Mechanismen van neuroplasticiteit en hersendegeneratie: strategieën voor bescherming tijdens het verouderingsproces, deel 2

Tijdens het necroseproces verandert de mitochondriale functie, waardoor de productie van ATP afneemt en bijgevolg de Na+/K+-ATPase-pomp wordt geremd, waardoor celzwelling ontstaat als gevolg van de toename van natriumionen in het celcytoplasma (Lalaoui et al., 2015). ).

Mitochondria zijn een van de belangrijke organen in cellen. Hun belangrijkste functie is het leveren van de ATP-energie die cellen nodig hebben. Ze zijn ook betrokken bij het reguleren van de cellevenscyclus, het metabolisme en de celdood. Bovendien blijkt uit het laatste onderzoek dat er een nauw verband bestaat tussen mitochondriën en geheugen.

Ten eerste kunnen mitochondriën de metabolische activiteit van neuronen beïnvloeden. Een groot aantal neuronen kan de door de mitochondriën geleverde ATP-energie gebruiken om de normale signaaloverdracht te behouden. Het geheugenproces vereist een grote hoeveelheid eiwitsynthese, waarvoor een grote hoeveelheid energietoevoer vereist is. Als neuronen overactief zijn, zullen de mitochondriën meer ATP produceren om aan de activiteitsbehoeften te voldoen, maar als de ATP-toevoer onvoldoende is, kan dit de vorming en het onderhoud van het geheugen beïnvloeden.

Ten tweede kunnen veranderingen in de mitochondriale functie ook de vorming van geheugen beïnvloeden. Als de mitochondriale functie bijvoorbeeld beschadigd is of afneemt, vertraagt ​​de energietoevoer ervan, wat de normale metabolische activiteit van neuronen zal beïnvloeden, wat leidt tot neuronale dood of andere afwijkingen die het geheugen zullen schaden. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat sommige medicijnen of veranderingen in levensstijl die de gezondheid en functie van de mitochondriën in stand houden, de energietoevoer van de mitochondriën in de hersenen kunnen vergroten, de metabolische activiteit van neuronen kunnen verbeteren en zo het geheugen kunnen verbeteren.

Ten slotte zijn mitochondriën ook betrokken bij het signaaltransductieproces, dat ook nauw verwant is aan het geheugenvormings- en regulatieproces. Mitochondria kunnen de activering en remming van sommige signaalroutes reguleren, wat een belangrijke impact heeft op de eiwitsynthese en het metabolisme en ook het leer- en geheugenproces kan beïnvloeden. Daarom is het handhaven van de normale functie van de mitochondriën essentieel voor de vorming en het onderhoud van het geheugen.

Samenvattend zijn mitochondriën belangrijke organen voor het in stand houden van de normale fysiologische activiteiten van het menselijk lichaam. De normale functie ervan helpt efficiënte neuronale metabolische activiteiten in stand te houden, waardoor het genereren en onderhouden van geheugen wordt bevorderd. Besteed aandacht aan het handhaven van goede leefgewoonten, voeding, lichaamsbeweging en medicamenteuze behandeling, die de mitochondriale functie kunnen verbeteren en geheugenproblemen kunnen helpen voorkomen en verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen oxidatieve en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de gezondheid van de hersenen wordt beschermd. zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Er is ook een toename van calcium in het cytosol, wat de activering van fosfolipasen en proteasen teweegbrengt, waardoor de ROS toeneemt, wat breuk van het plasmamembraan en de activering van meer proteasen veroorzaakt, waardoor de extravasatie van de inhoud van de cel wordt veroorzaakt (deAlmagro en Vucic, 2015). . Necrose werd altijd beschouwd als een onbedoelde celdood als gevolg van een fysisch-chemische aanval.

Recent genetisch bewijs en de komst van farmacologische remming van het proces hebben echter het bestaan ​​van verschillende routes voor necroseregulatie onthuld. Dit resulteerde in verschillende vormen van celdood (de Almagro en Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Eén van deze vormen, necroptose, is bijvoorbeeld de belangrijkste vorm van geprogrammeerde celdood die naar verluidt betrokken is bij neurologische ziekten, en er is aangetoond dat de remmer ervan, necrostatine 1, gunstige effecten heeft op degeneratieve ziekten zoals de ziekte van Huntington en amyotrofische laterale sclerose. Ofengeim et al., 2015).

Onlangs Liang et al. (2019) rapporteerden dat necrostatine1 een rol speelde bij neuropathische pijn en merkten verder op dat dit kleine molecuul neuro-ontsteking en necrotische celdood verminderde.

Bovendien werd ook aangetoond dat intraveneuze toediening van necrostatine 1 de amyloïdeaggregaten verminderde en de celdood verzachtte die verband houdt met de pathologie van de ziekte van Alzheimer (Yang et al., 2019). Nec-1- en necroseremmers demonstreren dus therapeutisch potentieel voor neurodegeneratieve ziekten en chronische pijn.

Apoptose

Apoptotische cellen hebben specifieke morfologische kenmerken zoals chromatinecondensatie, DNA-fragmentatie, verlies van hechting aan aangrenzend weefsel en gespecialiseerde structuren zoals microvilli (Lalaoui et al., 2015). Tijdens het apoptotische proces vindt de vorming van cytoplasmatische vacuolen plaats, wat betekent dat de cel vloeistof verliest en zich in kleine fragmenten deelt, de zogenaamde apoptotische lichamen (Hollville et al., 2019).

Deze lichamen worden gefagocyteerd door macrofagen en naburige cellen, zonder ontstekingen te veroorzaken. Verwijdering van apoptotische lichamen wordt gemedieerd door fosfatidylserine dat aanwezig is in het plasmamembraan (Lalaoui et al., 2015).

Tijdens het apoptotische proces wordt fosfatidylserine tot expressie gebracht op het membraan en herkend door fagocytische celreceptoren. Apoptose kan worden veroorzaakt door een extrinsieke route door de activering van doodsreceptoren, gelokaliseerd in het celmembraan, of op een intrinsieke (of mitochondriale) manier, veroorzaakt door intracellulaire stress (Vringer). en Tait, 2019).

Studies bij C. elegans hebben gesuggereerd dat ced-4 ced-3 en caspase-9 activeert en een apparaat voor celdood vormt, terwijl ced-4 bij mensen een homologe, apoptotische protease- activerende factor 1 (Apaf1), die zich aan caspase bindt en de activering bevordert van het apoptotische proces geïnduceerd door caspase (Ellis en Horvitz, 1986; Suzanne en Steller, 2013).

Apaf-1 is een complex dat bekend staat als apoptosoom en de vorming ervan vereist de aanwezigheid van cytochroom c, dat door de mitochondriën wordt vrijgegeven door middel van apoptotische stimulatie. Zodra het apoptosoom is gevormd, splitst caspase-9 en stimuleert het de splitsing van andere caspasen, zoals caspase-7 en caspase-3 (Hollville et al., 2019).

Het niveau van Apaf-1 is hoog in mitotische cellen, maar neemt af na neuronale differentiatie, waardoor de lage concentratie in jonge post-mitotische neuronen behouden blijft. Recente rapporten hebben aangetoond dat het Apaf1-niveau verhoogd is bij hersenletsel of de aanwezigheid van DNA-schade en hypoxie (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

De autoregulatie van caspasen en de inactivatie van eiwitten zijn cruciale mechanismen voor het behoud van het cellulaire cytoskelet, DNA-reparatie, transductiesignalen en controle van de celcyclus (Lalaoui et al., 2015). In dit proces van celdood leidt de activering van de -9 genen tot de expressie van een eiwit dat vergelijkbaar is met Bcl-2, een remmer van cellulaire dood, en dat een belangrijke invloed heeft op de ontwikkeling en voortgang van dit proces (Edlich , 2018).

Sommige leden van deze familie zijn remmers van apoptose (bijv. Bcl-2, Bcl-xL en Mcl1), terwijl andere activatoren of promotoren van celdood zijn (bijv. Bax en Bak).

Deze leden zijn homoloog en verschillen alleen in de omvang van het gen voor Bcl-2 (Edlich, 2018). De balans tussen de pro- en anti-apoptotische klassen is bepalend voor het behoud van de levensvatbaarheid van een cel (Hollville et al., 2019).

Leden van de Bcl-2-families zijn aanwezig in de mitochondriën (intrinsieke route), het organel dat de celdood controleert (Cui en Placzek, 2018). Wanneer geactiveerd, worden de proapoptoticoligomeren Bax en Bak gekoppeld aan het membraan van de mitochondriën (Cui en Placzek, 2018).

De vorming van de oligomeren zorgt ervoor dat cytochroom c vrijkomt via poriën in de intramembraanruimte (mitochondriale permeabilisatie van het buitenmembraan) of interactie met andere membraaneiwitten (Vringer en Tait, 2019). Samen met Apaf-1 en pro-caspase-9 vormt cytochroom c het apoptosoom, dat de cascade van apoptose activeert.

Daarom resulteert de activering van Bax of Bak in de vorming van het apoptosoom dat celdood veroorzaakt door de werking van caspase (Pohl et al., 2018). Caspase wordt geïnactiveerd door een familie van apoptose-remmereiwitten of remmers van apoptose (Lalaoui et al., 2015). Deze eiwitten werken door caspase-activiteit te remmen of door ubiquitinatie, waardoor proteasomen worden afgebroken (Hollville et al., 2019).

Tijdens de afgifte van cytochroom c door mitochondriën komen ook andere eiwitten vrij, genaamd Smac/Diablo en Omi/Htr2, die de activering van caspasen stimuleren door interactie met remmers van apoptose en deze inactief te maken (Paul etal., 2018). Een andere factor die apoptose kan induceren is de transcriptiefactor p53.

CHK- en ATM-eiwitkinasen, geactiveerd door DNA-schade, fosforyleren en stabiliseren p53 (op bepaalde punten in de celcyclus) (Akhter et al., 2015). Het verhogen van p53 activeert de transcriptionele factor die apoptose induceert omdat het gekoppeld is aan leden van de pro-apoptotische eiwitfamilie, zoals Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid en Bmf (waarvan bekend is dat het de mitochondriale membraanpermeabiliteit indirect induceert door het stimuleren van de pro-apoptotische eiwitfamilie). -apoptotische eiwitten Bax en Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 kan zowel de celdood als de celcyclus reguleren, afhankelijk van het niveau dat wordt veroorzaakt door DNA-schade (Hollville et al., 2019). Aan de andere kant, en om deze processen tegen te gaan, hebben de cellen overlevingsroutes, waarvan er één wordt gemedieerd door het enzym. PI3K, geactiveerd door proteïnetyrosinekinase of door actie op een receptor gekoppeld aan proteïne G (Zhong, 2016).

PI3-gefosforyleerde kinase werkt in op het membraanfosfolipidePIP2 (fosfatidylinositol 4,5-bisfosfaat) en vormt PIP3(fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfaat), dat het proteïnekinase AKT activeert (Rai et al. ., 2019).

Dit eiwit kan verschillende cellulaire eiwitten fosforyleren voor celoverleving, waaronder Bad (pro-apoptotische Bcl-2-familie). Fosforylering van Bad door Akt creëert een bindingsplaats voor de chaperonne, waardoor Bad in een inactieve vorm achterblijft, waardoor apoptose wordt geremd en de celoverleving wordt bevorderd (Rai et al., 2019).

Naast Akt werken andere proteïnekinasen op Bad waardoor het inactief blijft, zoals Ras (Zhong, 2016).

Een ander type route dat neuronale dood induceert is de extrinsieke route, waarvan bekend is dat deze doodsreceptoren heeft. Deze receptoren hebben TNF en TNF-gerelateerde apoptose-inducerende liganden als hun liganden en TNFR-1 en FAS/CD95 als receptoren.

De TNF, TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand, of FAS-receptoren bevinden zich in het cytosolische deel en worden gestimuleerd door hun bindmiddelen. Wanneer ze worden geactiveerd, vormen de receptoren clustersin-trimeer, die binden aan het adaptoreiwit Fas-geassocieerd dooddomein, dat wordt aangetroffen in het cytoplasma (Yi et al., 2018).

Dit eiwit bindt zich aan intracellulaire caspasen zoals pro-caspase-8in het geval van de Fas-receptor, wat resulteert in de vorming van een complex dat dood-inducerend signaalcomplex wordt genoemd (Siegmundet al., 2017).

Dit complex zal resulteren in het autoclaveren en activeren van de andere caspasen, wat een verstorend effect kan hebben, zoals interferentie in de mitochondriale route, of het voortzetten van de activering van de andere caspasen en het veroorzaken van neuronale dood (Siegmund et al., 2017).

Excitotoxiciteit

Excitotoxiciteit wordt gemedieerd door verergering van de effecten van exciterende neurotransmitters, zoals glutamaat. Dit proces begint met de activering van de ionotrope membraanreceptor AMPA door glutamaat, waardoor natriumionen binnenkomen, wat leidt tot membraandepolarisatie (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

De verandering in dit potentieel leidt tot de activering van de Na+/K+-ATPase- en Na+/Ca+-ATPase-pompen, die ionen uit de cellen uitwisselen met het extracellulaire medium. Bovendien verdringt deze depolarisatie het ingevoerde magnesiumatoom dat de NMDA-receptor blokkeert, waardoor calcium de cel kan binnendringen (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Tegelijkertijd verhoogt de activering van de glutamaatreceptor IP3, verantwoordelijk voor het openen van de kanalen naar het calcium in het endoplasmatisch reticulum, waardoor de voorraad calcium vrijkomt (Cyprian en Fulton, 2019).

Calcium komt ook de cel binnen na de depolarisatie van het spanningsafhankelijke calciumkanaal. Via verschillende mechanismen induceert glutamaat dus een verhoogd intracellulair calcium (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Calcium activeert op zijn beurt een reeks eiwitten, zoals nitricoxidesynthetase, die verantwoordelijk zijn voor de vorming van NO, een gasvormige neurotransmitter die als cellulaire vlag fungeert en, in overmaat, cellulaire schade kan veroorzaken door de productie van vrije radicalen, vooral wanneer geassocieerd met zuurstof (Thorntonet al., 2017). Calcium kan worden gebruikt als teken van fysiologische of pathologische veranderingen in een cel, omdat de concentratie ervan in het cytosol gewoonlijk laag is vergeleken met die in de extracellulaire vloeistof en het lumen van het cytoplasmatisch reticulum.

Drie soorten calciumkanalen kunnen deze signalering mediëren: spanningsafhankelijke calciumkanalen, IP3-geactiveerde calciumafgiftekanalen en ryanodinereceptoren (Lin et al., 2017).

IP3 stimuleert de afgifte van calcium uit het endoplasmatisch reticulum, een proces dat bekend staat als calcium-geïnduceerde calciumafgifte. Deze stimulus wordt echter geremd als de ionenconcentratie voldoende hoog is (Goncalves-Ribeiro et al.,2019).

De frequentie van calciumoscillatie weerspiegelt de sterkte van de extracellulaire stimulus en kan een frequentieafhankelijke cellulaire respons produceren. Bovendien zijn calciumbindende eiwitten, zoals calmoduline, aanwezig in het cytosol van hersencellen en gladde spieren.

Wanneer calmoduline wordt geactiveerd, reageert het coöperatief op de toename van de ionenconcentratie en fungeert het ook als een regulerende subeenheid (Prentice et al., 2015).

Oxidatieve stress

Een ander proces dat celdood kan veroorzaken is oxidatieve stress, een toestand waarin de productie van oxidatiemiddelen de antioxiderende capaciteiten overschrijdt. De antioxidantverdediging kan worden onderverdeeld in enzymatisch en niet-enzymatisch.

De belangrijkste niet-enzymatische antioxidanten zijn glutathion, vitamine E en ascorbaat; en de belangrijkste enzymatische antioxidanten zijn superoxide-dismutase, catalase en glutathionperoxidase (Zhao et al., 2016). Oxidatieve stress genereert oxidatie van cellulaire bestanddelen, zoals lipiden, eiwitten en DNA, wat leidt tot celdood. Alle levende organismen kunnen door oxidatie worden beschadigd.

Over het algemeen zijn zenuwweefsels gevoeliger voor dit soort schade als gevolg van de hoge calciumstroom door de neuronen; de aanwezigheid van exciterende aminozuren, voornamelijk glutamaat; naast het hoge moleculaire zuurstofverbruik en het tekort aan antioxidanten in vergelijking met andere weefsels (Nakamura et al., 2019).

Vrije radicalen zijn soorten die ongepaarde elektronen hebben en daarom gemakkelijk reageren met andere moleculen. Ze worden beschouwd als de belangrijkste oorzaak van de processen van algemene veroudering en de achteruitgang van organische functies (Nakamura et al., 2019), en zijn verantwoordelijk voor zowel fysieke als mentale veroudering. In de hersenen werken ze intensiever en vroeger, wat leidt tot problemen variërend van mild geheugenverlies tot neurodegeneratieve ziekten (Wu et al., 2019).

Mitochondriën disfunctie

Cognitieve achteruitgang wordt ook in verband gebracht met veranderingen in het energiemetabolisme van de hersenen. Er zijn aanwijzingen dat mitochondriale dysfunctie aanwezig is bij neurodegeneratieve ziekten, omdat het een afname van de ATP-productie veroorzaakt, waarbij ongeveer 90% van de ATP-productie plaatsvindt in de mitochondriën. Bovendien resulteert mitochondriale disfunctie in het slecht functioneren van enzymen in de elektronentransportketen, een verhoogde aanmaak van ROS en een verminderd mitochondriaal DNA (mtDNA) (Wu et al., 2019).

Naast het energiemetabolisme spelen mitochondriën ook een sleutelrol bij het reguleren van apoptotische routes, zoals hierboven vermeld, bij het handhaven van het redoxpotentieel en de intracellulaire calciumhomeostase. Defecten in de mitochondriale dynamiek en de mitochondriale kwaliteitscontrole, evenals in het mitochondriale transport en de distributie in synaptische compartimenten zijn betrokken bij hersenveroudering (Raefsky en Mattson, 2017).

Het transport van mitochondriën is essentieel voor het voortbestaan ​​van neuronen, gezien de noodzaak van een juiste distributie ervan in gebieden waar er een grotere behoefte is aan ATP en calcium, zoals de synaps (Ashrafi et al., 2020).

In het binnenste mitochondriale membraan bevinden zich vier enzymcomplexen, I, II, III en IV genaamd, die betrokken zijn bij elektronentransport en oxidatieve fosforylatie (Ashrafi et al., 2020). Bovendien zijn mitochondriën georganiseerd in een dynamisch netwerk via continue cycli van fusie en splijting, essentieel voor de mitochondriale homeostase en aanpassing aan cellulaire behoeften (Islam, 2017).

De splijting zorgt ervoor dat nieuwe mitochondria worden gevormd die na fusie opnieuw zullen integreren in het mitochondriale netwerk, maar ook dat functionele organellen worden geëlimineerd door mitofagieprocessen, waardoor kwaliteitscontrole mogelijk wordt (Islam, 2017).

Veranderingen in de mitochondriale dynamiek van splijting en abnormale fusie interfereren rechtstreeks met de mitochondriale functie, waardoor een verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten en verminderde antioxiderende enzymen, zoals superoxide-dismutase 2, worden bevorderd (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Studies uitgevoerd met diermodellen hebben een afname van ongeveer 25% in het mtDNA-gehalte aangetoond tussen de leeftijd van 6 en 26 maanden (Picca et al., 2013). In dit onderzoek van Picca et al. (2013) werd een toename van het niveau van de mitochondriale transcriptiefactor A (TFAM) waargenomen, gecodeerd door de kern en getransloceerd naar de mitochondriën, waar het de transcriptie en replicatie van mtDNA reguleert.

Hoewel TFAM bij oudere dieren toenam, wellicht als compenserende reactie, werd een afname in de associatie tussen TFAM en mtDNA waargenomen, wat de associatie tussen mitochondriale dysfunctie en veroudering ondersteunt.

Zoals reeds vermeld interfereert de hoeveelheid geproduceerd ATP rechtstreeks met de synaptische plasticiteit, aangezien de vorming en transmissie van synapsen een hoge energetische vraag vereisen, gegenereerd door mitochondriën die worden aangetroffen in axonale uiteinden en neuronale dendrieten van pre- en post-synaptische uiteinden.

In de presynaptische terminals wordt het geproduceerde ATP gebruikt om het transport, de afgifte en de endocytose van het synaptische blaasje aan te sturen en om de ionische stromen te reguleren. In postsynaptische terminals zijn ze essentieel voor het behoud van synaptische transmissie (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

Het is bekend dat Ca2+ betrokken is bij de activering van veel metabolische processen en de regulatie van spier- en zenuwfuncties (Ashrafi et al., 2020). Bovendien maakt de elektrochemische gradiënt gevormd tussen de intra- en extracellulaire compartimenten de transductie van biochemische signalen in de cellen mogelijk (Ashrafi et al., 2020).

Mitochondria spelen een rol bij het bufferen van Ca2+-ionen, het handhaven van de neuronale polariteit in presynaptische neuronen na het vrijkomen van synapsen en in postsynaptische neuronen nadat ze zijn gedepolariseerd door glutamaatactiviteit, het voorkomen van neuronale dood door overmatig intracellulair Ca2+ en het helpen bij het bevorderen van structurele aanpassingen van dendritische stekels (Raefsky en Mattson, 2017).

In sommige situaties is er echter een overdreven toename van de intracellulaire concentratie van dit ion, en langdurige blootstelling van cellen aan hoge concentraties Ca2+ kan schade veroorzaken door verschillende routes te activeren die wijzen op celdood (Ashrafi et al., 2020). In neuronen vormen mitochondriale bio-energetica en oxidatieve stress, samen met mitochondriaal Ca2+-transport, een nauw verbonden netwerk (Raefsky en Mattson, 2017).

Een tekort aan ATP-productie in de cel kan de Ca2+-pompactiviteit in het plasmamembraan en het endoplasmatisch reticulum tenietdoen met Ca2+-overbelasting. Op zijn beurt kan oxidatieve stress het vermogen van de mitochondriën om ATP te genereren beperken.

Bovendien kan de opname van Ca2+ door de cel en het transport ervan naar de mitochondriën het itochondriale protonencircuit overbelasten, wat kan leiden tot de overgang van de mitochondriale permeabiliteit en neuronale dood veroorzaakt door de energiecrisis (Raefsky en Mattson, 2017).

Het is de moeite waard te vermelden dat mitochondriale biogenese een complex proces is waarbij de nucleaire en mitochondriale genomen betrokken zijn, resulterend in een toename van de mitochondriale massa als reactie op de toegenomen energiebehoefte.

De co-activator van PPAR type 1 (PGC1) speelt een centrale rol bij de regulatie van de mitochondriale biogenese en de reactie op oxidatieve stress (Grimm en Eckert, 2017). In de kern interageert het met de type 1 en 2 nucleaire respiratoire transcriptiefactoren, waardoor de expressie van mitochondriale genen wordt geïnduceerd die door de kern worden gecodeerd.

In coactieve mitochondriën vindt transcriptie plaats na interactie met TFAM. PGC1-activiteit wordt gereguleerd door metabolische sensoren zoals adenosinemonofosfaat-geactiveerde kinase en sirtuins (SIRT's) (Grimmand Eckert, 2017).

Sirtuinen zijn histondeacetylasen met een cruciale rol bij het reguleren van celroutes die betrokken zijn bij een lang leven. Regulatie van SIRT-activiteit door nicotinamide en geoxideerdeadenine (NAD+) dinucleotide benadrukt de rol ervan in de metabole homeostase, met name SIRT1 en SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 met cytosolische en nucleaire locatie komt tot expressie in de hersenen, vooral in regio's die het doelwit zijn van neurodegeneratieve veranderingen die verband houden met veroudering, zoals de prefrontale cortex, de hippocampus en de basale ganglia. De afname van de SIRT1-activiteit, gedocumenteerd in de hersenen van dieren, is dus in verband gebracht met veranderingen in neuronale plasticiteit en cognitieve achteruitgang (Egea et al., 2015).

SIRT3, met mitochondriale locatie, reguleert het energiemetabolisme en de mitochondriale functie door enzymen te deacetyleren uit metabolische routes zoals de tricarbonzuurcyclus, oxidatieve fosforylatie en -oxidatie (Ansari et al., 2017).

Door het antioxidant-enzym superoxide-dismutase te deacetyleren en te activeren, heeft SIRT3 een beschermende werking bij oxidatieve stressomstandigheden (Ansari et al., 2017). Verhoogde SIRT3-expressie beschermt dus neuronale cellen tegen oxidatieve schade veroorzaakt door de activering van microglia en mitochondria-afhankelijke apoptose (Jiang et al., 2017).

Neuropathologische beoordeling van de hersenen van Alzheimerpatiënten toonde een significante afname aan van de SIRT3-expressie en -inhoud in de hersenschors, wat verband hield met een afname van de expressie van mitochondriale genen, een afname van het zuurstofverbruik en een toename van de ROS-vorming (Lee et al., 2018 ).

Al deze veranderingen veroorzaakt door mitochondriale disfunctie genereren een omgeving van oxidatieve stress en neuro-ontsteking bij veroudering, waardoor het neurotrofe fenotype van astrocyten verandert in een scenario waarin er sprake is van verstoring van de metabolische ondersteuning die astrocyten aan neuronen leveren, wat essentieel is voor de cognitieve functie 8 (Tsai et al., 2016). .

For more information:1950477648nn@gmail.com