Mechanismen van neuroplasticiteit en hersendegeneratie: strategieën voor bescherming tijdens het verouderingsproces Deel 1

Abstract

Veroudering is een dynamisch en progressief proces dat begint bij de conceptie en doorgaat tot aan de dood. Dit proces vermindert de homeostase en morfologische, biochemische en psychologische veranderingen, waardoor de kwetsbaarheid van het individu voor verschillende ziekten toeneemt.

Naarmate we ouder worden, zal ons geheugen veranderen, wat onvermijdelijk is. Er zijn echter enkele dingen die we kunnen doen om ons te helpen een gezond geheugen te behouden en het ouder worden te vertragen.

Ten eerste is het essentieel om gezond te blijven. Meer bewegen kan de bloedcirculatie verbeteren, de zuurstof en voedingsstoffen naar de hersenen verhogen en het geheugen verbeteren. We zouden meer aërobe oefeningen moeten doen, zoals stevig wandelen en zwemmen, die helpen een goede gezondheid te behouden. Tegelijkertijd moeten we ook aandacht besteden aan onze eetgewoonten. Het eten van meer verse groenten en fruit en het verminderen van de suiker- en vetinname kunnen het geheugen verbeteren.

Ten tweede moeten we onze hersenen actief houden. Dit kan worden bereikt door meer te lezen, te leren en nieuwe dingen te ontdekken. Het voortdurend leren van nieuwe kennis en vaardigheden kan het neurale netwerk van de hersenen stimuleren, het geheugen helpen verbeteren en de intelligentie vergroten. Daarnaast kunnen we ook deelnemen aan bepaalde sociale activiteiten, zoals teamsporten, sociaal dansen en vrijwilligerswerk, die onze hersenen kunnen stimuleren en ons geheugen kunnen verbeteren.

Ten slotte kan het actief omgaan met uitdagingen en druk in het leven ook ons ​​geheugen helpen verbeteren. Passende stress kan ons helpen de focus en concentratie te behouden, waardoor ons geheugen wordt verbeterd. We moeten de uitdagingen en druk in het leven accepteren en leren deze aan te passen en te overwinnen.

Samenvattend hoeven we ons geen zorgen te maken dat we ons geheugen verliezen als gevolg van veroudering. We kunnen veroudering vertragen en ons geheugen verbeteren door gezond te blijven, onze hersenen actief te houden en te reageren op uitdagingen en stress. Laten we positief van het leven genieten en openstaan, zodat onze herinneringen gezonder en sterker zullen zijn. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waarvan er één het verbeteren van het geheugen is. Het effect van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op veel manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op Weet hoe u uw kortetermijngeheugen kunt verbeteren

Door de groei van het aantal vergrijzende bevolkingen is de prevalentie van chronische degeneratieve ziekten, aantasting van het centrale zenuwstelsel en dementieën, zoals de ziekte van Alzheimer, waarvan de belangrijkste risicofactor leeftijd is, toegenomen. Dit heeft geleid tot een toename van het aantal mensen dat dagelijks ondersteuning nodig heeft levensactiviteiten.

Sommige theorieën over veroudering suggereren dat het wordt veroorzaakt door een toename van cellulaire veroudering en reactieve zuurstofsoorten, wat leidt tot ontstekingen, oxidatie, schade aan het celmembraan en bijgevolg tot neuronale dood.

Ook kunnen mitochondriale mutaties, die tijdens het verouderingsproces worden gegenereerd, leiden tot veranderingen in de energieproductie, tekortkomingen in het elektronentransport en inductie van apoptose, wat kan resulteren in een verminderde functie.

Bovendien kunnen toenemende cellulaire veroudering en de afgifte van pro-inflammatoire cytokines onomkeerbare schade aan neuronale cellen veroorzaken. Recente rapporten wijzen op het belang van het veranderen van levensstijl door het vergroten van de lichaamsbeweging, het verbeteren van de voeding en het verrijken van de omgeving om neuroprotectieve afweermechanismen te activeren.

Daarom is dit overzicht bedoeld om de meest recente informatie over de verschillende mechanismen gerelateerd aan neuroplasticiteit en neuronale dood te behandelen en om strategieën te bieden die de neuroprotectie kunnen verbeteren en de neurodegeneratie kunnen verminderen die wordt veroorzaakt door veroudering en omgevingsstressoren.

Sleutelwoorden: celveroudering; celsignalering; cholinergisch; verrijkte omgeving; potentiëring op lange termijn; neurodegeneratie; neurogenese; neuro-inflammatoire; neuronale dood; neurobescherming; neurotrofine.

Invoering

Een van de meest cruciale vragen binnen de neurowetenschappen gaat over het begrijpen van de cellulaire en moleculaire gebeurtenissen die betrokken zijn bij neuronale dood na acute laesies, zoals hypoxie, ischemie, epileptogene crises en hypoglykemie, en bij chronische gebeurtenissen, zoals ernstige neurocognitieve stoornissen. Neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer Amyotrofische laterale sclerose (Rybakowski et al., 2018) en de ziekte van Parkinson zijn pathologieën die worden gekenmerkt door hun omkeerbare vernietiging van bepaalde neuronen en progressief en invaliderend verlies van bepaalde functies van het zenuwstelsel (Fan et al., 2017) en zijn de belangrijkste oorzaken van dementie.

Neurodegeneratieve ziekten worden veroorzaakt door genetische (mutatie van ziektegeassocieerde genen) en omgevingsinteracties (inclusief de effecten van veroudering en levensstijl) (Herrero en Morelli, 2017).

Deze stoornissen hebben gemeenschappelijke kenmerken, zoals synaptische dysfunctie, excitotoxiciteit, verkeerd gevouwen eiwitaggregatie, productie van reactieve oxidatieve soorten (ROS), mitochondriale disfunctie, intracellulaire calciumontregeling en celverlies (Fan et al., 2017).

Verstoorde celfuncties, samen met opgehoopte DNA-schade en door veroudering geïnduceerde oxidatieve stress, presteren geleidelijk beter dan verdedigingssystemen, waaronder het eiwitkwaliteitscontrolesysteem (bijv. ubiquitinatie en autofagie) en andere, wat resulteert in toenemende celdood (apoptose) (Hollville et al., 2019).

Er zijn waarschijnlijk meerdere routes betrokken bij celdood als onderdeel van de natuurlijke verouderingsprocessor vanwege de aanwezigheid van neurodegeneratieve ziekten. Celdood kan optreden door stimuli van de cel zelf of door toxische factoren die celdoodroutes activeren, waaronder excitotoxiciteit, oxidatieve stress en het vrijkomen van met senescentie geassocieerde uitgescheiden fenotypes (SASP's).

Hoewel al deze gebeurtenissen kunnen plaatsvinden als onderdeel van het verouderingsproces, is het nu duidelijk dat levensstijl afweermechanismen in gang kan zetten die het verloop van het ouder worden kunnen veranderen. Deze omvatten fysieke vrijetijdsbesteding (Andel et al., 2016), adequate voedselinname op basis van caloriearme diëten (Wahl et al., 2016), stimulatie van het milieu (Balthazar et al., 2018) en het niveau van cognitieve reserve dat is verworven via formeel onderwijs. (Soldan et al., 2017; Balduino et al., 2020).

Het is bewezen dat de meeste van deze strategieën effectief zijn bij het opbouwen van een hersenreserve om de ontwikkeling van verschillende soorten dementie bij oudere volwassenen te vertragen of te voorkomen.

In deze review beschrijven we de mechanismen die verband houden met toneuroplasticiteit en neurodegeneratie en de rol van celveroudering in de degeneratieve processen en celdood. We bespreken ook de effectiviteit van verschillende strategieën die hersenbescherming kunnen creëren en de kwaliteit van leven op oudere leeftijd kunnen verhogen.

Zoekstrategie en selectiecriteria

Er werd gezocht naar bibliografische referenties in de USNational Library of Medicine van de National Institutesof Health (PubMed.gov). Bij voorkeur werden referenties tussen 2015 en 2019 gebruikt, tenzij klassieke informatie nodig was. De trefwoorden die als zoekcriteria werden gebruikt, waren: neuroplasticiteit, neurodegeneratie, neurobescherming en hersenveroudering.

Neuroplasticiteit en celoverleving

Neuroplasticiteit is het vermogen van de hersenen om gedurende het hele leven van een individu voortdurend te veranderen en kan op meerdere niveaus worden waargenomen, waarbij adaptief gedrag, leren en geheugen bovenaan de hiërarchie staan, waardoor structurele veranderingen aan functionaliteit worden gekoppeld.

De basis van deze piramide wordt gevormd door moleculen en hun interacties, bestaande uit synapsen, neuronale circuits en verschillende niveaus van binding (Figuur 1). Synapsen zijn gespecialiseerde plaatsen tussen neuronale cellen die de hoofdstructuur vertegenwoordigen die betrokken is bij de chemische neurotransmissie in het zenuwstelsel.

Een elementair principe van neuroplasticiteit zijn de morfologische veranderingen van synaptische verbindingen die voortdurend worden vernieuwd of opnieuw gecreëerd, waarbij het evenwicht van deze processen sterk afhankelijk is van neuronale activiteit (Jasey en Ward, 2019).

Activiteitsafhankelijke verandering in synapsen is een van de belangrijkste punten van het concept van neuroplasticiteit en de leer- en geheugentheorieën gebaseerd op ervaringsgeïnduceerde creatie van engrammen, fysieke kenmerken van veranderingen in de synaptische structuur (Jasey en Ward, 2019). Belangrijke gebeurtenissen voor cognitief behoud zoals omdat geheugenconsolidatie kan worden toegeschreven aan cellulaire en moleculaire processen die het neuron in staat stellen zijn reactie op een bepaalde stimulus te veranderen.

Dit fenomeen houdt rechtstreeks verband met een grotere synaptische werkzaamheid via een elektrofysiologische verandering die langetermijnpotentiatie (LTP) wordt genoemd en die in staat is om morfologische en functionele veranderingen in synapsen over een lange periode te consolideren, vergezeld van veranderingen in gentranscriptie en eiwitsynthese (Petsophonsakul et al., 2017).

De moleculaire gebeurtenissen die betrokken zijn bij neuroplasticiteit kunnen worden onderverdeeld in structureel (neurogenese en dendritische wervelkolomvorming) en functioneel (veranderingen in de afgifte van chemische mediatoren, receptorgevoeligheid en activering van postsynaptische mechanismen) (Kulik et al., 2019). Een belangrijk mechanisme in het structurele neuroplasticiteitsproces is hippocampale neurogenese.

Dit fenomeen bestaat uit vier verschillende fasen: proliferatie, migratie, differentiatie en rijping (Kempermann et al., 2018). De cellulaire voorloper die in de hippocampus wordt aangetroffen, vooral in de subgranulaire zone van de dentate gyrus (Volianskis et al., 2015), is een type astrocyt dat belangrijke markers van celproliferatie tot expressie brengt, zoals gliaal fibrillair zuur eiwit, prolifererend celnucleair antigeen en nestine (Kempermannet al., 2018).

Na het proces van celdeling ondergaan de meeste cellen apoptose of worden ze gefagocyteerd door microglia (Li enBarres, 2018). Overlevende neuroblasten stoppen met het tot expressie brengen van celproliferatie-gerelateerde eiwitten en beginnen structurele eiwitten zoals doublecortine tot expressie te brengen; vanaf dat moment karakteriseert de associatie van dubbelcortine-expressie, neuronaal nucleair eiwit, calretinine en calbindine het proces van cellulaire differentiatie (Kempermann et al., 2015).

Deze nieuw gegenereerde neuronen rijpen in het granulaire gebied van de dentate gyrus en zijn exciterende glutamatergische neuronen. De neurogenese van deze cellen wordt gereguleerd door neurotrofineniveaus, zoals van de hersenen afkomstige neurotrofe factor (BDNF). Daarom beïnvloeden stimuli die de productie en activiteit van BDNF verstoren ook de neurogenese van de hippocampus bij volwassenen (Zhang et al., 2018).

Deze dynamische veranderingen in het synaptische structurele complex worden sterk gereguleerd door de interactie tussen het presynaptische uiteinde, het postsynaptische gebied en astrocyten, bekend als tripartiete synapsen. Perisynaptische astrocytenprocessen spelen een belangrijke rol bij de stabilisatie en rijping van dendritische stekels en beïnvloeden de dynamiek van neuroplasticiteit (Haroon et al., 2017; Li en Barres, 2018).

Astrocyten brengen metabotrope en ionotrope receptoren tot expressie, die kunnen worden geactiveerd door de afgifte van neurotransmitters (noradrenaline, acetylcholine en glutamaat). Op deze manier kunnen astrocyten veranderen, waardoor ze de kracht van synaptische activiteit kunnen detecteren en moduleren (Verkhratsky en Nedergaard, 2018).

De toename van Ca2+-niveaus in astrocyten hangt af van de neuronale activiteit en geeft aanleiding tot de afgifte van verschillende gliotransmitters (ATP en glutamaat) in de synaps, wat meerdere manieren biedt om synaptische activiteit te controleren (Rusakov, 2015; Bazargani en Attwell, 2016).

Bovendien zijn astrocyten rijk aan transporters voor glutamaat, glycine en -aminoboterzuur, die worden gebruikt om ze uit de synaptische spleet te verwijderen en, via enzymen, om te zetten in voorlopers en vervolgens, in pre-synaptische terminals, weer om te zetten in actieve zenders.

Astrocyten dragen dus bij aan de neuroprotectie, omdat ze de niveaus van extra-synaptisch glutamaat laag houden om excitotoxiciteit te voorkomen.

In dit opzicht laat de literatuur zien dat astrocyten veel cytokinen en chemokinen kunnen uitscheiden, zoals interleukine 1 (IL-1), IL6, chemokine CXC-motiefligand-1, IL-8, nucleaire factor-kappaB , interferon- -geïnduceerd eiwit 10, tumornecrosefactor-, CC-motiefligandchemokine, macrofaagontstekingseiwit 1 alfa, macrofaagmigratieremmende factor en granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor, die infiltratie van circulerende leukocyten in de hersenen veroorzaakt en leidt tot een chronische ontstekingsproces, dat kan worden veroorzaakt doorperivasculaire activiteit van de microglia (Lian en Zheng, 2016;Liebner et al., 2018). Voortdurende activering van gliacellen die tot ontsteking leiden, kan een neurotoxische reactie zijn die nauw verband houdt met de progressie van neurodegeneratieve ziekten (Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).

Als reactie op verschillende vormen van beledigingen, waaronder ischemie, trauma en neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, ondergaan astrocyten dus uitgebreide cellulaire en moleculaire veranderingen die leiden tot functionele veranderingen om de synaptische plasticiteit actief te moduleren.

Onder de functionele moleculaire veranderingen vallen twee systemen op: het glutamaterge en het cholinerge. In het glutamaterge systeem zijn N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -receptoren essentiële mediatoren van activiteitsafhankelijke synaptische plasticiteit die betrokken zijn bij cognitieve functies zoals leren en geheugen (Volianskis et al., 2015).

De NMDA-receptor heeft een di- of tri-heteromere structuur en moet zijn samengesteld uit twee GluN1-subeenheden geassocieerd met GluN2-subeenheden of een mengsel van GluN2 en GluN3.

In de hippocampus overheerst de heteromere structuur met GluN1-N2A- en GluN1-N2B-subeenheden. Omdat elke GluN2-subeenheid unieke mogelijkheden voor overdracht van signaaleigenschappen verleent, is er intense speculatie geweest dat de samenstelling van de NMDAR-subeenheid resulteert in LTP of langdurige depressie (LTD).

Bij de ziekte van Alzheimer is bekend dat hoge dichtheden van -amyloïde plaques in de hippocampus een verhoogde vervanging van NMDA Glu-N2A-subeenheden door Glu-N2B (viacalpijn) veroorzaken, waardoor receptorbinding aan SAP-102 wordt vergemakkelijkt, wat een hoge mobiliteit voor extra-synaptische gebieden oplevert ( Parsonsand Raymond, 2014; Zhang et al., 2016).

Dus in plaats van dat NMDA-R2B wordt geïnternaliseerd door endocytose voor recycling, zal het intensiever lateraal diffunderen naar de extra-synaptische plaats, wat een belangrijk centrum is van signaalroutes, wat leidt tot apoptotische neuronale dood (via caspase-3) (Parsons en Raymond 2014; Zhang et al., 2016; Bovendien laat de literatuur zien dat het verankerende eiwit PSD-95 zich bindt aan cytoskeleteiwitten die betrokken zijn bij synaptische connectiviteit, en ook de synapsarchitectuur en morfologie controleert (de Wilde et al., 2016); daarom is het van cruciaal belang voor synaptische stabilisatie en regulering van receptorverkeer, van de rekrutering van receptoren van de extra-synaptische plaats tot de actieve zone tot modificatie van intracellulaire signaaleiwitten.

Het belang van het cholinerge systeem voor LTP-modulatie en -inductie is gerapporteerd in eerdere onderzoeken die aantonen dat in presynaptische neuronen de 7 cholinerge receptor de synthese en afgifte induceert van de neurotransmitters die betrokken zijn bij de vorming van LTP, zoals glutamaat, zoals hierboven besproken (Lozada et al., 2012; Haam en Yakel, 2017) (Figuur 2).

In postsynaptische neuronen werkt dezelfde receptor op de Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinaseroute, waarbij membraan-afgeleide Ca2+-permeabiliteit leidt tot activering van proteïnekinase A en daaruit voortvloeiende CREB-fosforylering, die verantwoordelijk is voor het reguleren van de eiwitsynthese. nodig om de synaptische veranderingen te stabiliseren die tijdens het leren worden geactiveerd (Figuur 2).

De activiteit ervan wordt gereguleerd door fosforylatie, voornamelijk in Ser133, via verschillende eiwitten, waaronder CAMKIV, dat werkt als een calmoduline-effector en een toename induceert in de afgifte van verschillende eiwitten, zoals volwassen BDNF, dat na interactie met zijn specifieke receptortropomyosinereceptorkinase B in de Het postsynaptische membraan vervult zijn belangrijkste functies op het gebied van de groei en differentiatie van nieuwe neuronen en de rijping en verfijning van dendritische vertakkingen (Beeri en Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Deze stimulaties verbinden cytoskeleteiwitten zoals de integrine-actinecomplexen met postsynaptische dendrieten, en veranderingen in dit systeem wijzigen de dichtheid van dendritische spicula (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Het contact tussen axonen en dendrieten wordt dus vergroot en leidt tot morfologische en/of neurotransmissieveranderingen in de synapsen. De alfa7 cholinerge nicotinereceptor speelt een belangrijke rol bij neuroplasticiteit, neuroprotectie en geheugenherstel bij zowel gezonde als zieke omstandigheden. Onlangs heeft onze onderzoeksgroep aangetoond dat het farmacologische antagonisme van de receptor geheugenherstel verhinderde bij muizen die werden onderworpen aan een experimenteel model van neurodegeneratie gevolgd door aandachtstraining, als een strategie om geheugen te herstellen (TellesLongui et al., 2019).

Activering van de 7-receptor leidt tot een toename van de fosforylering van het proteïnekinase Akt, omdat de receptor in staat is fosfoinositide3--kinase (PI3K) te activeren via de Janus-kinase 2, resulterend in de inactivatie van glycogeensynthasekinase 3 en een toename van Bcl-2, wat leidt tot neuroprotectie. Activering van de PI3K/Akt-route kan ook plaatsvinden door de binding van BDNF- en NGF-neurotrofinen aan hun respectievelijke receptoren.

Aktfosforylering en activering maken celoverleving mogelijk, remming van pro-apoptotisch Bad-eiwit en activering van ĸĸB-kinaseremmer, waardoor de vorming van NF-ĸB wordt geremd (Lee, 2015).

De deelname van BDNF aan neuroplasticiteit is bijzonder belangrijk bij zowel structurele veranderingen als de synaptische functie (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), waarbij BDNF de synthese van eiwitten die betrokken zijn bij synaptische veranderingen positief reguleert (Leal et al., 2015). Verder bewijs van het belang van BDNF wordt gezien in de aanwezigheid van dit neurotrofine in presynaptische glutamatergische neuronen (Sasi etal., 2017).

BDNF beïnvloedt het proces van neurogenese in de dentate gyrus die bij voorkeur glutamatergische neuronen vormt (Leal et al., 2015; Haam en Yakel, 2017), wat de rol ervan in zowel structurele als functionele neuroplasticiteit verder benadrukt.

Naast de belangrijke rol die BDNF speelt in de neuroplasticiteit, dragen ook andere neurotrofines bij door dit proces te moduleren. Een voorbeeld is insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), die in staat is glutamatergische receptoren te moduleren (Dyer et al., 2016).

Deze groeifactor interfereert met de levensvatbaarheid van de AMPA-receptor, bevordert door clathrine gemedieerde endocytose en maakt IGF-1 tot een belangrijke LTD-modulator. Bovendien lijkt IGF-1 de efficiëntie van glutamaterge synapsen te verhogen door de spanningsafhankelijke Ca te reguleren{{4 }} kanalen (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019).

IGF-1is ook betrokken bij de activering van de PI3K/Akt-route, waardoor een intracellulaire cascade wordt geactiveerd die celoverleving en neuroprotectie kan bevorderen (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). Ten slotte neemt IGF-1 toe TRKB-receptorexpressie, waardoor deze gemakkelijker beschikbaar is voor binding aan BDNF (Li et al., 2013).

Mechanismen van neurodegeneratieNecrose

Celdood door necrose wordt gekenmerkt door een pathologisch proces, omdat het, wanneer geactiveerd, de werking van het immuunsysteem stimuleert. Dit soort sterfte kan worden veroorzaakt onder extreme omstandigheden zoals hypoxie, ischemie, intoxicatie, drugsmisbruik en auto-immuunreacties van aangrenzende cellen (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).

Het plasmamembraan is beschadigd, wat verlies van cellulaire bescherming, een verhoogd cytoplasmatisch en mitochondriaal volume en extravasatie van de intrato-extracellulaire inhoud veroorzaakt (Lalaoui et al., 2015).

Deze verandering in de samenstelling van de cel genereert een ontstekingsreactie, met activering van immuunsysteemfactoren zoals lymfocyten, macrofagen, ILS en transcriptiefactoren (TNF) (Zhang et al., 2017).

Bovendien heeft de activering van dit systeem ook invloed op naburige cellen en de omgeving, wat ketendood kan veroorzaken.

For more information:1950477648nn@gmail.com