Microgliale adenosinereceptoren: van preconditionering tot het moduleren van de M1/M2-balans in geactiveerde cellen Deel 1

Abstract:

De overleving van neuronen hangt af van de glia, dat wil zeggen van de astrogliale en microgliale ondersteuning. Neuronen sterven af ​​en microglia worden niet alleen geactiveerd bij neurodegeneratieve ziekten, maar ook bij fysiologische veroudering.

Gliacellen zijn een belangrijke steuncel in de hersenen en er wordt al jaren gedacht dat ze alleen de neuronfunctie ondersteunen en behouden. Onderzoek van de afgelopen jaren heeft echter aangetoond dat gliacellen een zeer belangrijke rol spelen in de hersenen en nauw verwant zijn aan een verscheidenheid aan neurologische functies, waaronder hun impact op het geheugen.

Gliacellen kunnen een verscheidenheid aan neurotransmitters en neurotrofe stoffen produceren die direct of indirect de neuronale activiteit en netwerkverbindingen kunnen beïnvloeden. Recent onderzoek toont aan dat gliacellen ook een zeer belangrijke rol spelen bij de vorming en opslag van langetermijngeheugen.

Een recent onderzoek toont aan dat gliacellen een neurotransmitter kunnen afgeven, D-serine genaamd, die zich kan binden aan glutamaatreceptoren om verbindingen en informatieoverdracht tussen neuronen te bevorderen. Bovendien kunnen gliacellen de synaptische plasticiteit moduleren, langetermijnveranderingen in leer- en geheugenprocessen veroorzaken en langetermijnopslagsporen in de hersenen vormen.

Bovendien kunnen gliacellen ook de reinheid en stabiliteit van de zenuwomgeving handhaven door metabolisch afval en giftige stoffen te verwijderen die door neuronen in de hersenen worden geproduceerd. Dit is ook bevorderlijk voor de goede ontwikkeling en normale werking van de neurologische functies van de hersenen.

Daarom zijn gliacellen nauw verwant aan het geheugen en kunnen ze via meerdere routes de geheugenfunctie van de hersenen beïnvloeden. Hoewel gliacellen in eerder onderzoek jarenlang zijn genegeerd, hebben mensen zich nu geleidelijk het belang ervan gerealiseerd, wat van groot belang is voor een diepgaand begrip van de hersenfunctie en de behandeling van ziekten.

Daarom moeten we actief aandacht besteden aan de rol en invloed van gliacellen in de hersenen, de resultaten van wetenschappelijk onderzoek respecteren en nieuwe wetenschappelijke en technologische ontwikkelingen en behandelmethoden begrijpen, zodat het menselijk brein op een meer perfecte en gezondere manier kan functioneren. staat. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Geactiveerde microglia, ooit als schadelijk beschouwd, brengen twee belangrijke fenotypes tot expressie: de pro-inflammatoire of M1, en de neuroprotectieve of M2. Wanneer neuro-inflammatie, dwz microgliale activatie, optreedt, is het belangrijk om een ​​goede M1/M2-balans te bereiken, dwz op een gegeven moment moet M1-microglia scheef in M2-cellen worden verdeeld om chronische ontsteking te belemmeren en neuronale overleving mogelijk te maken.

Gproteïne-gekoppelde receptoren in het algemeen en adenosinereceptoren in het bijzonder zijn potentiële doelwitten voor het vergroten van het aantal M2-cellen. Dit artikel beschrijft de mechanismen die ten grondslag liggen aan microgliale activering en analyseert of deze cellen die aan een eerste schadelijke gebeurtenis worden blootgesteld, klaar zijn om te worden gepreconditioneerd om beter te reageren op blootstelling aan meer schadelijke gebeurtenissen. Adenosinereceptoren zijn relevant vanwege hun deelname aan preconditionering.

Ze kunnen ook tot overexpressie worden gebracht in geactiveerde microgliale cellen. Het potentieel van adenosinereceptoren en complexen gevormd door adenosinereceptoren en cannabinoïden als therapeutische doelen om door microglia gemedieerde neuroprotectie te bieden, wordt hier besproken.
Trefwoorden: neurodegeneratie; veroudering; Ziekte van Parkinson; Ziekte van Alzheimer; neurobescherming; neuronale overleving; cannabinoïden; receptorheteromeren.

1. Inleiding

Gliacellen spelen een sleutelrol in de functionaliteit van het centrale zenuwstelsel (CZS). Astrocyten houden zich meer bezig met het bevredigen van de energie- en structurele behoeften van neuronen, terwijl microglia een bewakingsfunctie hebben die voornamelijk bestaat uit het beschermen van neuronen tegen schadelijke gebeurtenissen, maar ook uit het elimineren van neuronen. celresten door middel van fagocytose. Astrocyten vormen een cellulair doelwit voor neuroprotectie [1,2], maar de focus van dit overzicht ligt op microglia. Microglia worden beschouwd als immuuncellen die zich in het centrale zenuwstelsel (CZS) bevinden.

Microgliale activering vindt plaats bij de ontwikkeling van het zenuwstelsel, in de gezonde hersenen en bij een grote verscheidenheid aan omstandigheden, van cerebrale hypoxie/ischemie tot gebieden van neuronale dood bij neurodegeneratieve ziekten. Experimenten met menselijke post-mortemmonsters tonen markers van microgliale activatie in gezonde hersenen, dat wil zeggen bij individuen zonder klinische neurologische symptomen. [3–5].

Bij een ischemische beroerte wordt de functie van de geactiveerde microglia aangevuld door geactiveerde macrofagen die vanuit het bloed infiltreren. Bij onder meer epilepsie of neurodegeneratieve ziekten spelen macrofagen geen substantiële rol, behalve in gevallen van verminderde werking van de bloed-hersenbarrière. In al deze gevallen wordt activering van de microglia/macrofagen beschouwd als neuro-inflammatie. Sommige auteurs spreken liever van microgliale activatie en uiteindelijk van pseudo-inflammatie [6], omdat de activatie van de microglia niet noodzakelijkerwijs geassocieerd is met enige pathologie; De zich ontwikkelende hersenen worden bijvoorbeeld niet als ontstoken beschouwd.

Opgemerkt moet worden dat er aanwijzingen zijn voor microgliale activatie als gevolg van levensstijlstress [7]. In een van de eerste artikelen over ischemie en microglia werd in de hippocampus beschreven hoe geactiveerde microglia degenererende neuronen fagocyteren en antigenen van het MHC-II-complex met grote histocompatibiliteit tot expressie brengen. [8].

Hoewel een acute traumatische gebeurtenis of beroerte waarschijnlijk activering van microglia veroorzaakt, zijn geactiveerde microglia aangetroffen in de hersenen of bij patiënten die lijden aan neurodegeneratieve ziekten [9], onder andere aan de ziekte van Parkinson (PD) [10,11], de ziekte van Alzheimer. (AD) [12–14], en de ziekte van Huntington [15,16]. Het aanpakken van de exacte rol van microglia bij deze ziekten is een uitdaging die het bewustzijn van het potentieel van deze cellen heeft vergroot, omdat ze twee belangrijke fenotypes kunnen presenteren, bekend als M1. en M2, waarbij de eerste pro-inflammatoir is en de tweede neuroprotectief [2].

De gouden standaard op dit gebied zou zijn om een ​​manier te vinden om M1-microglia om te zetten in M2 met als uiteindelijk doel het vertragen van de progressie van neurodegeneratieve ziekten [17]. Microgliale activatie werd eerst beoordeeld door middel van fagocytisch vermogen, immunochemische onderzoeken en door het bepalen van de afgifte van pro-inflammatoire cytokines. In de afgelopen twintig jaar zijn nieuwe hulpmiddelen geïntroduceerd om het microgliale fenotype (M1, M2 en intermediaire fenotypes) op moleculair niveau te karakteriseren. Deze nieuwe hulpmiddelen houden voornamelijk rekening met de expressie van eiwitten waarvan de aanwezigheid overvloedig aanwezig is in het ene fenotype en schaars in het andere (zie [18]).

Momenteel staan ​​ze bekend als M1- of M2-markers en een aanzienlijk aantal ervan is geïdentificeerd met commerciële ad-hocantilichamen die al beschikbaar zijn om expressie te detecteren, zelfs in natuurlijke bronnen (zoals hersenschijfjes).

Er zijn controverses ontstaan ​​over de polarisatie van geactiveerde microglia, die zelfs hebben geleid tot het ontkennen van het bestaan ​​van M1- en M2-cellen. [19]. Er is gesuggereerd dat het fenotype van geactiveerde macrofagen en microglia wordt gevormd door een repertoire van cellen met overlappende functies en markers [20]. De M1/M2-nomenclatuur is echter van fundamenteel belang geweest en is vandaag de dag nog steeds van fundamenteel belang op het gebied van zowel macrofagen als microglia. Opgemerkt moet worden dat M2-macrofagen of microglia verder kunnen worden onderverdeeld in 2a, 2b, 2c en 2d (zie [21-26] voor een overzicht).

Een recent rapport laat bijvoorbeeld zien dat transplantatie van M2-scheve microglia, geproduceerd na behandeling met interleukine-4, leidde tot een duidelijk herstel van de motorische functie in een model van ruggenmergletsel (SCI). De auteurs concludeerden: "Onze resultaten gaven aan dat M2-microglia verkregen door IL-4-stimulatie een veelbelovende kandidaat kan zijn voor celtransplantatietherapie voor SCI" [27].

G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) moduleren activeringsgebeurtenissen in microglia. In dit overzicht hebben we een subfamilie van GPCR's geselecteerd, namelijk adenosinereceptoren (AR's), omdat ze relevante spelers zijn in de microgliale functie en omdat er medicijnen zijn die zich richten op AR's en die onlangs zijn goedgekeurd voor de therapie van neurodegeneratieve ziekten (zie hieronder).

2. Purinerge P1- en P2-receptoren

Purinerge zenuwen werden ontdekt door wijlen prof. Geoffrey Burnstock, een werkelijk inspirerende wetenschapper [28–30]. Het purinenucleotide, ATP, kan worden vrijgegeven door verschillende cellen van het zenuwstelsel (zie [31]); in sommige neuronen kan het echter in blaasjes worden opgeslagen en bij een stimulus vrijkomen (zie historisch perspectief in [32]).

Afgezien van zijn werking als neurotransmitter, oefent ATP dat wordt afgegeven aan het extracellulaire medium een ​​verscheidenheid aan acties uit in elk systeem van het menselijk lichaam. Deze acties worden gemedieerd door de zogenaamde P2-purinerge receptoren, die zich op het celoppervlak van de reagerende cel bevinden.

Er zijn twee soorten P2-receptoren: ligand-afhankelijke ionkanalen die worden gevormd door homotrimeren of heterotrimeren van zeven verschillende subeenheden die tot nu toe zijn ontdekt (P2X1 tot P2X7) [33] en GPCR's, bekend als P2Y, met acht leden [34]. Vrijwel elke cel in het menselijk lichaam, bijvoorbeeld in de nier [35] of in de long [36], heeft één of meer van deze receptoren.

Dit artikel concentreert zich niet op P2 maar op P1- (of adenosine-)receptoren, dit zijn de receptoren die het nucleosidederivaat, adenosine, herkennen dat wordt geproduceerd na extracellulaire afbraak van ATP. Alladenosinereceptoren komen tot expressie in het menselijk brein, maar op verschillende niveaus, afhankelijk van de specifieke regio (Tabel 1). Interessant genoeg is de expressie van mRNA-transcripten voor alle soorten adenosinereceptoren verhoogd in de basale ganglia.

Extracellulair ATP wordt afgebroken door ectonucleotidasen om AMP te produceren, dat het substraat is van ecto-50nucleotidase (CD73) waarvan het reactieproduct adenosine is (extracellulair). Intracellulair adenosine neemt deel aan veel metabolische processen. Adenosine kan inderdaad door cellen worden afgegeven aan het extracellulaire milieu en, omgekeerd, worden opgenomen om uiteindelijk ATP via anabole routes opnieuw te synthetiseren.

Er bestaat ook de mogelijkheid om extracellulaire adenosine om te zetten in extracellulaire inosine met behulp van ecto-adenosinedeaminase [37-42]. Enerzijds werkt adenosine in op P1-receptoren die zich in neuronen bevinden, maar wordt het niet vrijgegeven via synaptische blaasjes; daarom wordt het niet als een neurotransmitter maar als een neuromodulator beschouwd. Aan de andere kant worden P1-receptoren tot expressie gebracht in vrijwel alle cellen van het menselijk lichaam, inclusief microglia.

P1- of adenosinereceptoren behoren tot de superfamilie van G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's). Tot nu toe zijn er vier ontdekt: A1, A2A, A2B en A3. A1 en A3 koppelen aan Gi, waardoor de adenylaatcyclase wordt geïnactiveerd en de intracellulaire cAMP-niveaus worden verlaagd. A2A en A2B koppelen aan Gs, waardoor de adenylaatcyclase wordt geactiveerd en de intracellulaire cAMP-niveaus worden verhoogd.

Daarom reguleert de activering van de adenosinereceptor (AR) de activiteit van proteïnekinase A (PKA). Bovendien kan PKC worden geactiveerd via A2B-receptor-gemedieerde intracellulaire calciummobilisatie [43-45], en andere routes kunnen ook worden beïnvloed, bijvoorbeeld de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) route. Ten slotte worden ionenstromen op verschillende manieren beïnvloed door adenosine-inwerking op AR's [46].

Opgemerkt moet worden dat GPCR's kunnen interageren, wat kan leiden tot heteromeren waarvan de functie anders is dan die van de interacterende receptoren [47]. Er zijn verschillende voorbeelden van heteromeren gevormd door AR's; ze kunnen bijvoorbeeld met elkaar interageren om A1-A2A- en [48–51] A2A-A2B-complexen [52,53] te vormen, of met andere leden van de GPCR-superfamilie om bijvoorbeeld A2A-CB1 te vormen of A2A-CB2-complexen [54-56].

Er is solide bewijs van de relevantie van AR-bevattende heteromeren voor de modulatie van microgliale activatie en als therapeutische doelen om neurodegeneratieve ziekten te bestrijden [57].

Mitochondria-homeostase in neuronen blijkt een sleutelfactor te zijn bij het voorkomen van neurodegeneratie [58]. Ondanks dat wordt aangenomen dat GPCR’s werken als reactie op extracellulaire stimuli, kunnen ze ook worden aangetroffen in de mitochondriën [59-61], waar ze kunnen deelnemen aan de controle van de oxidatieve belasting en de mitochondriale prestaties.

De toekomst zal uitwijzen of GPCRs in neuronale en/of gliale mitochondriën therapeutische doelwitten kunnen zijn om neurodegeneratieve ziekten te bestrijden. Interessant genoeg wordt het risico op neurodegeneratieve ziekten verminderd na het consumeren van natuurlijke adenosinereceptorantagonisten, namelijk theofylline (thee) en cafeïne (koffie- en coladranken) [62-77].

For more information:1950477648nn@gmail.com