nieuwe kaliumverlagende middelen zoals patiromeer en natriumzirkoniumcyclosilicaat de belofte in zich droeg dat ze het gebruik van MRA's zouden verhogen bij patiënten met een risico op hyperkaliëmie en daarom de morbiditeit en mortaliteit zouden verminderen door een hoger gebruik van MRA's. Ten slotte zou de recente introductie van niet-steroïdale MRA’s, zoals fijner enon, mogelijk het gebruik van MRA’s bij post-MI-patiënten kunnen vergroten, op voorwaarde dat er in deze populatie voldoende krachtige onderzoeken worden uitgevoerd.14

In een ander Viewpoint-artikel met de titel 'Patiëntpartnerschap in cardiovasculaire klinische onderzoeken' wijzen Faiez Zannad van het Universitair Ziekenhuis van Nancy in Frankrijk en collega's erop dat patiënten uiteindelijk de eindgebruikers van medische therapieën zijn en actief moeten worden geïntegreerd als bijdragers en besluitvormers. -makers in het proces van productontwikkeling gedurende de levenscyclus van producten.15 Dit wordt steeds meer erkend door patiënten, onderzoekers, toezichthouders, betalers, sponsors en medische tijdschriften. Het cardiovasculaire onderzoek blijft echter achter op andere gebieden wat betreft de mate van betrokkenheid van patiënten en het bewustzijn van klinische onderzoeken bij cardiovasculair onderzoek. Echte partnerschappen met patiënten bij de ontwikkeling van hart- en vaatziekten kunnen een snellere herkenning van onvervulde behoeften mogelijk maken, ervoor zorgen dat de prioriteiten voor productontwikkeling op één lijn liggen met de prioriteiten van de patiënt, de efficiëntie van onderzoeken verbeteren (bijvoorbeeld rekrutering) en ervoor zorgen dat uitkomsten die van waarde zijn voor patiënten in onderzoeken worden gemeten. bijvoorbeeld kwaliteit van leven). Dit artikel bespreekt lopende initiatieven en resterende mogelijkheden om de betrokkenheid van patiënten bij cardiovasculair klinisch onderzoek te bewerkstelligen. De redactie hoopt dat de lezers van dit nummer van het European Heart Journal het interessant zullen vinden.

Referenties

1. Khan MS, Bakris GL, Packer M, Shahid I, Anker SD, Fonarow GC, et al. Beoordeling van de nierfunctie en bepaling van het eindpunt in klinische onderzoeken. Eur Hart J 2022;43: 1379–1400.

2. Neuen BL, Oshima M, Perkovic V, Agarwal R, Arnott C, Bakris G, et al. Effecten van canagliflozine op serumkalium bij mensen met diabetes en chronische nierziekte: de CREDENCE-studie. Eur Hart J 2021;42:4891–4901.

3. Stefanini GG, Briguori C, Cao D, Baber U, Sartori S, Zhang Z, et al. Ticagrelor-monotherapie bij patiënten met chronische nierziekte die een percutane coronaire interventie ondergaan: TWILIGHT-CKD. Eur Hart J 2021;42:4683–4693.

4. Crea F. Dyslipidemie bij beroerte, chronische nierziekte en aortastenose: de nieuwe grenzen voor cholesterolverlaging. Eur Hart J 2021;42:2137–2140.

5. Marx N, Floege J. Dapagliflozin, geavanceerde chronische nierziekte en mortaliteit: nieuwe inzichten uit de DAPA-CKD-studie. Eur Hart J 2021;42:1228–1230

. 6. Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF, et al. Effecten van dapagliflozine op de mortaliteit bij patiënten met chronische nierziekte: een vooraf gespecificeerde analyse van de gerandomiseerde gecontroleerde studie DAPA-CKD. Eur Hart J 2021;42:1216–1227.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, een N-acetylgalactosamine-geconjugeerd antisense-medicijn tegen ANGPTL3-mRNA, verlaagt triglyceriden en atherogene lipoproteïnen bij patiënten met diabetes, hepatische steatose en hypertriglyceridemie. Eur Hart J 2020;41: 3936–3945.

8. Lawler PR, Kotrri G, Koh M, Goodman SG, Farkouh ME, Lee DS, et al. Real-world risico op cardiovasculaire uitkomsten geassocieerd met hypertriglyceridemie bij personen met atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen en potentiële geschiktheid voor opkomende therapieën. Eur Hart J 2020;41:86–94.

9. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Vermindering van apolipoproteïne C-III bij personen met matige hypertriglyceridemie en een hoog cardiovasculair risico. Eur Hart J 2022;43:1401–1412. 10. Hegele RA. Remming van apolipoproteïne C-III om triglyceriden te verlagen: één ring om ze allemaal te regeren? Eur Hart J 2022;43:1413–1415.

11. Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, Wallendszus K, Valdes-Marquez E, et al. Veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van anacetrapib bij patiënten met atherosclerotische vasculaire aandoeningen. Eur Hart J 2022;43:1416–1424

. 12. Laufs U, Speer T. Veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van anacetrapib bij patiënten met atherosclerotische vasculaire aandoeningen. Eur Hart J 2022;43:1425–1427.

13. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Waarom zijn mineralocorticoïdereceptorantagonisten de Assepoester in evidence-based behandeling van een hartinfarct gecompliceerd met hartfalen? Lessen uit PARADISE-MI. Eur Hart J 2022;43:1428–1431. 14. Adamson C, Jhund PS. FIDELITY brengen naar de schatting van de behandelingseffecten van finerenone bij chronische nierziekte als gevolg van diabetes type 2. Eur Hart J 2022; 43: 485–487