Microbioom-metaboloom onthult de bijdrage van de darm-nieras aan nierziekte

Yuan‑Yuan Chen1†, Dan‑Qian Chen1†, Lin Chen1, Jing‑Ru Liu1, Nosratola D. Vaziri2, Yan Guo1,3 en Ying‑Yong Zhao1*

Abstract

Dysbiose vertegenwoordigt veranderingen in samenstelling en structuur van de darmmicrobioomgemeenschap (microbioom), die het fysiologische fenotype (gezondheid of ziekte) kunnen dicteren. Recente technologische vooruitgang en inspanningen in metagenomische en metabolomische analyses hebben geleid tot een dramatische groei in ons begrip van het microbioom, maar toch blijven de mechanismen die ten grondslag liggen aan interacties tussen darmmicrobioom en gastheer in de gezonde of zieke toestand ongrijpbaar en hunophelderingstaat in de kinderschoenen. Verstoring van de normale darmmicrobiota kan leiden tot intestinale dysbiose, intestinale barrièredisfunctie en bacteriële translocatie. Overmatige uremische toxines worden geproduceerd als gevolg van veranderingen in de darmflora, waaronder indoxylsulfaat, p-cresylsulfaat en trimethylamine-N-oxide, allemaal betrokken bij de variante processen vannierziektenontwikkeling. Deze review richt zich op de pathogene associatie tussen darmmicrobiota ennierziekten(de darm-nieras), die chronische nierziekte, IgA-nefropathie, nefrolithiasis, hypertensie, acuut nierletsel, hemodialyse en peritoneale dialyse in de kliniek omvat. Gerichte interventies, waaronder probiotische, prebiotische en sym‑biotische maatregelen worden besproken vanwege hun potentieel om de symbiose te herstellen, en er worden effectievere strategieën voor de behandeling van patiënten met nierziekten voorgesteld. De nieuwe inzichten in de dysbiose van de darmmicrobiota bij nierziekten zijn nuttig om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen voor het voorkomen of verzwakken vannierziektenen complicaties.

trefwoorden:Microbioom, Darmmicrobiota, Metaboloom,Nierziekten, Probiotica

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met:joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche tubulosa voorkomt nierziekte, klik hier voor het monster

Achtergrond

De microbiota in gezonde menselijke darmen is een complexe gemeenschap van meer dan 100 biljoen microbiële cellen, waaronder meer dan 1000 verschillende soorten [1]. In een gezonde toestand leven deze microben in een commensale relatie met hun gastheer, moduleren ze het immuunsysteem, beschermen ze tegen ziekteverwekkers en reguleren ze het endogene metabolisme van koolhydraten en lipiden, waardoor ze bijdragen aan de voedingsbalans [2]. De veranderingen in het microbioom worden steeds meer in verband gebracht met de ontwikkeling van verschillende ziekten zoals obesitas, kanker, diabetes, inflammatoire darmaandoeningen, hart- en vaatziekten ennierziekte[3]. Figuur 1 toont de dysbiose van het darmmicrobioom op de invloed van verschillende ziekten. Dysbiose in de darmflora is betrokken bij de progressie van verschillende nierziekten [4-10]. In feite wordt dysbiose vaak waargenomen in uremische toestanden die kenmerkend zijn voor retentie van uremische toxines, waarvan de meeste voortkomen uit de onevenwichtige fermentatie van stikstofmetabolieten. Deze uremische toxines dragen bij aan de progressie en complicaties van CKD [11-15].

Deze review richt zich op de pathogene associatie tussen darmmicrobiota en nierziekten (de darm-nieras), wat betreft patiënten met CKD, hemodialyse, peritoneale dialyse, immunoglobuline A-nefropathie (IgAN), nefrolithiasis, hypertensie en acuut nierletsel (AKI). Terwijl we nadenken over de relevante onderzoeken en de opeenhopende bevindingen samenvatten, komen we tot de vaststelling dat prebiotica en probiotica, evenals hun combinatie, belangrijke adjuvante therapieën zijn voor de behandeling van CKD. Dysbiotische darmmicrobiota biedt een potentieel therapeutisch doelwit voor het voorkomen of benutten van complicaties.

Toepassing van darmmicrobioom-metaboloombenaderingen voor de studie van darmmicrobiota

De oprichting van geavanceerde next-generation sequencing-technologieën, waaronder metagenomica en 16S ribosomaal RNA (rRNA) sequentie-analyse, heeft de analyse van een veel groter aantal darmmicro-organismen mogelijk gemaakt. Beide benaderingen hebben hun eigen unieke voordelen. Metagenomische sequencing is gericht op het bepalen van "wat ze kunnen doen" door alle geëxtraheerde DNA in het monster willekeurig te sequencen [16], terwijl de 16S-rRNA-analyse nuttiger was bij het vinden van "wie is daar?" door het geconserveerde 16S-rRNA-gen dat in alle bacteriën aanwezig is te sequencen [17]. Functionele analyse door shotgun-metagenomics is in hoge mate afhankelijk van onze onderliggende kennis van hoe gensequenties coderen voor enzymatische of andere functies, en metabole databases zoals KEGG en MetaCyc zijn in dit opzicht geweldige hulpmiddelen. Figuur 2 vat enkele methodologieën samen die zijn gebruikt bij de studie van het microbioom. Ondanks enige vooruitgang in workflows voor het bepalen van de microbioom, wordt onderzoek naar het darmmicrobioom geconfronteerd met veel uitdagingen. Het beperkte begrip van de microbiële functie in de causaliteit van ziekten vormt een ernstige belemmering voor het opstellen van hypothesen over complexe mechanistische verbanden tussen het darmmicrobioom en ziekten. De metabolomics kunnen belangrijke informatie verschaffen in het darmmicrobioom.

Metabolomics werd gedefinieerd als "de kwantitatieve meting van de dynamische multiparametrische metabolische respons van levende organismen op pathofysiologische stimulatie of genetische modificatie" [18-21]. Als een belangrijk hulpmiddel om de functie van darmmicrobiota te begrijpen, is metabolomics naar voren gekomen als een systematische benadering van endogene metabolieten met een laag molecuulgewicht en kan hun veranderingen na ziekte, toxische blootstelling of genetische variatie onderzoeken [22-24]. Protonkernmagnetische resonantiespectroscopie en op massaspectrometrie gebaseerde benaderingen zijn belangrijke analytische hulpmiddelen voor metabolomics-onderzoek [24, 25]. Als een krachtig analytisch platform is metabolomics recentelijk op grote schaal toegepast om de diagnose en prognose van verschillende ziekten, de ontdekking van biomarkers, de farmaceutische ontwikkeling en de evaluatie van de werkzaamheid/toxiciteit van geneesmiddelen te vergemakkelijken [26-31]. Metabolomics is op grote schaal gebruikt in studies van verschillende nierziekten [18-20]. Desalniettemin is de toepassing van metabolomics op door het darmmicrobioom beïnvloede monsters vannierziektenis zeldzaam. Een dergelijk onderzoek is essentieel voor het begrijpen van de verbanden tussen de darmmicrobiota ennierziekten.

Over het algemeen vraagt ​​de kindertijd in zowel darmmicrobioom als metaboloomgegevens om ons begrip van mechanismen en fenotypes in verbanden tussen darmmicrobiota ennierziektendoor middel van multi-omics-onderzoek.

De overspraak onderliggende darm-nier-as

Het darmmicrobioom als potentiële bron van uremische toxines

Uremische toxines worden traditioneel gecategoriseerd op basis van de fysisch-chemische kenmerken die hun klaring tijdens dialyse beïnvloeden. Deze bevatten lage in water oplosbare moleculen (molecuulgewicht < 500="" da),="" grotere="" middelste="" moleculen="" (molecuulgewicht=""> 500 Da) en eiwitgebonden moleculen. Uremische toxines kunnen ook worden geclassificeerd op basis van hun plaats van herkomst: endogeen (metabolisme van zoogdieren), exogeen (dieet) of microbieel. Momenteel omvatten bekende darm-afgeleide uremische toxinen indoxylsulfaat, p-cresylsulfaat, indol-3 azijnzuur, TMAO en fenylacetylglutamine; deze blijken geassocieerd te zijn met hart- en vaatziekten, mortaliteit bij CKD en andere toxiciteit van eindorganen.

Indoxylsulfaat en indol-3-azijnzuur worden geproduceerd door tryptofaanmetabolisme in de voeding [32, 33]. Tryptofaan wordt gemetaboliseerd tot indool door tryptofaanase van darmbacteriën zoals Escherichia coli; na intestinale absorptie wordt indol in de lever gesulfateerd tot indoxylsulfaat. Indoxylsulfaat wordt normaal uitgescheiden in de urine; het kan niet efficiënt worden gereinigd door conventionele hemodialyse vanwege de hoge bindingsaffiniteit voor albumine [34].

p-Cresol/p-cresylsulfaat wordt geproduceerd uit fenylalanine en tyrosinekatabolisme door anaërobe darmbacteriën. p-cresol wordt door darmmicroben geconjugeerd aan p-cresylsulfaat en p-cresylglucuronide. p-Cresylsulfaat is een toxine vanwege de hoge circulerende concentratie en biochemische impact op het lichaam [35]. p-Cresol wordt ook in de lever geconjugeerd en kan concurreren met xenobiotica die een vergelijkbare structuur of een deel in hun skeletstructuur hebben, wat op zijn beurt hun overeenkomstige farmacokinetische/farmacodynamische profielen (inclusief toxiciteit/bijwerkingen) kan beïnvloeden [25] .

TMAO is een toxische metaboliet uit de darm afkomstig van het bacteriële metabolisme van quaternaire amines, waaronder betaïne, l-carnitine of fosfatidylcholine die trimethylamine afgeven [36]. Trimethylamine wordt geabsorbeerd en omgezet in TMAO door flavinemono-oxygenase-enzymen in de lever. In tegenstelling tot de eiwitgebonden toxische metabolieten zoals indoxylsulfaat en p-cresylsulfaat, kan TMAO efficiënt worden verwijderd door dialyse.

Fenylacetylglutamine is een ander darmmicrobieel product, geproduceerd door fenylalaninefermentatie. Microben metaboliseren fenylalanine tot fenylazijnzuur, dat glutamineconjugatie ondergaat om fenylacetylglutamine te vormen. Net als TMAO is het dialyseerbaar. Het is aangetoond dat de uremische toestand veranderingen in de darmmicrobiota veroorzaakt. Ondanks dat er geen significante verschillen zijn in de totale hoeveelheid micro-organismen, is een erosie van de aerobe bacteriën door de anaerobe bacteriën (vooral Lactobacillus en Bifidobacterium) beschreven [37, 38]. De toename van anaërobe bacteriën bevorderde de afbraak van stikstofverbindingen in de verslechterende uremische toestand [39].

Dysbiose van de darmmicrobiota en de disfunctie van de darmepitheelbarrière

Het darmepitheel is een enkele laag kolomvormige epitheelcellen die het darmlumen scheidt van de onderliggende lamina propria [40]. Het speelt een belangrijke rol bij de opname van voedingsstoffen en is een natuurlijke barrière die systemische translocatie van pathogenen en antigenen voorkomt of remt [40]. Deze cellen zijn met elkaar verbonden door tight junctions en vormen een multifunctioneel complex als een afdichting tussen aangrenzende epitheelcellen [40]. Probiotische bacteriën verbeteren de darmepitheliale barrièrefunctie bij zowel dieren als mensen [41]. Het behandelen van monolagen van menselijke epitheelcellen met metabolieten van Bifidobacterium-baby's resulteerde in een toename van tight junction-eiwitten ZO-1 en occludine, maar een afname van claudine-2, vanaf nu werd de selectiviteit van de tight junction aangegeven [42]. Bovendien helpen commensale bacteriën de darmepitheelbarrière in stand te houden door darmontsteking te onderdrukken [43].

Ten eerste wordt ureum gehydrolyseerd door urease om ammoniak en carbamaat op te leveren dat spontaan ontleedt om een ​​tweede molecuul ammoniak en bicarbonaat op te leveren. Ammoniak ondergaat vervolgens een zuur-base-reactie met water om ammoniumhydroxide op te leveren. Bloedureum diffundeert in het darmlumen en werd gemetaboliseerd door van bacteriën afgeleid urease, waarbij NH3 wordt geproduceerd dat wordt gehydrolyseerd tot NH4OH, dat de epitheliale barrière erodeert [38, 44]. Dit stimuleerde verder de instroom van leukocyten, wat het tweede mechanisme opriep waarbij lokale ontsteking en cytokineproductie terugtrekking en endocytose van de transcellulaire tight junction-eiwitten (claudins en occludine) induceerden [45]. Zoals hierboven vermeld, was SCFA van darmbacteriën een belangrijke voedingsbron voor enterocyten, en theoretisch bracht een verschuiving in de bacteriële populatie de gezondheid van de epitheliale barrière in gevaar.

Darmmicrobioom bij patiënten metnierziektenwerd in verband gebracht met darmwandcongestie, darmwandoedeem, trage colontransit, metabole acidose, frequent gebruik van antibiotica, verminderde consumptie van voedingsvezels en orale inname van ijzer, die van invloed zijn op intestinale tight junctions, leiden tot verhoogde darmpermeabiliteit en translocatie van bacteriële stofwisselingsproducten door de darmbarrière [46-49]. Als gevolg hiervan wordt een immuunrespons opgewekt [46]. De immuunrespons verklaart de systemische ontsteking die bijdraagt ​​aan verslechteringnierziekte[3, 50]. Bovendien resulteerde de verhoogde gastro-intestinale ureumsecretie in de dysbiose van de darmmicrobiota en verhoogde toxische ammoniakvorming. Bovendien droeg ureumsuppletie in drinkwater bij aan verandering in de bacteriële darmmicrobiota [51]. Figuur 3 presenteerde de bijdrage van de darm-nieras aan nierfibrose door de dysbiose van darmmicrobiota en ontregeling van endogene metabolieten.

Darmmicrobiota bij CKD

Toenemend bewijs suggereert dat het darmmicrobioom was veranderd bij patiënten met CKD. Ongeveer 190 microbiële operationele taxonomische eenheden (OTU) waren significant verschillend in overvloed wanneer het darmmicrobioom van patiënten met terminale nierziekte (ESRD) werd vergeleken met gezonde controles [52]. De lagere aantallen Lactobacillaceae en Prevotellaceae families (beide worden beschouwd als normale darmmicrobiota) en 100 keer hogere Enterobacteriën en Enterokokken soorten (die normaal gesproken in lagere proporties aanwezig zijn) werden bepaald bij CKD-patiënten [52]. Het aantal aerobe bacteriën, waaronder de soorten Enterococci en Enterobacteria, was hoger bij patiënten met ESRD dan bij gezonde controles [53]. Dysbiose van de darmmicrobiota bij patiënten met CKD droeg bij aan een verhoogde concentratie van uremisch toxine, wat op zijn beurt de progressie van CKD bevorderde [54, 55]. Darmmicrobiota-onbalans bij CKD trad zowel kwantitatief als kwalitatief op en gaat vaak gepaard met een toename van Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae en bepaalde Ruminococcaceae, en een afname van sommige Prevotellaceae, Bacteroidaceae en bepaalde Lactobacillus- en Bifidobacterium-soorten [56]. De absolute hoeveelheid totale bacteriën was significant verminderd bij ESRD-patiënten. Prevotella kwam veel voor bij gezonde controles, terwijl Bacsteroids was verrijkt bij ESRD-patiënten. De butyraat-producerende bacteriën, waaronder Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus en Prevotella, waren verminderd bij ESRD-patiënten [57].

Onze studies gaven verder aan dat de ontregelingen van oxidatieve stress en ontsteking geassocieerd waren met de verstoringen van aminozuur-, lipide-, purine- en lipidemetabolisme in serum bij CKD [58, 59], die geassocieerd zijn met het metabolisme van de darmmicrobiota. Bovendien hebben recente klinische onderzoeken aangetoond dat triglyceriden in het bloed en HDL-cholesterolgehalte en de metabole respons op voeding en medicijnen in verband worden gebracht met de samenstelling van de darmmicrobiota [60]. Verminderde nierfunctie en dysbiose van de darmmicrobiota droegen bij aan verhoogde TMAO bij CKD-patiënten [61]. Fecale monsters van CKD-patiënten en gezonde controles werden toegediend aan met antibiotica behandelde C57BL/6-muizen, en de muizen die darmmicrobiota kregen van CKD-patiënten hadden een significant hogere plasma-TMAO en een andere samenstelling van de darmmicrobiota dan de vergelijkende muizen [61]. Bovendien werd ammoniak gemetaboliseerd uit ureum door microbieel urease. Ammoniak zou een enorme verstoring van de darmepitheliale barrièrestructuur en -functie kunnen veroorzaken, wat kan leiden tot de translocatie van darm-afgeleide uremische toxines, antigenen, endotoxine en intestinale microbiële organismen/producten in de circulatie [44, 62, 63]. Indoxylsulfaat en p-cresylsulfaat waren geassocieerd met verhoogde inflammatoire biomarkers in stadium 3-4 CKD-patiënten, zoals glutathionperoxidase en interleukine-6 [64]. Een andere studie toonde aan dat 19 microbiële families dominant waren in ESRD-patiënten, 12 bezaten urease (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, en Pcasellaceae), Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae, en Pcasellaceae, 5 , Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae en Polyangiaceae families), en 3 bezaten indol- en p-cresyl-vormende enzymen (dwz families die tryptofanase bezitten: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae en Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae en Lactobacillaceae, de twee families die SCFA (butyraat) vormende enzymen bezitten, behoorden tot de vier microbiële families die waren uitgeput bij ESRD-patiënten.

Gebaseerd op metabolomics, toonden onze eerdere studies aan dat de verstoringen van aminozuur-, lipide-, purinemetabolisme in serum [66-70] evenals galzuur- en fosfolipidemetabolisme in feces gerelateerd zijn aan CKD-ratten [71, 72]. De verstoring van de darmbarrière bij CKD leidde tot de translocatie van van bacteriën afkomstige uremische toxines in de systemische circulatie, waardoor ontsteking en leukocytenstimulatie werden geïnduceerd. Met behulp van metabolomics-methoden hebben onze eerdere onderzoeken aangetoond dat de ontregeling van oxidatieve stress en ontsteking geassocieerd was met de verstoringen van serumaminozuur-, methylamine-, purine- en lipidemetabolisme bij patiënten met CKD [31, 73–75].

Darmmicrobiota bij patiënten die hemodialyse en peritoneale dialyse ondergaan

Door te vervangennier uitscheidingsfunctie, is dialyse bedoeld om het symptoomcomplex dat bekend staat als het uremisch syndroom te elimineren. Hemodialyse heeft overleving mogelijk gemaakt voor meer dan een miljoen mensen over de hele wereld die ESRD hebben met beperkte of geennierfunctie[76, 77]. Door middel van metabolomics-methoden gaven onze eerdere onderzoeken aan dat de uremische toxines en afvalproducten bij hemodialyse een groot aantal geïdentificeerde en nog niet-geïdentificeerde metabolieten verwijderden [78]. fylogenetische microarrays-analyse toonde het darmmicrobioom van ESRD-patiënten met hemodialyse aan en vergeleek ze met gezonde individuen, waarbij een toename van Proteobacteria (voornamelijk Gammaproteobacteria), Actinobacteria en Firmicutes (vooral subphylum Clostridia) werd aangetoond [52]. Hemodialysepatiënten vertoonden echter hogere inflammatoire biomarkers en uremische toxines dan niet-dialysepatiënten [79]. Interleukine-6 en MCP-1, twee inflammatoire biomarkers, waren positief gecorreleerd met indoxylsulfaat en p-cresylsulfaat [79]. De verlaagde niveaus van uremische toxinen resulteerden in een verminderde expressie van inflammatoire biomarkers [80]. Het darmmicrobioom bij pediatrische patiënten die hemodialyse ondergaan, werd vergeleken met die van gezonde personen [81]. Bacteroidetes waren significant verhoogd, terwijl Proteobacteria significant was afgenomen bij hemodialysepatiënten in vergelijking met gezonde individuen [81]. Bovendien toonde de fecale analyse aan dat dialysepatiënten een verminderd aantal bacteriën vertoonden waarmee we het SCFA-butyraat [65] kunnen produceren.

Een studie beschreef een afname van Firmicutes en Actinobacteria in de darm, met name Bifidobacterium gecanuleerd, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum en Lactobacillus paracasei bij patiënten met peritoneale dialyse [82]. Over het algemeen vertoonden patiënten met CKD kolonisatie in de lagere darm van Bifdobac-Nerium- en Lactobacillus-soorten [56]. Daarom werden verminderde populaties en diversiteit van Lactobacillus en Bifdo-bacteriën bij patiënten met peritoneale dialyse geassocieerd met verschillende bijwerkingen. Pediatrische peritoneale dialysepatiënten vertoonden een relatief lagere abundantie van darmbacteriën in de Firmicutes en Actinobacteria, terwijl de Proteobacteria significant verhoogd waren [81]. De verhoogde proteobacteriën (ijzeroxiderende bacteriën) was geassocieerd met orale ijzersuppletie bij peritoneale dialysepatiënten. Bovendien verbeterden peritoneale dialysepatiënten de intestinale absorptie van glucose uit het peritoneale dialysedialysaat dat glucose-fermenteerbare bacteriën Enterobacteriaceae [81] bevorderde. Gezien de translocatie van darmmicrobiota naar de peritoneale holte, werd aangenomen dat de toename van Enterobac teriaceae verantwoordelijk was voor de ontwikkeling van peritonitis bij patiënten met peritoneale dialyse, aangezien de familie Enterobacteriaceae verantwoordelijk was voor tot 12 procent van alle peritonitis-episodes bij deze patiënten [83] .

Darmmicrobiota in IgAN

Aangezien immunoglobuline A (IgA) algemeen wordt aangetroffen in het immuunsysteem van het darmslijmvlies, speelt dysbiose van de darmmicrobiota een rol bij de pathogenese van IgAN [55].Chronische bacteriële infectiesen dysbiose van darmmicrobiota versterkte epitheelcellen om B-cel-activerende factoren en een proliferatie-inducerende ligand uit te scheiden die de overproductie van IgA versnelde. Bovendien werd dysbiose van de darmmicrobiota gevonden in IgAN [55]. Exclusieve verschillen in darmmicrobiota en metaboloomsamenstelling werden onderzocht bij patiënten met IgAN en gezonde controles [84, 85], en de darmmicrobiota en urinemetabolieten (inclusief vrije aminozuren en organische vluchtige metabolieten) waren significant veranderd tussen patiënten met progressor en niet- progressor IgAN [86]. Er werd gespeculeerd dat de verhoogde serumvrije aminozuren die bijdroegen aan IgAN-pathologie mogelijk geassocieerd waren met de verminderde absorptie van gastro-intestinale eiwitten, die vermoedelijk de microbiële proteolyse versterkten, de microbiota veranderden en bijdroegen aan een verhoogd fecaal p-cresolniveau. Het potentiële verband tussen bacteriële lipopolysacchariden en hypogalactosylering van IgA bestond. Bacteriële lipopolysaccharide zou een systemische ontstekingsreactie kunnen stimuleren en lipopolysacchariden waren betrokken bij de hyperproductie en hypogalactosylering van IgA1, de belangrijke pathogenese die betrokken is bij IgAN [87].

Darmmicrobiota bij nefrolithiasis

Nefrolithiasis is een complexe ziekte die kan worden veroorzaakt door genetische en verschillende omgevingsfactoren. Nierstenen zijn kleine afzettingen die zich ophopen in de nieren, gemaakt van calcium, fosfaat en andere componenten van voedsel. Hyperoxalurie is een belangrijke risicofactor voor het optreden van nefrolithiasis, aangezien 75 procent van de nierstenen calciumoxalaat bevat [88]. Omdat het menselijk lichaam voornamelijk afhankelijk is van de darmflora voor de homeostase van oxalaat, hebben Oxalobacter-buitenlanders de aandacht getrokken in de geneeskunde [89]. Te Oxalobacter formigenes, als een oxalaatafbrekende bacterie in het darmkanaal, vertoonde gezondheidsvoordelen door de homeostase van oxaalzuur [90]. Er werd een omgekeerd verband aangetoond tussen terugkerende nierstenen en intestinale kolonisatie met Oxalobacter formigenes, waardoor de oxalaatconcentratie die beschikbaar was voor absorptie met constante snelheden in de darm daalde. Oxalobacter formigenen kunnen de uitscheiding van oxalaat in de urine verlagen en beschermen tegen de vorming van calciumoxalaat nierstenen [91, 92]. Bovendien nam het darmmicrobioom deel aan de pathofysiologie van niersteenvorming [92]. Patiënten met nefrolithiasis hadden een unieke darmmicrobiota in vergelijking met gezonde controles [93]. Bacteroides spp. was overvloediger aanwezig in niersteenvormers, terwijl Prevotella spp. was overvloediger in de gezonde controles [93].

Bovendien werd cyanuurzuur geproduceerd uit melamine in de darm door microbiële transformatie en het diende als een integraal onderdeel van de nierstenen die verantwoordelijk zijn voor door melamine geïnduceerde niertoxiciteit bij ratten [94]. Klebsiella werd vervolgens geïdentificeerd in de ontlasting en kon melamine direct omzetten in cyanuurzuur. Ratten gekoloniseerd door Klebsiella Terrigeen vertoonden verergerde door melamine geïnduceerde nefrotoxiciteit [94]. De momenteel beschikbare gegevens ondersteunen dat manipulatie van darmbacteriën in de toekomst een nieuwe therapie kan bieden bij patiënten met nierstenen.

Darmmicrobioom bij hypertensie

Patiënten met verhoogde systolische bloeddruk en CKD vertoonden veranderde bacteriële samenstelling en verminderde bacteriële rijkdom [95]. De overvloed aan darmmicroben, Firmicutes en Bacteroidetes, wordt in verschillende modellen van hypertensie geassocieerd met verhoogde bloeddruk [96]. Er is gemeld dat Olfr78, een belangrijke component van de olfactorische route in de nieren, een olfactorische receptor was die tot expressie wordt gebracht in het juxtaglomerulaire apparaat van de nieren, waar het renine-uitscheiding medieerde als reactie op SCFA's. SCFA's waren eindproducten van fermentatie door de darmmicrobiota en werden opgenomen in de bloedsomloop [97]. Een ander mogelijk verband tussen de darmmicrobiota en hypertensie was het darmmicrobiotametabolisme van choline en fosfatidylcholine, dat trimethylamine tot TMAO metaboliseerde. Trimethylamine is overvloedig aanwezig in rood vlees en kan worden gemetaboliseerd door de darmmicrobiota van l-carnitine in de voeding, en kan verder worden gemetaboliseerd tot TMAO en versnelde atherosclerose bij muizen [98].

Darmmicrobioom bij acuut nierletsel

Onlangs hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat de darmmicrobiota AKI kan reguleren. Een mogelijk mechanisme was de renoprotectieve werking van SCFA's tegen ischemie-reperfusieschade in modellen. SCFA's met ontstekingsremmende eigenschappen werden geproduceerd door de darmmicrobiota [99]. Behandeling met drie belangrijke SCFA's (acetaat, propionaat en butyraat) verbeterde de nierfunctiestoornis en verminderde ontsteking. Bovendien vertoonde de darmmicrobiota een bredere invloed en rol bij auto-immuun nierziekten via zijn immunomodulerende effecten, bekend door zijn effecten op de polarisatie van subsets van T-cellen en natuurlijke killercellen [32].

Probiotische, prebiotische en synbiotische interventies om verstoringen van het darmmicrobioom bij nierziekten te verminderen

Het gebruik van probiotica en prebiotica zijn veel voorkomende therapieën. Probiotica zijn levende organismen die via voedsel of supplementen worden ingenomen en die de gezondheid van de gastheer kunnen bevorderen. Probiotica zijn samengesteld uit levende bacteriën, zoals lactobacillen, streptokokken en bifidobacteriën, die de darmmicrobiota kunnen veranderen en de ontstekingstoestand kunnen beïnvloeden om een ​​minder pathogene microflora te produceren en dus de productie van uremische toxines te verminderen. Een multinationaal pilootonderzoek bij patiënten met CKD-stadia 3 en 4 toonde significant verminderde bloedureum en verbeterde levenskwaliteit na behandeling met de Renadyl-formulering van Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophilus en Bifidobacterium gedurende meer dan 6 maanden [100]. De gerandomiseerde, gecontroleerde follow-upstudie bij 22 patiënten slaagde er echter niet in plasma-uremische toxines te verlagen en verbeterde de levenskwaliteit niet [101]. De weinige voordelen van probiotica kunnen worden verklaard door aanhoudende uremie-geïnduceerde veranderingen in het biochemische darmmilieu en voedings- en medicinale regimes die hebben geleid tot een ongunstig milieu voor de symbiotische microbiota [102]. Om dit def cit aan te pakken, onderzocht één studie de combinatie van probiotische en prebiotische therapieën gedurende een periode van 6 weken bij pre-dialyse CKD-patiënten en toonde verlaagd serum p-cresylsulfaat en veranderingen in het darmmicrobioom [103]. Daarom is de keuze van de probiotische microbe belangrijk. Opname van bacteriën die urease tot expressie brachten met de bedoeling om darmureum te metaboliseren, veroorzaakte de verhoogde stroomafwaartse producten NH3 en NH4OH en bevorderde darmwandontsteking [102, 104].

Prebiotica zijn niet-verteerbare koolhydraten die selectief de groei en activiteit van gunstige darmbacteriën in de dikke darm stimuleren, zoals Bifidobacteria [105]. Prebiotica bevorderen de groei van bifidobacteriën en lactobacillen ten koste van andere groepen bacteriën in de darm [105]. Prebiotische oligofructose-verrijkte p-inuline reguleerde ook gewichtsverlies, remde ontstekingen en verbeterde metabolische functie [105]. Serum p-cresol en indoxylsulfaat worden verlaagd door de orale inname van p-inuline bij hemodialysepatiënten [106]. Het voeren van uremische ratten die zijn behandeld met amylose-maïsresistent zetmeel zou echter de creatinineklaring kunnen verbeteren en ontstekingen en nierfibrose kunnen verminderen [107]. Het semi-gezuiverde vezelarme dieet of een vezelrijk dieet verbeterde significant de metabolomen in serum, urine en darmvloeistof, vergezeld van een verlaging van de dysbiose van de darmmicrobiota [108]. Resistente zetmelen gingen onverteerd naar de dikke darm en werden door bacteriën gemetaboliseerd tot SCFA, die belangrijke voedingsstoffen waren voor enterocyten. De suppletie van oligofructose-inuline of resistent zetmeel verlaagde het circulerend indoxylsulfaat en p-cresylsulfaat significant bij hemodialysepatiënten [106, 109].

Synbiotica is een combinatie van prebiotische en probiotische behandelingen. Behandeling met Probinul neutro, synbiotische behandeling, vertoonde een verlaagd totaal plasma p-cresol zonder verbetering van gastro-intestinale symptomen bij 30 stadia 3-4 CKD-patiënten gedurende 4 weken [110]. De SINERGY-studie toonde een afname in serum p-cresylsulfaat maar niet in indoxylsulfaat en een gunstige verandering in het ontlastingsmicrobioom in 37 stadia 4-5 CKD-patiënten [103]. Behandeling met de combinatie van Lactobacillus casei-stam Shirota en Bifidobacterium breve-stam Yakult plus galactooligosacchariden toonde een significante afname van serum p-cresol en verbetering van de kwantiteit en kwaliteit van de ontlasting bij negen hemodialysepatiënten gedurende 2 weken [39]. Meer recentelijk toonde een multicenteronderzoek bij 42 hemodialysepatiënten een verbetering van gastro-intestinale symptomen en een verlaagd C-reactief proteïne na behandeling van 2 maanden [111].

Slotopmerkingen

Toenemend bewijs heeft aangetoond dat er een bidirectionele relatie bestond tussen gastheer en darmmicrobioom bij patiënten met verschillende nierziekten. Er is dringend behoefte aan meer studies om het darmmicrobioom bij nierziekten verder te karakteriseren en de relatie tussen verschillende nierziekten en het darmmicrobioom te onderzoeken. Darmontsteking en afbraak van de epitheliale barrière versnellen de systemische translocatie van de van bacteriën afgeleide uremische toxines, waaronder indoxylsulfaat, p-cresylsulfaat en TMAO, en veroorzaken oxidatieve stressschade aan de nieren, cardiovasculaire en endocriene systemen. Onlangs heeft de studie van de darm-nier-as nieuwe therapeutische wegen geopend voor de behandeling van ontsteking, nierbeschadiging en uremie om nadelige resultaten bij CKD-patiënten te voorkomen. Er werden meerdere veelbelovende interventies uitgevoerd om de onbalans in de darmflora om te keren en de darmflora te vertragenprogressie van nierziekten. De probiotica of hun bijproducten zijn gebruikt om innovatieve signaleringsgerichte interventies te ontwikkelen die beter presteren dan traditionele medicijnen met duidelijke bijwerkingen. Het selecteren van specifieke probiotische soorten met bekende metabole functies zou verschillende ziektetoestanden kunnen verlichten. Streptococcus thermofielen kunnen bijvoorbeeld worden gebruikt om ureum uit uremie te verminderen. Toekomstige aandacht en onderzoek van deze interventies zijn nodig om de kennis van de microbiota om te zetten in praktische voordelen voor CKD-patiënten. Interventies moeten echter verder worden onderzocht in grote onderzoeken voordat ze een primaire therapie kunnen worden voor patiënten metnier ziekten.

Metagenomics en metabolomics zijn gebruikt om de functie te onderzoeken van belangrijke endogene metabolieten met een laag molecuulgewicht die zijn afgeleid van het darmmicrobioom bij nierziekten. Het begrijpen van de metabolische mogelijkheden van de darmmicrobiota is erg belangrijk bij het ophelderen van hun functies op gezondheid en ziekte. Hoewel 16S-rRNA-sequencing-analyse werd gebruikt om de samenstelling en structuur van het darmmicrobioom gemakkelijk te onderzoeken, werd de informatie over hun metabolietefecten beperkt door de onvolledige kennis in bacteriële genomische databases. Metagenomic sequencing ontgint meer kennis van de bestaande genen, maar de functies van de meeste van deze genen blijven onbekend. KEGG en MetaCyc zijn de meest uitgebreide databases om orthologe gengroepen te koppelen aan reacties en metabolieten. Om een ​​effectievere combinatie van microbioom en metaboloom te bereiken voor het begrijpen van microbiële darmmetabolismes in de context van nieraandoeningen, moeten geavanceerde multi-omic integratiemethoden worden ontwikkeld. Om ons begrip van het functionele potentieel van gastheer-geassocieerde darmmicrobiota te vergroten, kunnen we de hiaten van de bovengenoemde databases opvullen door middel van genoomsequencing, ongerichte biochemie en functionele studies. Dus, zelfs met deze enorme uitdagingen, hebben steeds meer studies belangrijke microben en hun enzymen/metabolieten gevonden als potentiële doelen van medische interventies in de context van nierziekten. Met een beter begrip van het metabolische samenspel tussen het microbioom en de gastheer, kunnen nieuwe prebiotica en probiotica worden onderzocht, en zal een gepersonaliseerde behandeling van CKD die gebruik maakt van kennis van het darmmicrobioom en hun interacties met de gastheer haalbaar worden.

Referenties

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. De darmmicrobiota vergemakkelijkt afwijkingen in de genetische diversiteit en besmettelijkheid van bacteriële virussen. Celgastheermicrobe. 2017;22(801-808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Darmmicrobiota, metabolieten en gastheerimmuniteit. Nat Rev Immunol. 2016;16:341-52.

3. Li DY, Tang WHW. De bijdragende rol van darmmicrobiota en hun metabolieten in de richting van cardiovasculaire complicaties bij chronische nierziekte. Semin Nephrol. 2018;38:193-205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Darmhormonen en darmmicrobiota: implicaties voor de nierfunctie en hypertensie. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954-61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Veranderingen in het darmmicrobioom en serummetaboloom bij obesitas en na de interventie voor gewichtsverlies. Nat Med. 2017;23:859-68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformine verandert het darmmicrobioom van personen met behandelingsnaïeve diabetes type 2, wat bijdraagt ​​aan de therapeutische effecten van het medicijn. Nat Med. 2017;23:850-8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Samenspel van gastheergenetica en darmmicrobiota die ten grondslag liggen aan het begin en de klinische presentatie van inflammatoire darmaandoeningen. Darm. 2018;67:108-19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Bereikte bloeddruk en cardiovasculaire uitkomsten bij hoogrisicopatiënten: resultaten van ONTARGET- en TRANSCEND-onderzoeken. Lancet. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Wereldwijde niergezondheid 2017 en verder: een routekaart voor het dichten van hiaten in zorg, onderzoek en beleid. Lancet. 2017;390: 1888-917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Darmmicrobioom en nierziekte: een bidirectionele relatie. Pediatr Nephrol. 2017;32:921-31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Darmmicrobioom bij chronische nierziekte: uitdagingen en kansen. Vertaal res. 2017; 179: 24-37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. De rol van het darmmicrobioom bij uremie: een potentieel therapeutisch doelwit. Ben J Nier Dis. 2016;67:483-98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Ureum en aantasting van de darm-nieras bij chronische nierziekte. G Ita Nefrol. 2017;34:1-11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Actiemechanismen en therapeutische doelen van nierfibrose. J Nephrol Adv. 2018;1:4-14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Natuurlijke producten voor de preventie en behandeling van nierziekte. fytogeneeskunde. 2018;50:50-60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. Een metagenomisch inzicht in het microbioom van onze darm. Darm. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Het ribosomale databaseproject (RDP‑II): introductie van myRDP-ruimte en op kwaliteit gecontroleerde openbare gegevens. Nucleïnezuren Res. 2007;35:D169-72.

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomics bij nefrotoxiciteit. Adv Clin Chem. 2014;65:69-89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: nieuw inzicht in nierziekte. Adv Clin Chem. 2015;68:153-75.

20. Zhao YY. Metabolomics bij chronische nierziekte. Clin Chim Acta. 2013;422:59-69.

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Toenemende nauwkeurigheid in op NMR gebaseerde metabolomics door middel van gevalideerde en open source-tools. Curr Opin Biotechnologie. 2017;43:56-61.

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC‑MS^Etoepassing in de ontdekking van biomarkers voor ziekten: de ontdekkingen in proteomics tot metabolomics. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16.

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultra-performance vloeistofchromatografie-massaspectrometrie is een gevoelige en krachtige technologie in lipidomische toepassingen. Chem Biol Interact. 2014; 220: 181-92.

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. Op UPLC gebaseerde metabonomische toepassingen voor het ontdekken van biomarkers van ziekten in de klinische chemie. Clin Biochem. 2014;47:16–26.

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Farmacometabonomische identificatie van een significante metabole interactie tussen gastheer en microbioom die het metabolisme van geneesmiddelen beïnvloedt. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728.

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics-toepassingen voor het ontdekken van biomarkers voor ziekten in zoogdiermodellen. Biomark Med. 2015;9:153-68.

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomics bij dyslipidemie. Adv Clin Chem. 2014;66:101-19.

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomics-toepassingen voor het ontdekken van biomarkers van ziekten in de klinische chemie. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26.

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: nieuw inzicht in het biochemische mechanisme van lipidemetabolisme en met ontregeling geassocieerde ziekte. Chem Biol Interact. 2015;240:220–38.

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomics benadrukt farmacologische bioactiviteit en biochemisch mechanisme van de traditionele Chinese geneeskunde. Chem Biol Interact. 2017;273:133–41.

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomische toepassing bij toxiciteitsevaluatie en toxicologische biomarkeridentificatie van natuurlijk product. Chem Biol Interact. 2016;252:114–30.

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, Frans C, Campbell KL. Dieet-eiwit-vezelverhouding geassocieerd met circulerende niveaus van indoxylsulfaat en p-cresylsulfaat bij patiënten met chronische nierziekte. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–5.

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Dieet l-tryptofaan moduleert de structurele en functionele samenstelling van het darmmicrobioom bij gespeende biggen. Microbiol vooraan. 2018;9:1736.

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Bauermeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Beoordeling van uremische toxines: classificatie, concentratie en interindividuele variabiliteit. Nier Int. 2003;63:1934-43.

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits‑Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p‑cresol maar niet p‑cresylsulfaat stimuleren de productie van MCP‑1 via NF‑kappaB p65 in menselijke vasculaire gladde spiercellen. J Bras Nefrol. 2016;38:153-60.

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxide, het microbioom en hart- en nieraandoeningen. Annu Rev Nutr. 2017;37:157-81.

37. Vaziri ND. CKD schaadt de barrièrefunctie en verandert de microbiële flora van de darm: een belangrijke link naar ontsteking en uremische toxiciteit. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587-92.

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Uremisch plasma schaadt de barrièrefunctie en put de tight junction-eiwitbestanddelen van het darmepitheel uit. Ben J Nephrol. 2012;36:438–43.

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Effecten van synbiotische behandeling op de serumspiegel van p-cresol bij hemodialysepatiënten: een voorstudie. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2011;26:1094–8.

40. Odenwald MA, Turner JR. De darmepitheelbarrière: een therapeutisch doelwit? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21.

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulering van de permeabiliteit van tight junction door darmbacteriën en voedingscomponenten. J Nutr. 2011;141:769-76.

42. Ramezani A, Raj DS. Het darmmicrobioom, nierziekte en gerichte interventies. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657-70.

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Toll-like receptor 2 regelt slijmvliesontsteking door de epitheliale barrièrefunctie te reguleren. Gastro-enterologie. 2007;132:1359-74.

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. De rol van ureum bij intestinale barrièredisfunctie en verstoring van epitheliale tight junction bij chronische nierziekte. Ben J Nephrol. 2013;37:1–6.

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mechanisme van cytokinemodulatie van epitheliale tight junction-barrière. Voorste Biosc. 2009;14:2765-78.

46. ​​Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Veranderingen van de darmbarrière en microbiota bij chronische nierziekte. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2015;30:924-33.

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Verlaging van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid bij patiënten met verhoogde bloedureumstikstof maar normaal voor andere markers van nierbeschadiging. J Nephrol Adv. 2015;1:58-61.

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refractaire anemie met hyperoxalurie. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5.

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Natuurlijke producten als bron voor antifibrosetherapie. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937-52.

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Darmmicrobioom bij chronische nierziekte. Exp Fysiol. 2016;101:471-7.

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Chronische nierziekte, uremisch milieu en de effecten ervan op darmbacteriële microbiota-dysbiose. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487-502.

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronische nierziekte verandert de darmflora. Nier Int. 2013;83:308-15.

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Remming van de accumulatie van uremische toxines in het bloed en hun voorlopers in de ontlasting na orale toediening van Lebenin, een melkzuurbacteriepreparaat, aan uremische patiënten die hemodialyse ondergaan. Nefron. 1996;74:349–55.

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Veranderd microbioom bij chronische nierziekte: systemische effecten van uit de darm afkomstige uremische toxines. Clin Sci. 2018;132:509–22.

55. Mahmoodpoor ​​F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahid S. De impact van darmmicrobiota op de nierfunctie en pathogenese. Biomed Apotheker. 2017;93:412–9.

56. Sampaio-Maia B, Simoes-Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares-Silva IJ. De rol van het darmmicrobioom bij chronische nierziekte. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65-94.

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Verandering van de darmmicrobiota bij de Chinese bevolking met chronische nierziekte. Wetenschappelijke Rep. 2017;7:2870.

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomics-analyse onthult de associatie tussen lipide-afwijkingen en oxidatieve stress, ontsteking, fibrose en Nrf2-disfunctie bij door aristolochic acid geïnduceerde nefropathie. Wetenschappelijke Rep. 2015;5:12936.

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. Het verband tussen fenotype en vetzuurmetabolisme bij gevorderde chronische nierziekte. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2017;32:1154–66.

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Darmmicrobioom en lipidenmetabolisme: van associaties tot mechanismen. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–24.

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Verminderde nierfunctie en dysbiose van darmmicrobiota dragen bij aan verhoogde trimethylamine-N-oxide bij chronische nierziekte patiënten. Wetenschappelijke Rep. 2017;7:1445.

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Chronische nierziekte veroorzaakt verstoring van de maag en dunne darm epitheliale tight junction. Ben J Nephrol. 2013;38:99-103.

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Desintegratie van de tight junction in het colonepitheel bij uremie: een waarschijnlijke oorzaak van CKD-geassocieerde ontsteking. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2012;27:2686-93.

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Eiwitgebonden uremische toxines, ontsteking en oxidatieve stress: een kruis- sectiestudie in stadium 3-4 chronische nierziekte. Arch Med Res. 2014;45:309–17.

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Uitbreiding van urease- en uricase-bevattende, indol- en p-cresol-vorming en samentrekking van korteketenvetzuurproducerende intestinale microbiota in ESRD. Ben J Nephrol. 2014;39:230–7.

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Zon WJ, Zhang Y, Lin RC. Serummetabonomics-studie van adenine-geïnduceerd chronisch nierfalen bij ratten door ultraperformante vloeistofchromatografie in combinatie met quadrupool time-of-flight massaspectrometrie. Biomarkers. 2012;17:48–55.

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effect van Agosta-4,6,8(14),22-terrain-3-one (ergone) op adenine-geïnduceerd chronisch nierfalen bij ratten: een serummetabonomisch onderzoek op basis van ultraperformante vloeistofchromatografie/hooggevoelige massaspectrometrie gekoppeld met MassLynx i‑FIT-algoritme. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–45.

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Op ultraperformante vloeistofchromatografie gebaseerde metabonomische studie van het therapeutische effect van de oppervlaktelaag vanPoria cocosover adenine-geïnduceerde chronische nierziekte biedt nieuw inzicht in het antifibrosemechanisme. PLoS EEN. 2013;8:e59617.

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. Een geïntegreerde lipidomics en metabolomics onthullen het nefroprotectieve effect en het biochemische mechanisme vanRheum officinale bij chronisch nierfalen. Wetenschappelijke Rep. 2016;6:22151.

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. Een geïntegreerde lipidomics- en fenotype-studie onthult het beschermende effect en het biochemische mechanisme van traditioneel gebruiktAlisma OrientaleJuzepzuk bij chronische nierziekte. Voorzijde Pharmacol. 2018;9:53.

71. Zhao YY, Zhang L, Lange FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC‑Q-TOF/ HSMS/MS^E‑gebaseerde metabonomics voor door adenine geïnduceerde veranderingen in metabole profielen van rattenfaeces en interventie-effecten van Agosta‑ 4,6,8(14),22‑terrain‑3‑one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–8.

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Diuretische activiteit van de ethanol en waterige extracten van de oppervlaktelaag vanPoria cocos bij ratten. J Ethnopharmacol. 2012;144:775–8.

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomics-inzichten in geactiveerde redox-signalering en disfunctie van het lipidemetabolisme bij de progressie van chronische nierziekte. Redox Biol. 2016;10:168-78.

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomische handtekeningen van chronische nierziekte van verschillende etiologieën bij ratten en mensen. J Proteoom Res. 2016;15:3802-12.

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Gecombineerde klinische fenotype- en lipidomische analyse onthullen de impact van chronische nierziekte op het lipidenmetabolisme. J Proteoom Res. 2017;16:1566–78.

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialyse. N Engl J Med. 2010;363:1833–45.

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Longechografie aan het bed bij de beoordeling van de volumestatus bij chronische hemodialysepatiënten. J Nephrol Adv. 2015; 1:48-57.

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Verwijdering van uremische retentieproducten door hemodialyse gaat gepaard met het willekeurige verlies van vitale metabolieten. Clin Biochem. 2017;50:1078–86.

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Eiwitgebonden uremische toxines uit darmmicrobiota en ontstekingsmarkers bij chronische nierziekte. J Ren Nutr. 2016;26:396–400.

80. Shen W‑C, Liang C‑J, Huang T‑M, Liu C‑W, Wang S‑H, Young G‑H, Tsai J‑S, Tseng Y‑C, Peng Y‑S, Wu V‑ C, Chen Y-L. Indoxylsulfaat verhoogt de door IL-1 geïnduceerde E-selectine-expressie in endotheelcellen bij acuut nierletsel via de ROS/MAPKs/NFκB/AP-1-route. Boog toxicol. 2016;90:2779-92.

81. Crespo-Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Intestinale microbiota bij pediatrische patiënten met nierziekte in het eindstadium: een onderzoek van het Midwest Pediatric Nephrology Consortium. Microbioom. 2016;4:50.

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Realtime PCR-analyse van de darmmicrobiota bij peritoneale dialysepatiënten. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–12.

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonitis compliceert peritoneale dialyse: een overzicht van 210 opeenvolgende gevallen. Nier Int. 2006;69:1245–52.

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo

L. Microbiota en metaboloom geassocieerd met immunoglobuline A-nefropathie (IgAN). PLoS EEN. 2014;9:e99006.

85. Piccolo M, De Angelis M, Laurier G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Speekselmicrobiota geassocieerd met immunoglobuline A-nefropathie. Microb Ecol. 2015; 70: 557-65.

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Is er een verband tussen de inname van tryptofaan via de voeding en de plasmaspiegels van indoxylsulfaat bij patiënten met chronische nierziekte die hemodialyse ondergaan? J Bras Nefrol. 2016;38:396-402.

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN leidt symposium 2015: IgA-nefropathie, de darmmicrobiota en darm-nieroverspraak. Nier internationale rapporten. 2016;1:189-96.

88. Suryavanshi MV, Bhutto SS, Jadhav SD, Bhatia MS, juni RP, Shouche YS. Hyperoxalurie leidt tot dysbiose en stimuleert selectieve verrijking van oxalaatmetaboliserende bacteriesoorten in terugkerende nierstenen. Wetenschappelijke Rep. 2016;6:34712.

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. Een kritische analyse van de rol van darmOxalobacter formigenesbij oxalaatsteenziekte. BJU Int. 2009;103:18–21.

90. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Intestinale microbiota bij gezonde volwassenen: temporele analyse onthult individuele en gemeenschappelijke kern en relatie tot darmsymptomen. PLoS EEN. 2011;6:e23035.

91. Ivanovski O, Drueke TB. Een nieuw tijdperk in de behandeling van calciumoxalaatstenen? Nier Int. 2013;83:998-1000.

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. De rol van kolonisatie van Oxalobacter formigenes bij calciumoxalaatsteenziekte. Nier Int. 2013;83:1144–9.

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Bewijs voor een duidelijk darmmicrobioom bij niersteenvormers in vergelijking met niet-steenvormers. urolithiasis. 2016;44:399-407.

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Door melamine geïnduceerde niertoxiciteit wordt gemedieerd door de darmmicrobiota. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122.

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Darmdysbiose is gekoppeld aan hypertensie. Hypertensie. 2015;65:1331–40.

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. Darmmicrobiota dysbiose draagt ​​bij aan de ontwikkeling van hypertensie. Microbioom. 2017;5:14.

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. De rol van gastro-intestinale microbiota op nierletsel en de zwaarlijvige aandoening. Ben J Med Sci. 2017;353:59-69.

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D'Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. De invloed van CKD op het microbiële metabolisme in de dikke darm. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389-99.

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Eiwitmetabolisme in de voeding door darmmicrobiota en de gevolgen ervan voor patiënten met chronische nierziekte. Toekomstige microbiol. 2013;8:1317–23.

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Een pilotstudie van probiotische voedingssuppletie ter bevordering van een gezonde nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekte. Adv Ther. 2010;27:634-47.

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Gerandomiseerde gecontroleerde studie van een stamspecifieke probiotische formulering (renadyl) bij dialysepatiënten. Biomed Res Int. 2014;2014:568571.

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Veranderde intestinale microbiële flora en verminderde epitheliale barrièrestructuur en functie bij CKD: de aard, mechanismen, gevolgen en mogelijke behandeling. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2016;31:737–46.

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Synbiotica die nierfalen verlichten door de darmmicrobiologie te verbeteren (SYNERGY): een gerandomiseerde studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223-31.

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. De darm is een bron van ontsteking bij chronische nierziekte. Nefron. 2015;130:92–8.

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiotica: waarom definities ertoe doen. Curr Opin Biotechnologie. 2016;37:1–7.

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p-Cresylsulfaat-serumconcentraties bij hemodialysepatiënten worden verlaagd door de prebiotische oligofructose-verrijkte inuline. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2010;25:219-24.

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. Een hoog amylose-resistent zetmeeldieet verbetert oxidatieve stress, ontsteking en progressie van chronische nierziekte. PLoS EEN. 2014;9:e114881.

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Resistent zetmeel verandert het darmmicrobioom en metabolomische profielen samen met verbetering van chronische nierziekte bij ratten. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857-71.

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Effect van het verhogen van voedingsvezels op plasmaspiegels van opgeloste stoffen uit de dikke darm bij hemodialysepatiënten. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603-10.

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Effect van kortdurende synbiotische behandeling op plasma-p-cresolspiegels bij patiënten met chronisch nierfalen: een gerandomiseerde klinische studie . Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–9.

111. Viramontes‑Horner D, Marquez‑Sandoval F, Martin‑del‑Campo F, Vizmanos‑Lamotte B, Sandoval‑Rodriguez A, Armendariz‑Borunda J, Garcia‑Bejarano H, Renoirte‑Lopez K, Garcia‑Garcia G. Effect van een symbiotische gel (Lactobacillus acidophilus Bifidobacterie lactis inuline) op de aanwezigheid en ernst van gastro-intestinale symptomen bij hemodialysepatiënten. J Ren Nutr. 2015;25:284-91.