Redoxeffecten van moleculaire waterstof en de therapeutische werkzaamheid ervan bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten Deel 1

Abstract:

Oxidatieve stress (OS) en neuro-inflammatoire stress beïnvloeden veel neurologische aandoeningen. Ondanks de klinische betekenis van oxidatieve schade bij neurologische aandoeningen zijn er nog steeds geen effectieve en veilige behandelmethoden voor neuroziekten beschikbaar. Hiermee is recentelijk gerapporteerd dat moleculaire waterstof (H2) een antioxidant en ontstekingsremmend middel is om verschillende oxidatieve stress-gerelateerde ziekten te behandelen.

Oxidatieve stress is een onderwerp dat de afgelopen jaren veel aandacht heeft getrokken en op grote schaal is bestudeerd op het gebied van biologie en geneeskunde. Oxidatieve stress verwijst naar het proces van abnormale veranderingen in de interne en externe omgeving van cellen als gevolg van de aanwezigheid van grote hoeveelheden vrije radicalen of peroxiden. Met de veranderingen in de menselijke levensstijl en de toenemende milieuvervuiling neemt de impact van oxidatieve stress toe.

Gelukkig blijkt uit onderzoek echter dat oxidatieve stress niet geheel negatief is. Matige oxidatieve stress bevordert de normale cel- en lichaamsfunctie en wordt geassocieerd met een verbeterd geheugen. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat personen die langdurig aan hoge oxidatieve stress worden blootgesteld, zoals ouderen en patiënten met bepaalde ziekten, inderdaad een risico lopen op geheugenverlies. Voor gezonde mensen is matige oxidatieve stress echter gunstig voor het verbeteren van het geheugen en het leervermogen.

Oxidatieve stress kan de functie van neuronen in de hersenen op verschillende manieren beïnvloeden. Ten eerste bevordert oxidatieve stress de verbindingen tussen neuronen, waardoor informatieoverdracht en cognitieve vaardigheden worden bevorderd. Ten tweede kan matige oxidatieve stress het aantal neurale stamcellen in de hersenen vergroten, waardoor de persistentie van geheugen en leren wordt bevorderd. Bovendien kan oxidatieve stress ook de niveaus van sommige neurotransmitters in de hersenen verhogen, zoals dopamine en noradrenaline, die nauw verband houden met leren en geheugen.

Samenvattend is matige oxidatieve stress gunstig voor het geheugen en het leervermogen. Hoewel oxidatieve stress enkele negatieve effecten kan veroorzaken, moeten we aandacht besteden aan de positieve effecten van matige oxidatieve stress en deze begrijpen. In het leven kunnen we het niveau van oxidatieve stress effectief beheersen door een gezondere levensstijl, voeding en lichaamsbeweging, waardoor we ons geheugen en leervermogen beter beschermen en verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

In klinische onderzoeken bij dieren en mensen worden de routes voor H2-toediening hoofdzakelijk onderverdeeld in drie typen: H2-gasinhalatie, H2-oplossing in water en injectie van H2-H2-opgeloste zoutoplossing. In dit overzicht wordt een aantal significante vorderingen op het gebied van onderzoek naar het gebruik van H2 bij neurodegeneratieve ziekten (ND's), waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, neonatale hersenaandoeningen en andere ND's (retinale ischemie en traumatisch hersenletsel).

Hoewel de meeste neurologische problemen momenteel niet te genezen zijn, hebben deze onderzoeken het therapeutische potentieel aangetoond voor de preventie, behandeling en verlichting van H2-toediening. Verschillende mogelijke H2--effectoren, waaronder celsignaleringsmoleculen en hormonen, die OS en ontstekingen voorkomen, zullen ook worden aangepakt. Er zijn echter meer klinische en andere gerelateerde onderzoeken nodig om het directe H2-doelmolecuul te evalueren.

Trefwoorden: moleculaire waterstof; ontsteking; neurobescherming; neurologische aandoening; oxidatieve stress; antioxidant.

1. Inleiding

Neurodegeneratieve ziekten (ND's) zijn groepen van verschillende verouderingsstoornissen die over het algemeen leiden tot een geleidelijke dood en toename van neuronale cellen, wat bij getroffen personen leidt tot een verminderde motorische en geheugenfunctie [1].

Het exacte mechanisme voor de pathogenese van NDs blijft grotendeels ongedefinieerd; Uit opkomend bewijsmateriaal blijkt echter dat oxidatieve stress (OS) een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van talrijke hersengerelateerde aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), cerebrale ischemie en ander hersenletsel [2–4].

Onze cellen moeten gematigde niveaus van reactieve zuurstofsoorten (ROS) handhaven om normale biologische functies uit te voeren. De ernstige productie van ROS is echter verantwoordelijk voor de oorzaak van oxidatieve schade die tot apoptose kan leiden [5]. Deze overmatige productie van ROS lijkt een mogelijke oorzaak te zijn van structurele en functionele modificaties van cellulaire biomoleculen, waaronder eiwitten, deoxyribonucleïnezuur (DNA) en lipiden, en beperkt zo uiteindelijk de neuronale functie en overleving, en wordt vaak waargenomen in de hersenen van patiënten met neurodegeneratieve aandoeningen. 3,4].

Het centrale zenuwstelsel (CZS) gebruikt grote hoeveelheden zuurstof om fysiologische processen uit te voeren, wat resulteert in het genereren van overvloedige hoeveelheden vrije radicalen [5]. Endogene antioxidantsystemen, zoals die welke bestaan ​​uit superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathioneperoxidase (GPx) en glutathion, spelen een belangrijke rol bij het redden van hersencellen uit OS en behouden de juiste redoxbalans in het hersenweefsel, door het stimuleren van antioxidatieve afweermechanismen om ROS tegen te gaan.

Deze enzymatische antioxidanten zijn ketenbrekende antioxidanten die radicale soorten kunnen wegvangen [6]. Mangaanhoudend SOD verlaagt het superoxideradicaalanion dat wordt geproduceerd tijdens de elektronentransportketen in de ititochondriale matrix, terwijl CAT en/of GPx een sleutelrol spelen bij de ontleding van waterstofperoxide in water en zuurstof [6,7].

Verschillende onderzoeken hebben verminderde niveaus van antioxidatieve enzymactiviteiten gerapporteerd, zoals CAT en SOD, bij neurologische ziekten, waaronder Parkinson [8,9]. Interessant is dat één onderzoek aantoonde dat een verminderde SOD-activiteit leidt tot mogelijke pathogenese gerelateerd aan OS bij Parkinson en AD [10]. Bovendien heeft onderzoek aangetoond dat terughoudendheid in CAT-activiteit resulteert in verhoogde cytotoxiciteit en verhoogde ROS, wat een essentiële rol van CAT vertegenwoordigt bij het handhaven van het oxidatieve evenwicht [11].

Opkomend bewijs benadrukt en bevestigt de rol van OS in de pathogenese van NDs [2–4]. Als gevolg hiervan zijn onderzoekers de afgelopen jaren geïnteresseerd geweest in het evalueren van de rol van antioxidanten bij het voorkomen en verlichten van deze ziekten. Het is een algemeen aanvaard feit dat natuurlijke antioxidanten en antioxidatieve enzymen een sleutelrol spelen bij de vermindering van cellulaire ROS [12].

Onlangs heeft moleculaire waterstof (H2) op medisch gebied veel aandacht getrokken als een niet-functioneel gas dat veilig en effectief is en de OS verzwakt door te fungeren als radicalenvanger voor hydroxylradicaal (•OH) en peroxynitriet (ONOO-) [13].

Verschillende onderzoeken hebben de gunstige effecten van H2 op het verminderen van de pathofysiologie van verschillende ziekten benadrukt door de OS te verminderen [13,14]. Er zijn talloze handige en effectieve routes voor het toedienen van H2, zoals inhalatie, orale inname van waterstofrijk water (HRW), injectie van waterstofrijke zoutoplossing (HS) en directe opname (bad, oogdruppels en andere) [14,15 ].

Er is gerapporteerd dat H2 een therapeutisch gas is in een rattenmodel van ischemie-reperfusie (IR) hersenletsel en dat het een preventief effect heeft op IR-letsel in oogzenuwen in een model van witte hersenmassa [16]. Bovendien is het beschermende effect van H2 in drinkwater via de antioxidatieve effecten van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) onderzocht in een diermodel [17].

Interessant genoeg toonde een ander onderzoek aan dat het drinken van H2-opgelost water (HW) en de periodieke blootstelling aan H2 neurotoxiciteit bij de ziekte van Parkinson voorkomen [18]. Een klinische proef uitgevoerd door Nagatani en collega's toonde aan dat intraveneuze toediening van HRW veilig bleek te zijn voor patiënten die leden aan een acuut herseninfarct, inclusief degenen die werden behandeld met weefselplasminogeenactivator [19].

Bovendien toonde een onderzoek aan dat inhalatie van door H2-gas verborgen hersenschade-geïnduceerde midden-cerebrale occlusie bij ratten de cognitieve scores verbeterde en hersenletsel verminderde bij patiënten met een acuut herseninfarct [20].

Uit verschillende klinische en preklinische onderzoeken naar milde cognitieve stoornissen bleek dat H2 corrigerende en ergogene effecten heeft [21,22]. De meeste hersenletsels in ons zenuwstelsel reageren op neuro-inflammatie, die zich onderscheidt door fenotypische veranderingen in microglia en astrocyten, en overmatige productie van vrije radicalen, cytokines en neurotrofines.

Er zijn aanwijzingen dat regulering van de microgliale redoxstatus een essentiële rol speelt bij het moduleren van de neuro-inflammatoire respons [23]. Studies hebben aangetoond dat regelmatige consumptie van HW de intensiteit van acute gedragsproblemen vermindert en het herstel van neuro-inflammatie bevordert [24]. H2 kan de activering van pro-inflammatoire cytokines, microglia en 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG) verminderen om oxidatieve schade en neuro-inflammatie in de hersenen van de foetus te verminderen in diermodellen [24,25] .

Bovendien toonde een onderzoek aan dat HW een beschermend effect heeft tegen neonatale hypoxische ischemie-encefalopathie door het verlagen van de niveaus van serumneuronspecifieke enolase, interleukine-6 (IL-6) en tumornecrosefactor (TNF-). ) [26]. Daarom benadrukt dit overzichtsartikel de betrokkenheid van OS bij NDs en het effect van H2 bij de behandeling van deze ziekten.

2. Kenmerken van moleculaire waterstof

H2 werkt als een gematigde maar efficiënte antioxidant [13,27]. Waterstof is het meest voorkomende element ter wereld, goed voor ongeveer 75% van de massa van de wereld. Waterstof is aanwezig in water en in zowel organische als anorganische verbindingen. H2-gas is een kleurloos, geurloos, brandstofintensief diatomisch gas. Er zit minder dan 1 ppm waterstofgas in de atmosfeer van de aarde [28].

H2 reageert bij kamertemperatuur niet met de meeste verbindingen, inclusief zuurstofgas. H2-gas is alleen ontvlambaar bij temperaturen boven 537 ◦C. H2 (4–75%, v/v) is explosief vanwege de snelle oxidatiekettingreactie. H2 kan onder atmosferische druk in water worden opgelost tot 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. De afgelopen jaren hebben verschillende onderzoeken met betrekking tot H2 wereldwijd de aandacht van onderzoekers getrokken vanwege de beschermende en therapeutische eigenschappen ervan. effecten [14,15]. Bovendien heeft waterstof een groter voordeel ten opzichte van andere gassen die voor medische doeleinden worden gebruikt, in termen van toxiciteit; waterstof blijft tot hoge concentraties niet giftig en wordt zelfs gebruikt bij duiktoepassingen [29,30].

Uit onderzoek is gebleken dat de effecten van het inademen van waterstof niet duidelijk zijn en geen invloed hebben op de bloeddruk of andere parameters, zoals pH en temperatuur. Ter vergelijking: waterstof heeft dus minder bijwerkingen dan andere antioxidanten, omdat het de OH alleen maar verlaagt [13,31].

3. Toedieningsroutes van waterstof

H2 kan via verschillende routes in het lichaam worden toegediend of opgenomen. Deze routes kunnen in drie typen worden verdeeld: het inademen van H2-gas, het drinken van HW en de injectie van HS. Het inademen van H2-gas is de eenvoudigste en meest gebruikte methode sinds de eerste rapporten over het gebruik van H2 [13]. Geïnhaleerde H2 diffundeert naar de longblaasjes en wordt naar het hele lichaam getransporteerd.

Deze procedure kan echter ongemakkelijk en zelfs gevaarlijk zijn, omdat H2-gas explosief is bij concentraties boven 4% in de lucht [27]. Daarom wordt de menggasconcentratie van H2 gewoonlijk tussen 1% en 4% gehouden. Het inademen van H2-gas verbetert acute aandoeningen zoals ischemie-reperfusieletsel (IRI) en verschillende verwondingen door orgaantransplantaties. HRW is veiliger en comfortabeler dan het inademen van H2-gas.

Er is gerapporteerd dat HW ad libitum arteriosclerose voorkomt bij muizen met knock-out apolipoproteïne E, een model voor atherosclerose dat zich spontaan ontwikkelt [32]. Consumptie van H2 voorkomt door stress geïnduceerde beperkingen bij hippocampusafhankelijke leertaken tijdens chronische fysieke beperking bij muizen [33].

Onlangs liet de inhalatie van H2 en het consumeren van HW verschillende aanpassingen zien in de signaal- en genexpressie bij muizen [34]. Hoewel het proces invasief is, is de neuroprotectieve werkzaamheid in de hersenen na intraperitoneale IRI-injectie van HS vergelijkbaar met die van H2-gasinhalatie [35]. In het menselijke maag-darmkanaal wordt H2 geproduceerd door darmbacteriën en speelt het een sleutelrol in de metabolische routes.

Het functioneert als een onderscheidende antioxidant en voorkomt cardiovasculaire aandoeningen [15]. Uit één van de onderzoeken bleek dat darmbacteriën een rol spelen bij het ontstaan ​​van neurologische aandoeningen. In dit opzicht bleek dat patiënten die lijden aan verschillende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel een verhoogde darmpermeabiliteit hebben, waardoor schadelijke metabolieten vanuit de darmen naar het bloed worden overgebracht, wat een grote invloed heeft op het centrale zenuwstelsel [36].

Een onderzoek toonde aan dat orale toediening van HW tot beschermende effecten leidt in ratten- en muismodellen van Parkinson [17]. Deze bevindingen demonstreren het potentiële gebruik van HRW voor de verdediging tegen ND's, evenals de mogelijkheid om HRW te gebruiken voor de behandeling van acute hersenaandoeningen, zoals weergegeven in figuur 1. De nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) route speelt een cruciale rol rol bij het beschermen van cellen tegen verschillende stressoren en de disfunctie ervan is gecorreleerd met verminderde tolerantie voor OS [37]. Nrf2 is een belangrijk verdedigingsmechanisme van de hersenen tegen toxines in zowel gliale als neuronale cellen [38,39].

De Nrf2-route richt zich op verschillende genen, bijvoorbeeld heem-oxygenase-1 (HO-1), glutathion S-transferase, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenase(chinon)1 en andere, waardoor de neuronen worden beschermd. van het CZS tegen OS [40,41]. Nrf2 en verschillende antioxiderende enzymen kunnen ook de expressie van ontstekingsremmende mediatoren, fase I en II geneesmiddelmetaboliserende enzymen en mitochondriale routes verhogen [42,43].

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat Nrf2 een defensieve werking heeft tegen neurotoxinen zoals 6-hydroxydopamine en 1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridine ( MPTP), in zowel in vitro als in vivo modellen van Parkinson [44,45]. In dit opzicht heeft orale toediening van HRW een neuroprotectief effect aangetoond tegen traumatisch hersenletsel (TBI) door de Nrf2-signaalroute te activeren.

Bovendien zijn vergelijkbare bevindingen gerapporteerd bij verschillende NDs, zoals PD, AD, IR en hemorragische beroerte, en de effecten worden toegeschreven aan de antioxiderende eigenschappen van HRW [46-48].

4. H2 werkt als een antioxidant

Hz is zeer reactief, denatureert eiwitten en bevordert de afbraak van DNA. Het kan selectief OH en ONOO- verminderen, waardoor een wijdverbreide reactie met eiwitten, lipiden en nucleïnezuren ontstaat [49]. Op basis van diermodellen en klinische observaties heeft een verzamelde hoeveelheid bewijsmateriaal aangetoond dat H efficiënt kan worden gebruikt om te beschermen tegen ziekten die verband houden met oxidatieve schade [50].

Het vermindert de hoeveelheid cytotoxische ROS (®OH), waardoor cellen met succes worden verdedigd [50]. Andere onderzoeken hebben vergelijkbare beschermende effecten tegen lRl aangetoond in organen, zoals de lever, het hart en de darmen [51]. In modellen voor een acute beroerte bij ratten van 1% tot 4% H verlicht inhalatie de afmetingen van het infarct [52]. H, inademing voorkomt kritische oxidatieve schade in 1% tot 3% van de gevallen [53].

HRW-inname verzwakt leer- en geheugenstoornissen bij muizen door oxidatieve schade te verminderen. Lage (l, 3 v/100 v) gasademhaling vermindert naar verluidt de OS, uitzonderlijke door hypoxie geïnduceerde dyslipidemie, cardiomyocythypertrofie en perivasculaire fibrose in de linkerventrikel bij C57BL/6-muizen [54Bovendien triggert de inname van HRW de Nrf2/ antioxidantbeschermingsroute en antioxidantgenexpressie om de vermindering van orale mucosale beschadigingen bij ratten te versnellen [55].

Op vergelijkbare wijze toonden de bevindingen van een ander onderzoek aan dat HRW een gunstig effect had op acute huidwonden bij ratten veroorzaakt door straling [56]. Verschillende vervangende routes worden momenteel bestudeerd als hoofdcomponenten van de energie-matigende eigenschappen van Hz, waaronder (1) ghreline-gekoppelde opregulatie van de ghrelinereceptor (GHS-R1); (2) ghreline-gekoppelde motivatie van glucosetransporter 1; (3) niet-ghreline-gekoppelde stimulatie van glucosetransporter 4; en (4) niet-ghreline-gekoppelde verbeterde expressie van fibroblastgroeifactor 21 (FGF21), een regulator van de energiekosten [57,58].

HRW heeft neuroprotectieve eigenschappen aangetoond in een MTTP-geïnduceerd PD-model van muizen [45,59,60]. Lin en collega's rapporteerden dat HRW de OS vermindert bij patiënten met chronische hepatitis B en metabool syndroom [61]. Studies hebben aangetoond dat H2 mogelijk geprofiteerd heeft van het activeren van de Nrf2-signaleringsroute, waardoor de antioxidantactiviteit werd verbeterd en de OS, apoptose en ontsteking werden verminderd [46,62 ].

H2 verhoogt de antioxiderende activiteiten van enzymen bij straling en TBI door de opregulatie van Nrf2 [63]. Het fundamentele ontstekingsremmende mechanisme van H2 kan zelfs door macrofagen worden gebruikt via de Nrf2-signaalroute [64]. Nrf2 is een transcriptiefactor die antioxidantreactie-elementen combineert om de expressie van antioxidanten te controleren en het lichaam te beschermen tegen letsel en ontstekingen tegen oxidatieve schade [65].

5. Ontstekingsremmende effecten van H2 in verschillende neurodegeneratieve ziektemodellen

Talrijke onderzoeken hebben de ontstekingsremmende werking van H2 gerapporteerd [63,64,66]. Therapeutische verspreiding, hoge doordringbaarheid en afwezigheid van duidelijke bijwerkingen zijn enkele van de voordelen ervan. H2 vangt ROS-radicalen op en is uiterst effectief in het verminderen van ontstekingen in talloze weefsels en organen, waaronder het hart, de hersenen en de longen, en wordt erkend als verdediger tegen oxidatieve schade [67,68].

HRW is uitgebreid onderzocht vanwege zijn vermogen om ontstekingsreacties te remmen en neuronale apoptose te verlichten [18,69]. Microglia veroorzaakt waarschijnlijk neuro-ontstekingen in de hersenen. Geactiveerde microglia en ROS produceren pro-inflammatoire cytokines. Eén van de onderzoeken toonde aan dat H2 een veelbelovend effect heeft op preventie en ontsteking gerelateerd aan perinataal hersenletsel in in vitro en in vivo modellen [70].

Bovendien rapporteerde dezelfde studie dat HW door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde productie van ROS door microglia voorkomt en de door LPS geïnduceerde microgliale neurotoxiciteit vermindert [70]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat HS darminfecties kan verlichten, zoals darm-IR-schade, colitis ulcerosa en darmontsteking [71,72].

Bovendien heeft HRW een preventief effect aangetoond tegen de vorming van superoxide-ionen in vitamine C-verarmde SMP30/GNL-knock-out muizen tijdens hypoxie-rexygenatie-omstandigheden [73]. Bovendien rapporteerde een van de onderzoeken dat de toevoeging van H2 aan hemodialyseoplossingen een ontstekingsremmende en bloeddrukverlagende werking had tegen hemodialysepatiënten, wat erop wijst dat het een therapeutische optie is voor uremiepatiënten [74]. In een ander onderzoek werd de rol van spierreductie bij atleten vergroot door het gebruik van H2 bij intensieve lichamelijke oefening [21].

Domoki en collega's rapporteerden dat 2,1% luchtventilatie, aangevuld met waterstof, de cerebrovasculaire reactiviteit op hypercapnie substantieel handhaafde en de neuronale schade veroorzaakt door asfyxie-herventilatie verminderde in een perinataal verstikkingsmodel van pasgeboren varkens [75]. Bovendien voorkwam HRW endoplasmatische stress en verhoogde de H2O2-waarde. {5}} expressie [64]. HRW verbetert ook cognitieve stoornissen bij muizen met versnelde veroudering [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com