Onderhoud van androgeendeprivatietherapie of testosteronsuppletie bij de behandeling van castratieresistente prostaatkanker: dat is de vraag

Prostaatkanker is een androgeenafhankelijke ziekte en androgeendeprivatietherapie (ADT) is de steunpilaar van de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde patiënten. De biologie van castratieresistente prostaatkanker (CRPC) is nog steeds afhankelijk van androgeenreceptor (AR)-signalering via AR-genamplificatie, overexpressie en de productie van ligand-onafhankelijke varianten [1].

Klik om herba te gebruiken voor testosteron

Dit impliceert dat patiënten met CRPC vaak een consistent voordeel halen uit de toediening van volgende generatie hormonale middelen (NGHA's) zoals enzalutamide, abiraterone, enzalutamide en darolutamide. Bij progressie naar deze geneesmiddelen lijkt de therapeutische relevantie van AR-targeting bij verder ziektebeheer echter ongrijpbaar, aangezien zowel retrospectieve [2] als prospectieve [3] klinische gegevens aantonen dat NGHA's in deze setting weinig effectief zijn, met een geschatte totaal responspercentage van 12–13 procent.

Onlangs is, op basis van de resultaten van verschillende prospectieve gerandomiseerde klinische onderzoeken, die een opmerkelijke werkzaamheid van NGHA's bij HSPC-patiënten hebben aangetoond, het huidige gebruik van deze geneesmiddelen verplaatst van CRPC naar HSPC-setting. Het CRPC-fenotype is dus veranderd en NGHA's zullen in deze context niet langer effectief zijn.

Terwijl nieuwere behandelingsstrategieën gericht zijn op doelen die verder gaan dan de AR (dwz PARP-remmers, radioliganden en immunotherapie), bevelen internationale richtlijnen nog steeds aan om gecastreerde niveaus van testosteron te behouden bij voorbehandelde CRPC-patiënten [4]. Deze aanbeveling is echter gebaseerd op twijfelachtig bewijs, afgeleid van een enkele retrospectieve studie die een bescheiden voordeel laat zien in de algehele overleving voor patiënten die ADT behouden in combinatie met een verouderd chemotherapieregime [5].

Opmerkelijk is dat dit overlevingsvoordeel niet werd bevestigd in 4 opeenvolgende retrospectieve studies [6-9]. Is er op basis van deze overwegingen nog steeds een rol weggelegd voor castratie bij CRPC-patiënten die AR-onafhankelijke behandelingen krijgen bij progressie naar NGHA's? Een meta-analyse door Claps et al. [10] toonde aan dat de correlatie tussen serumtestosteron en de prognose van prostaatkanker varieert in verschillende klinische settings gedurende het natuurlijke beloop van de ziekte.

De auteurs observeerden een omgekeerd verband tussen de serumtestosteronconcentraties en de prognose van de patiënt, hetzij in termen van progressievrije overleving (PFS) of OS, bij gemetastaseerde HSPC-patiënten na een paar maanden ADT. Omgekeerd waren bij CRPC-patiënten hogere testosteronspiegels geassocieerd met langere PFS en OS, ongeacht het type behandeling dat werd ontvangen (NGHA's of docetaxel).

Het waargenomen positieve prognostische effect van testosteronniveaus bij CRPC-patiënten kan de geschiktheid van het handhaven van ADT in deze fase van de ziekte in twijfel trekken, meestal wanneer het gepaard gaat met niet-hormonale behandelingen zoals chemotherapie. Deze kwestie kwam aan de orde in de PON-PC-studie, een onlangs gepubliceerde klinische studie waarbij CRPC-patiënten werden gerandomiseerd om docetaxel te krijgen met of zonder ADT-onderhoud [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml in de off-therapiefase, in tegenstelling tot de gerapporteerde tijd tot testosteronnormalisatie van ongeveer 3 maanden bij HSPC-patiënten in de off-fase van intermitterende ADT-schema's [12].

Testiculaire atrofie, als gevolg van de langdurige blootstelling aan ADT bij de meerderheid van de PON-PC-patiënten, zou een plausibele verklaring kunnen zijn voor dit fenomeen [13-15]. Ondanks deze beperkingen bleek uit de PON-PC-studie dat patiënten die gerandomiseerd waren om te stoppen met ADT, die testosteronniveaus boven het castratiebereik bereikten, geen slechtere prognose hadden dan hun tegenhangers.

Omgekeerd werd in deze subgroep een niet-significante overlevingstoename van 4 maanden waargenomen, blijkt uit de resultaten van de meta-analyse van Claps et al. [10]. De resultaten van de PON-PC-studie tonen aan dat de meeste CRPC-patiënten geen volledig testosteronherstel ondergaan na stopzetting van ADT alleen, wat suggereert dat testosteronvervangingstherapie vereist is [16].

De werkzaamheid en veiligheid van suppletie met testosteron in CRPC-settings werden inderdaad onderzocht in onderzoeken naar de zogenaamde bipolaire androgeentherapie (BAT). BAT is een therapeutische strategie gebaseerd op de periodieke toediening van injectief testosteron in combinatie met ADT [17]. De resulterende alternatieve suprafysiologische en bijna-gecastreerde hormonale concentraties oefenen een antiproliferatieve activiteit uit door verminderde regulatie van AR-expressie als reactie op hormonale fluctuaties en daaropvolgende verstoring van DNA-relicensing vereist voor celdeling [18].

BAT, als een enkelvoudige antineoplastische therapie, toonde een klinisch significante activiteit aan, zowel in termen van PSA-respons als ziektecontrole in vier eenarmige fase I/II-onderzoeken met voorbehandelde CRPC-patiënten [19]. De eerste gerandomiseerde klinische studie met BAT (TRANSFORMER), onlangs gepubliceerd door Denmeade et al., vergeleek BAT met enzalutamide bij CRPC-patiënten met progressie op abiraterone en toonde vergelijkbare werkzaamheidsresultaten voor de twee tegengestelde therapeutische strategieën [20].

Merk op dat de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's) significant gunstiger waren voor BAT in vergelijking met enzalutamide, wat duidt op een mogelijk klinisch voordeel van testosteronherstel in termen van vermoeidheid, seksuele disfunctie en uiteindelijk andere hypogonadisme-gerelateerde metabole veranderingen. toxiciteiten [21-23]. Deze gegevens zijn in overeenstemming met eerder aangehaalde fase I/II-onderzoeken en tonen duidelijk aan dat testosteron veilig kan worden toegediend aan CRPC-patiënten, met het potentieel om ziekterespons en een consistente verbetering van de HRQoL te bereiken.

Terugkomend op de PON-PC-studie werd een ander relevant fenomeen waargenomen bij patiënten die hormonaal herstel doormaakten: van 4 proefpersonen, van wie de serumtestosteronconcentraties een normaal niveau bereikten na het staken van de luteïniserende hormoonafgevende hormoonagonist (LHRHa), werd beschreven dat ze duurzame ziektecontrole bereikten met Hervatting van ADT als het enige actieve middel in verdere behandelingslijnen [24].

In detail vertoonden drie van de vier patiënten een PSA-daling van 50 procent en in één geval werd een radiologische respons gemeld. De ziektebestrijdingsduur tot herintroductie van LHRH-A in deze kleine serie was respectievelijk 4, 9, 14 en 28 maanden. Deze originele, hoewel anekdotische observatie suggereert dat herstel van testosteron de gevoeligheid voor eerdere AR-gerichte therapieën zou kunnen herstellen.

Drie van de bovengenoemde niet-gerandomiseerde onderzoeken rapporteerden over de werkzaamheidsresultaten van hernieuwde blootstelling aan enzalutamide en abirateron na progressie naar BAT en observeerden een PSA-respons variërend van 16 tot 88 procent en een PFS variërend van 4 tot 6 maanden [19]. Bovendien stapte in de TRANSFORMER-studie ongeveer 40 procent van de patiënten gerandomiseerd naar BAT versus enzalutamide over naar de alternatieve behandeling bij progressie, waardoor een verkennende vergelijking tussen de twee verschillende sequenties mogelijk werd.

Interessant is dat patiënten die de behandelingsvolgorde van BAT kregen, gevolgd door enzalutamide, een significant langere cumulatieve PFS hadden dan de tegenovergestelde volgorde (28,2 versus 19,6 maanden). Een uitgebreide lijst van gepubliceerde gegevens die de werkzaamheid van ADT/NGHA-rechallenge na herstel van testosteron rapporteren, is weergegeven in tabel 1. Lopende onderzoeken testen de associatie tussen BAT en chemotherapie (carboplatine, NCT03522064), immunotherapie (nivolumab, NCT03554317) en PARP-remmers. (olaparib, NCT03516812).

De biologische grondgedachte van combotherapieën is gebaseerd op de erkenning dat snel fluctuerende testosteronniveaus DNA-breuken en genomische instabiliteit kunnen veroorzaken, een aandoening die kan worden uitgebuit door behandelingen gericht op DNA of neoantigenen [25]. Voorlopige resultaten van BAT plus nivolumab/olaparib fase II-onderzoeken zijn onlangs gepresenteerd, met een bemoedigend PSA50-percentage van 40-47 procent in vergelijkbare voorbehandelde CRPC-patiëntenpopulaties [26, 27].

Merk op dat zowel de PSA-respons als de objectieve respons in de olaparib-combinatie onafhankelijk waren van de DNA-schadeherstelgenmutatiestatus, wat een synergetische activiteit van BAT met PARP-remming suggereert. Deze gegevens verdienen het om gevalideerd te worden binnen gerandomiseerde fase III-onderzoeken die gericht zijn op het vinden van de optimale setting (eerste versus verdere behandelingslijnen), schema (intermitterend versus continu) en mogelijk begeleidend medicijn voor testosterontoediening bij CRPC-patiënten.

Concluderend, er zijn aanwijzingen dat serumtestosteron een positieve prognostische rol speelt bij CRPC, dus onderhoud van ADT bij CRPC-patiënten die gelijktijdig AR-onafhankelijke therapieën krijgen, is twijfelachtig. Inderdaad, de waarneming van een succesvolle hernieuwde blootstelling met hormonale middelen na een voorbijgaand herstel van de testosteronniveaus claimt de mogelijkheid om de werkzaamheid van AR-gerichte therapieën in CRPC-setting uit te breiden, met relevante implicaties voor de klinische praktijk, aangezien deze middelen momenteel worden gebruikt in de vroege behandeling van hormoongevoelige ziekte.

Om snel testosteronherstel bij CRPC-patiënten te bereiken, is stopzetting van ADT alleen niet voldoende en is hormonale vervanging vereist. Testosteron kan een positieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van de patiënt, wat een belangrijk klinisch eindpunt is bij late CRPC. Of suppletie met testosteron, in combinatie met actieve antineoplastische therapieën voor patiënten met CRPC, continu moet worden toegediend om stabiele testosteronniveaus binnen normale grenzen te bereiken of het BAT-schema moet volgen, is een zaak voor toekomstig onderzoek.

Het mechanisme van Cistanche versterkt het testosteron-effect

Van Cistanche is vastgesteld dat het de testosteronniveaus op verschillende manieren verhoogt. Ten eerste bevat het verbindingen die bekend staan ​​als echinacoside en acteoside, waarvan is aangetoond dat ze de productie van luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse verhogen. LH stimuleert de Leydig-cellen in de teelballen om testosteron aan te maken. Cistanche bevat ook polysacchariden en fenylethanoïde glycosiden, waarvan is aangetoond dat ze antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen hebben. Dit kan helpen oxidatieve stress en ontsteking in de teelballen te verminderen, wat de productie van testosteron kan belemmeren. Bovendien is gebleken dat Cistanche de expressie verhoogt van genen die betrokken zijn bij de synthese van testosteron en de activiteit vermindert van enzymen die testosteron afbreken, zoals {{1} }alfa-reductase. Over het algemeen wordt aangenomen dat de combinatie van deze mechanismen bijdraagt ​​aan de testosteronverhogende effecten van Cistanche.

Referenties

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, weerstand tegen hormonale therapie bij prostaatkanker. handb. Exp. Pharm. 249, 181-194 (2018). https://doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Klinische resultaten van castratieresistente prostaatkankerbehandelingen toegediend als derde of vierde lijn na het falen van docetaxel en andere tweedelijnsbehandeling: resultaten van een Italiaanse multicenter studie. EUR. Urol. 68, 147-153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel versus Abiraterone of Enzalutamide bij gemetastaseerde prostaatkanker. N. Engels. J.Med 381(26), 2506-2518 (2019). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG-richtlijnen voor prostaatkanker. Deel II-2020 Update: Behandeling van recidiverende en uitgezaaide prostaatkanker. EUR. Urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Belang van voortdurende testiculaire onderdrukking bij hormoon-refractaire prostaatkanker. J Clin. Oncol. 11, 2167-2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Effecten van voortgezette androgeendeprivatietherapie en andere prognostische factoren op respons en overleving in fase II-chemotherapie-onderzoeken voor hormoon-refractaire prostaatkanker: een rapport van de Southwest Oncology Group. J Clin. Oncol. 12(9), 1868-1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. De rol van androgeendeprivatiebehandeling bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker die op docetaxel gebaseerde chemotherapie krijgen. Ben. J Clin. Oncol. 34(2), 140-144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo et al. Klinische resultaten van continue toevoeging van androgeendeprivatietherapie tijdens docetaxel-chemotherapie voor patiënten met castratieresistente prostaatkanker. J. Urol. Oncol. 15(2), 59-65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Werkzaamheid van androgeendeprivatietherapie bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die op docetaxel gebaseerde chemotherapie krijgen. Wereld J. Mens. Genezen. 38(2), 226-235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Testosteronniveaus en prostaatkankerprognose: systematische review en meta-analyse. Clin. Genitourine. Kreeft 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Onderhoud versus stopzetting van androgeendeprivatietherapie tijdens continue of intermitterende toediening van docetaxel bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker: een multicenter, gerandomiseerde fase III-studie door het Piemonte Oncology Network. EUR. J. Kreeft 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Relaties tussen tijden tot testosteron en prostaatspecifieke antigeenstijging tijdens het eerste interval zonder behandeling van intermitterende androgeendeprivatie zijn prognostisch voor castratieresistentie bij mannen met niet-gemetastaseerde prostaatkanker. Clin. Genitourine. Kreeft 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Subklinisch mannelijk hypogonadisme. Best. Oefen. Res Clin. Endocrinol. metab. 26(4), 539-550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Hypogonadisme met late aanvang een uitdagende taak voor het andrologische veld. Andrologie 8(6), 1504-1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Aanbevelingen voor de diagnose, behandeling en monitoring van testosterontekort bij mannen. Ouder wordende man 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Testosteronbehandeling om hormoonfysiologie na te bootsen bij androgeenvervangingstherapie. Een overzicht van testosterongel en andere preparaten is beschikbaar. Deskundige mening. Biol. Daar. 7(7), 1093-1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Adaptieve autoregulatie van androgeenreceptoren biedt een paradigmaverschuivende grondgedachte voor bipolaire androgeentherapie (BAT) voor castratieresistente mensen. Prostaatkanker Prostaat 72(14), 1491-1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolaire androgeentherapie: de grondgedachte voor snelle cycli van suprafysiologische androgeen / ablatie bij mannen met castratieresistent. Prostaatkanker Prostaat 70(14), 1600-1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Werkzaamheid en veiligheid van bipolaire androgeentherapie bij mCRPC na progressie op abirateron of enzalutamide: een systematische review. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: Een gerandomiseerde fase II-studie waarin bipolaire androgeentherapie wordt vergeleken met enzalutamide bij asymptomatische mannen met castratieresistente uitgezaaide prostaatkanker. J Clin. Oncol. 39(12), 1371-1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Effecten van testosteron op de lichaamssamenstelling, het botmetabolisme en het serumlipidenprofiel bij mannen van middelbare leeftijd: een meta-analyse. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280-293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Effecten van testosteron op de seksuele functie bij mannen: resultaten van een meta-analyse. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381-394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Androgenen, hart- en vaatziekten en osteoporose. J. Endocrinol. Invest 28(10 suppl), 73-79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Ontwenning van docetaxel plus androgeendeprivatie kan de gevoeligheid voor therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon-analogen herstellen bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker. Endocriene 54(3), 830-833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Rationale voor bipolaire androgeentherapie (BAT) voor uitgezaaide prostaatkanker. Celcyclus 16(18), 1639-1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: gelijktijdige toediening van bipolaire androgeentherapie (BAT) en nivolumab bij mannen met uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker. Poster gepresenteerd op de virtuele jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology 2021, 4–8 juni 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Bipolaire androgeentherapie (BAT) plus olaparib bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC). Poster gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de European Society of Medical Oncology 2021, Parijs, 16–21 september 2021