Mitochondriale DNA-gemedieerde ontsteking bij acuut nierletsel en chronische nierziekte

Lini Jin,1 Binfeng Yu,1 Ines Armando,2 en Fei Han 1

1 Kidney Disease Center, The First Affiffiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Institute of Nephrology, Zhejiang University, Key Laboratory of Kidney Disease Prevention and Control Technology, Hangzhou, Zhejiang, China 2 Department of Medicine, School of Medicine and Health Sciences, De correspondentie van de George Washington University, Washington, DC, VS moet worden gericht aan Fei Han; hanf8876@zju.edu.cn

Ontvangen 18 maart 2021; Geaccepteerd 19 juni 2021; Gepubliceerd op 30 juni 2021

Academisch redacteur: Stephan Immenschuh

Copyright © 2021 Lini Jin et al. Dit is een vrij toegankelijk artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie op elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.

De integriteit en functie van mitochondriën zijn essentieel voor een normale nierfysiologie. Mitochondriaal DNA (mtDNA) is de afgelopen jaren algemeen een punt van zorg geweest, omdat de afwijkingen ervan kunnen leiden tot verstoring van de aërobe ademhaling, cellulaire disfunctie en zelfs celdood. Met name het afwijkende aantal mtDNA-kopieën (mtDNA-CN) wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van acuut nierletsel en chronische nierziekte, en urinair mtDNA-CN toont het potentieel om een ​​veelbelovende indicator te zijn voor klinische diagnose en evaluatie van de nierfunctie. Verschillende bewijslijnen suggereren dat mtDNA ook aangeboren immuniteit kan veroorzaken, wat leidt tot nierontsteking en fibrose. Mechanisch kan mtDNA onder celstress worden vrijgegeven in het cytoplasma en worden herkend door meerdere DNA-detectiemechanismen, waaronder Toll-like receptor 9 (TLR9), cytosolische cGAS-stimulator van interferon-genen (STING) signalering en ontstekingsmaskeractivering, die vervolgens mediëren stroomafwaartse inflammatoire cascades. In deze review vatten we de kenmerken samen van deze mtDNA-detectieroutes die ontstekingsreacties mediëren en hun rol in de pathogenese van acuut nierletsel, niet-diabetische chronische nierziekte en diabetische nierziekte. Daarnaast benadrukken we het richten op mtDNA-gemedieerde ontstekingsroutes als een nieuw therapeutisch doelwit voor deze nierziekten.

1. Inleiding

Mitochondriën zijn dubbelmembraan-gebonden organellen die in bijna alle eukaryote cellen voorkomen. Naast de productie van adenosinetrifosfaat (ATP), nemen mitochondriën deel aan meerdere fysiologische processen, zoals warmteproductie, redoxhomeostase, calciumsignalering, celgroei en doodspad, en antimicrobiële immuniteit [1, 2]. Gezien zijn essentiële rol bij het leveren van energie, zijn de integriteit en normale functie van mitochondriën cruciaal voor de normale functie van cellen, vooral in organen die veel energie nodig hebben, zoals het hart en de nieren. Wanneer de mitochondriën beschadigd zijn, zal een verscheidenheid aan mitochondriale componenten vrijkomen in het cytoplasma of de extracellulaire omgeving en worden herkend als schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) door patroonherkenningsreceptoren (PRR's), waardoor stroomafwaartse pro-inflammatoire reacties worden bevorderd [3, 4 ]. Hoewel veel andere mitochondriale componenten zoals N-formylpeptiden, ATP en cardiolipine kunnen werken als mitochondriale DAMP's, concentreren we ons in deze review op mitochondriaal DNA (mtDNA).

mtDNA is afgeleid van het voorouderlijke bacteriële genoom en heeft een dubbelstrengige cirkelvormige structuur, 16,5 kb lang. Het aantal kopieën van mtDNA varieert tussen verschillende celtypen, variërend van 100 tot 10.000 [5]. Zoogdier-mtDNA codeert voor 11 boodschapper-RNA's die kunnen worden vertaald naar 13 eiwitten die vier oxidatieve fosforylatie (OXPHOS)-complexen vormen [6]. Hoewel er een delicaat kwaliteitscontrolesysteem is ontwikkeld om de mitochondriale homeostase te behouden [2], is mtDNA bijzonder kwetsbaar voor oxidatieve schade in vergelijking met nucleair DNA, vanwege de subcellulaire lokalisatie dicht bij de elektronentransportketen waar ROS wordt gegenereerd en het ontbreken van beschermende histonen. Mitochondriale genoombeschadiging of -mutatie kan leiden tot aerobe ademhalingsverstoring, cellulaire disfunctie en zelfs celdood.Steeds meer bewijs suggereert dat mtDNA kan bijdragen aan de activering van de aangeboren immuunrespons die fungeert als de centrale hub van de pathogenese van vele ziekten [7].

Figuur 1: Overzicht van mtDNA-detectieroutes die inflammatoire cascades mediëren. In omstandigheden van celbeschadiging of stress komt afwijkend mtDNA vrij uit de mitochondriën en wordt herkend door drie belangrijke sensoren om aangeboren immuunresponsen aan te sturen. Ten eerste bindt TLR9 aan en wordt het geactiveerd door mtDNA in het endosoom, wat stroomafwaartse NF-KB mogelijk maakt, wat leidt tot opgereguleerde expressie van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF- en IL-6. Cytosolisch mtDNA wordt ook herkend door cGAS, wat resulteert in de translocatie van STING van het ER naar het Golgi-apparaat, wat resulteert in TBK1-IRF3-activering en verhoogde type-I IFN-expressie. Bovendien activeert verkeerd gelokaliseerd mtDNA ook PRR's zoals NLRP3, dat ASC en procaspase 1 rekruteert om het ontstekingsmasker te vormen en bijdraagt ​​aan de splitsing van IL-1 en IL-18 tot hun volwassen vormen. ASC, adaptereiwit van apoptose-geassocieerd stipachtig eiwit dat een caspase-rekruteringsdomein bevat; ATP, adenosinetrifosfaat; cGAMP, cyclisch guanosinemonofosfaat-adenosinemonofosfaat; cGAS, cyclisch GAS; ER, endoplasmatisch reticulum; GTP, guanosinetrifosfaat; IFN, interferon; IRF3, IFN-regulatiefactor 3; mtDNA, mitochondriaal DNA; PRR, patroonherkenningsreceptor; STING, stimulator van interferon-genen; TBK1, TANK-bindende kinase 1; TLR9, Toll-achtige receptor 9.

Acuut nierletsel (AKI) wordt gekenmerkt door een snelle achteruitgang van de nierfunctie, die zich kan ontwikkelen tot chronische nierziekte (CKD) en terminale nierziekte (ESRD). Het blijft een wereldwijde uitdaging vanwege de hoge morbiditeit en mortaliteit [8, 9]. De belangrijkste oorzaken van AKI zijn nierischemie, sepsis en nefrotoxiciteit.De pathogenese van AKI en CKD is nog steeds onduidelijk, hoewel een sleutelrol van langdurige of overmatige ontsteking al lang wordt erkend. Mechanisch is gebleken dat tubulaire epitheelcelbeschadiging cruciaal is om de ontstekingsreactie op gang te brengen via het activeren van residente immuuncellen zoals macrofagen en infiltrerende leukocyten in de nier, die ontstekingsmediatoren vrijgeven om de cascades te versterken [10-13]. Bovendien hebben recente studies aangetoond dat mtDNA-geassocieerde ontstekingsreacties betrokken waren bij de pathogenese van AKI en de progressie van CKD [14-16].

Cistanche deserticola werkzaamheid - Tonificerende nier

Klik hier om de producten van Cistanche voor nierziekte te bekijken

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

In deze review vatten we het huidige begrip samen van hoe abnormaal mtDNA de aangeboren immuniteit aandrijft en van zijn rol bij nierontsteking en bij de ontwikkeling van verschillende nierziekten, waaronder AKI, niet-diabetische CKD en diabetische nierziekte (DKD). Daarnaast hebben we het potentieel van mtDNA benadrukt als een nieuwe indicator en als een vermeend therapeutisch doelwit voor deze aandoeningen.

2. mtDNA-detectiemechanismen

Hoewel mtDNA een inherent onderdeel is van de mitochondriën, kan het in het cytosol worden herkend om aangeboren immuniteit te activeren door verschillende mechanismen omdat het relatief geïsoleerd is, zoals weergegeven in figuur 1. Bovendien suggereert groeiend bewijs ook dat er onderliggende interacties bestaan ​​tussen deze DNA- paden voelen.

2.1. mtDNA en Toll-Like Receptor 9 (TLR9). Toll-like receptoren (TLR's) behoren tot sterk geconserveerde PRR's die een essentiële rol spelen bij het herkennen van pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) en bij het opwekken van aangeboren immuunresponsen en inflammatoire cascades [17-19]. Onder hen is aangetoond dat TLR9 cruciaal is voor het detecteren van bacterieel DNA, met name niet-gemethyleerd cytosine-guanosine-dinucleotide (CpG) DNA, om aangeboren immuniteit op te wekken [20, 21]. Mechanistisch gezien wordt de binding van TLR9 aan bacterieel CpG-DNA voorafgegaan door de endocytose van vreemde bacteriën en daaropvolgende translocatie van TLR9 van het endoplasmatisch reticulum naar de endocytische blaasjes [19, 22, 23]. Evolutionair afgeleid van bacterieel DNA, behoudt mtDNA daardoor niet-gemethyleerde CpG-motieven evenals het vermogen om de TLR9-route op een parallelle manier te activeren [24].

Er is aangetoond dat de interactie tussen mtDNA en TLR9 betrokken is bij de ontwikkeling van een verscheidenheid aan aandoeningen, zoals acuut myocardinfarct [25], hepatocellulair carcinoom [26, 27], niet-alcoholische steatohepatitis [28, 29] en steriele longbeschadiging. [30, 31]. Gewoonlijk activeert verkeerd gelokaliseerd mtDNA TLR9-signalering en stroomafwaartse myeloïde differentiatiefactor 88 (MyD88), wat resulteert in opgereguleerde expressie van nucleaire factor- (NF-) KB en andere pro-inflammatoire factoren zoals tumornecrosefactor- en interleukine 6, om ontsteking te versterken en overdrijf celbeschadiging [31]. Bovendien werd gemeld dat circulerend mtDNA TLR9 stimuleert in polymorfonucleaire neutrofielen, vervolgens de p38-MAPK-route vergemakkelijkt en bijdraagt ​​aan de secretie van neutrofielen [4].

2.2. mtDNA en cGAS-STING-signaleringsroute. In de afgelopen jaren is cyclisch guanosinemonofosfaat- (GMP-) adenosinemonofosfaat (AMP) (cGAMP)-synthase (cGAS) geïdentificeerd als een belangrijke cytosolische DNA-sensor die type-I interferon (IFN)-signalering in zoogdiercellen kan opwekken. Onder de voorwaarde van celstress of celbeschadiging kan zelf-DNA uit de kern of de mitochondriën in het cytosol lekken en cGAS gevoelig maken, wat ATP en GTP verder omzet in cyclisch GAMP, een tweede boodschapper die de activering van de stimulator van interferon-genen medieert ( STEEK). Daarna stimuleert STING-verkeer van het endoplasmatisch reticulummembraan naar het Golgi-apparaat en interageert het met IKB-kinase- (IKK-) gerelateerde kinase TANK-bindende kinase 1 (TBK1), dat IFN-regulerende factor 3 (IRF3) fosforyleert om type-I IFN te induceren uitdrukking [32-35]. De cGAS-STING-signaleringsroute wordt algemeen erkend als de overheersende route van DNA-detectie en immuunafweer bij een aantal infectieziekten die worden veroorzaakt door verschillende pathogenen.Bovendien fungeert cGAS als de eerste verdedigingslinie, omdat het het cytosolische DNA van antigeenpresenterende cellen of tumorcellen kan detecteren en een antitumorimmuunrespons kan opwekken. Cellulaire veroudering, auto-immuunziekten en hartfalen worden ook in verband gebracht met zelf-DNA-gemedieerde cGAS-STING-activering[36, 37].

Cytosolisch mtDNA is een van de hoofdoorzaken van de activering van de cGAS-STING-route. Tot op heden is algemeen aanvaard dat Bak/Bax-afhankelijke mitochondriale buitenmembraanpermeabilisatie (MOMP) de afgifte van mtDNA initieert en zo bijdraagt ​​aan de cGAS-STING-gemedieerde DNA-waarnemingsroute. In 2018 ontdekte een Australische groep met behulp van live-cell rooster light-sheet microscopie dat Bak/Bax-poriën zich vormden op het buitenmembraan, wat leidde tot de extrusie van het binnenste mitochondriale membraan in het cytosol, dat het mitochondriale genoom draagt ​​[38]. Later toonde een groep in het VK die superresolutiebeeldvorming gebruikte, aan dat tijdens celdood mitochondriale binnenmembraanpermeabilisatie (MIMP) optrad na MOMP en mtDNA efflfflfflux mogelijk maakte [39]. Aan de andere kant toonde een recente studie aan dat in niet-apoptotische cellen kleine mtDNA-fragmenten werden vrijgegeven door poriën in het mitochondriale buitenmembraan (MOM) gevormd door spanningsafhankelijke anionkanaal (VDAC) oligomeren. Onder matige oxidatieve stress interageert de negatief geladen ruggengraat van mtDNA rechtstreeks met het positief geladen N-terminale domein van VDAC1 om VDAC1-oligomerisatie te vergemakkelijken en de mtDNA-afgifte te verhogen, wat de IFN-signaleringsrespons aandrijft en bijdraagt ​​aan de pathogenese van auto-immuunziekten [40, 41 ]. Bovendien, Tigano et al. beschreef dat mtDNA dubbelstrengs breuken (mtDSB's) type-I IFN-respons veroorzaakten via een nieuw intrinsiek immuunbewakingsmechanisme waardoor hernia gevormd door Bak en Bax mitochondriaal RNA vrijgaf in het cytoplasma en de RIG-I-MAVS-signaalroute activeerde [42].

De mitochondriale transcriptiefactor A (TFAM) is een essentieel eiwit dat nodig is voor de transcriptie en replicatie van mtDNA. Normaal gesproken vormt TFAM, samen met mtDNA en andere eiwitten, nucleoïde en reguleert het de architectuur, overvloed en segregatie ervan. West et al. onthulde dat TFAM-deficiëntie mitochondriale stress zou kunnen bevorderen en zou kunnen leiden tot abnormale mtDNA-verpakking, die zou worden vrijgegeven in het cytosol en vervolgens cGAS-STING zou activeren om antivirale signalering op te wekken [43].

Cistanche deserticola ma- Tonificerende nier

（Experimentele studies hebben aangetoond dat "woestijnginseng" Cistanche deserticola-extract niertubulaire cellen kan beschermen, interstitiële nierlaesies kan voorkomen, de snelheid van nierfalen kan vertragen en secundaire bacteriële infecties effectief kan voorkomen bij patiënten met chronisch nierfalen. Het heeft therapeutische effecten op zowel chronische als acute nieraandoeningen.）

2.3. mtDNA en ontstekingsmaskers. Inflammasomen zijn multiproteïnecomplexen en staan ​​bekend om hun fundamentele rol in caspase-activiteit, aangeboren immuniteit en celdood. Canonieke inflammasomen bestaan ​​uit PRR's, het adaptereiwit van apoptose-geassocieerd stipachtig eiwit dat een caspase-wervingsdomein (CARD) (ASC) en procaspase 1 bevat. Na activering door PAMP's of DAMP's assembleren en activeren PRR's caspase 1, wat de rijping bevordert van pro-inflammatoire cytokines IL-18 en IL-1, evenals de splitsing van gastrine D (GSDMD), leidend tot pyroptosis, een inflammatoire vorm van gereguleerde necrose [44, 45]. Nucleotide-bindende oligomerisatiedomein- (NOD-)-achtige receptor (NLR) en afwezig in melanoom 2- (AIM2-)-achtige receptoren (ALR) zijn twee van de vijftien PRR's die ontstekingsmaskers vormen. Met name NLRP3-ontstekingsmasker en AIM2-ontstekingsmasker zijn vaak in verband gebracht met mtDNA-signalering.

NLRP3-inflammasoom vormt een substantieel onderdeel van de aangeboren immuunafweer tegen verschillende infecties en neemt deel aan de pathofysiologie van meerdere ontstekingsziekten [46, 47]. Lekkage van mtDNA [48, 49], evenals andere stimuli zoals K plus efflfflfflux [50] en mitochondriale ROS-productie [51], is voldoende om de NLRP3-ontstekingscascades te triggeren. In het bijzonder bindt cytosolisch mtDNA aan en activeert NLRP3-ontstekingsmasker in een geoxideerde vorm [48]. Verder bewijs suggereert ook dat mtDNA wordt vrijgegeven uit mitochondriën op een NLRP3-inflammasoom-afhankelijke manier [52]. Daarom kan positieve feedback tussen mtDNA-afgifte en NLRP3-inflammasoomactivering het ontstekingsproces versterken en weefselbeschadiging versterken.

AIM2 detecteert dubbelstrengs DNA (dsDNA), in plaats van enkelstrengs DNA of RNA, en wekt ontstekingsassemblage en -activering op. Endogeen dsDNA afgeleid van bestraling of door chemotherapie geïnduceerde DNA-schade is betrokken bij celdood gemedieerd door AIM2-ontstekingsmasker [53-56]. Naast intracellulair cytosolisch "zelf-DNA", wordt ook gesuggereerd dat exosome secretoir en circulatoir celvrij mtDNA bijdraagt ​​aan AIM2-inflammasoom-gemedieerde ontsteking [57].

2.4. Het samenspel tussen verschillende mtDNA-detectietrajecten. Er is aangetoond dat de cGAS-STING-route en activering van het ontstekingsmasker geassocieerd zijn in meerdere sets, zoals acuut longletsel [58] en leeftijdsgebonden leverischemie-reperfusieletsel (IRI) [59]. Doorgaans initieert de gestimuleerde cGAS-STING-as ontstekingsassemblage en activering via type-I IFN-signalering [60, 61] of K plus efflfflfflux geïnduceerd door de translocatie van STING naar het lysosoom en de daaropvolgende lysosomale breuk [62]. Bij LPS-geïnduceerde cardiomyopathie transporteert STING-gefosforyleerd IRF3 naar de kern en verhoogt het de expressie van NLRP3, waardoor het priming-signaal van activering van het ontstekingsmasker wordt verkregen [63]. Er is echter gesuggereerd dat activering van het ontstekingsmasker de cGAS-STING-route onderdrukt [64]. Wang et al. vond dat als reactie op een DNA-virusinfectie canonieke of niet-canonieke ontstekingsactivatie leidde tot caspase-1 of caspase-4, caspase-5 en caspase-11-afhankelijke splitsing van cGAS en verminderde IFN-productie [65]. Bovendien hebben Banerjee et al. toonde aan dat AIM2-inflammasoom-geactiveerde GSDMD poriën op het celmembraan vormde en K plus efflfflfflux induceerde, waardoor een afname van intracellulaire K plus werd veroorzaakt, wat het DNA-bindend vermogen en de enzymatische activiteit van cGAS ondermijnde [66]. Desalniettemin bleek IL-1, het product van ontstekingsactivatie en pyroptose, mtDNA-afgifte te induceren en cGAS-STING-signalering te activeren die cellen beschermde tegen RNA-virusinfectie [67]. Daarom blijven de complexe positieve en negatieve relaties tussen de cGAS-STING-route en activering van het ontstekingsmasker ongrijpbaar en moeten ze verder worden onderzocht.

TLR9-gemedieerde NLRP3-inflammasoomactivatie is beschreven in verschillende ziektemodellen [68-70]. De mechanismen van deze onderlinge relatie zijn echter niet volledig opgehelderd. Bovendien werd in beperkte onderzoeken gesuggereerd dat de DNA-detecterende cGAS-STING- en TLR9-signaleringsroutes synergetisch werken bij de aangeboren immuunrespons [71, 72].

Tabel 1: De veranderingen van celvrij circulerend en urinair mtDNA en hun correlaties met acuut nierletsel en chronische nierziekten.

Opmerking: AKI, acuut nierletsel; CKD, chronische nierziekte; DKD, diabetische nierziekte; eGFR, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid.

3. mtDNA en nierziekten

3.1. mtDNA en AKI.De betekenis van de integriteit en functie van mitochondriën voor een normale nierfunctie is universeel vastgesteld. Als een belangrijke indicator van de mitochondriale functie, zijn mtDNA-kopienummer (mtDNA-CN)-afwijkingen vaak waargenomen tijdens de ontwikkeling van AKI in zowel diermodellen als klinische onderzoeken, zoals weergegeven in tabel 1. In het muizenmodel van LPS-geïnduceerde nierbeschadiging, de mtDNA-CN van lysaten van hele cellen nam af [73], terwijl de mtDNA-CN van cytoplasmatische extracten toenam [15], wat waarschijnlijk aangeeft dat onder celstress de mtDNA-replicatie beperkt was, maar dat reeds bestaand mtDNA doorging met vrijkomen uit de mitochondriën naar het cytosol. Analyse van circulerend mtDNA-CN onthulde dat de concentratie van mtDNA in plasma de neiging had toe te nemen, hoewel niet significant in bilaterale ureterobstructie (BUO) en ischemie-reperfusiemodellen bij muizen [16]. Vergeleken met circulerend mtDNA-CN heeft urinair mtDNA- (UmtDNA-) CN een groter potentieel als een ideale indicator voor AKI vanwege de toegankelijkheid, correlatie met nierfunctie en voorspellende waarde voor nierprognose [74-76]. Een case-control-onderzoek naar systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) toonde aan dat verhoogd circulerend mtDNA niet gerelateerd was aan de nierfunctie, terwijl het niveau van UmtDNA correleerde met de ernst van AKI. De studie toonde ook aan dat tubulaire epitheelcellen pro-inflammatoire cytokines tot expressie brachten als reactie op mtDNA-interventie [77].

Er zijn verschillende onderzoeken uitgevoerd om te beoordelen of en hoe afwijkend mtDNA bijdraagt ​​aan nierontsteking en het ontstaan ​​van AKI. Begin 2008 hebben Yasuda et al. toonde aan dat TLR9-deficiëntie of TLR9-onderdrukking door een selectieve remmer H154 muizen beschermde tegen septische AKI, zoals blijkt uit verhoogde overleving, verbeterde nierfunctie en verminderde inflammatoire cytokine-afgifte en miltapoptose [78]. In 2016 ontdekte dezelfde groep dat muizen die intraveneus waren geïnjecteerd met exogeen mitochondriaal puin nierbeschadiging, mitochondriale schade en cytokineproductie vertoonden, die werden omgekeerd in Tlr9 KO-muizen of door voorbehandeling met DNase [14]. Hun resultaten suggereerden dat mtDNA TLR9-activering mogelijk maakte en bijdroeg aan septische AKI. Globale Tlr9-deletie bij muizen had echter geen beschermend effect op ischemisch nierletsel [79, 80], terwijl nier-proximale tubuli-specifieke deficiëntie of remming van TLR9 de nierbeschadiging en disfunctie significant verbeterde na nierischemie [81, 82]. De verschillende uitkomsten impliceren verschillende functies van TLR9, afhankelijk van de specifieke celtypen die verder onderzoek verdienen. In cisplatine-geïnduceerde AKI wordt de expressie van cGAS en STING verbeterd, vergezeld van verhoogde fosforylering van stroomafwaartse TBK1 en p65, en translocatie van STING naar het Golgi-apparaat. Depletie van STING met behulp van knock-outmuizen en farmacologische remming van STING door C-176 verlichtten zowel ontstekingsreacties als verbeterde nierdisfunctie. De klassieke stroomafwaartse moleculen, waaronder IRF3 en type-I IFN's, bleven echter ongewijzigd, wat verder moest worden verduidelijkt [15]. Bovendien werden mitochondriale schade en activering van NLRP3-ontstekingsmaskers beschreven in AKI-modellen veroorzaakt door contrastmiddelen. Remming van door PINK{25}}parkin-pathway gemedieerde mitofagie verhoogde de generatie van mt-ROS- en NLRP3-inflammasoomactivering in een proximale tubulaire cellijn van de nieren (HK2-cel),die zou kunnen worden verzwakt door de toediening van MitoTEMPO, een op mitochondriën gerichte antioxidant. In deze experimentele setting werd echter alleen geoxideerd nucleair DNA geanalyseerd, maar niet mtDNAg [83].

3.2. mtDNA en niet-diabetische CKD. Toenemend bewijs suggereert dat mtDNA-CN nauw gecorreleerd is met de progressie van CKD (Tabel 1). Een verlaagd mtDNA-gehalte werd waargenomen in de niercortex van gedeeltelijk nefrectomiseerde ratten, een veelgebruikt CKD-model [84]. Het Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-onderzoek toonde aan dat een hoger mtDNACN-gehalte in de buffy coat geassocieerd was met een verminderde incidentie van CKD, onafhankelijk van traditionele risicofactoren zoals diabetes en hypertensie [85]. In overeenstemming hiermee toonde een recent cohortonderzoek onder 4812 CKD-patiënten aan dat verlaagd mtDNA-CN in volbloed correleerde met toegenomen sterfte door alle oorzaken en infectiegerelateerde sterfgevallen [86]. Het niveau van mtDNA-CN in bloedcellen is negatief gecorreleerd met het optreden en de prognose van CKD, terwijl celvrij circulerend mtDNA-CN de neiging heeft positief gecorreleerd te zijn met nierbeschadiging [16]. Merk op dat celvrij circulerend mtDNA ook in overvloed werd gedetecteerd bij gezonde individuen [87]. Kortom, de rol van celvrij circulerend mtDNA wordt niet goed begrepen, aangezien de kwaliteit anders dan de kwantiteit van mtDNA zelden wordt geëvalueerd, en schade aan mtDNA zoals oxidatie, fragmentatie en breuk kunnen directere triggers zijn om als DAMP's te werken. Bovendien werd verhoogd UmtDNA gedetecteerd bij patiënten met hypertensie vergeleken met dat bij gezonde individuen, en deze verhoging werd geassocieerd met markers van nierbeschadiging [88]. In een longitudinaal onderzoek toonde een analyse van 131 CKD-patiënten aan dat lagere UmtDNA bij baseline gekoppeld was aan gunstige nieruitkomsten na 6 maanden [89]. Evenzo toonde een observationele studie met 32 ​​niet-diabetische CKD-patiënten aan dat het niveau van UmtDNA correleerde met de snelheid van achteruitgang van de nierfunctie en het risico van serumcreatinineverdubbeling of de noodzaak van dialyse voorspelde [90]. In een groter cohort van 102 niet-diabetische CKD-patiënten was er echter geen significante correlatie tussen het UmtDNA-niveau en de snelheid van eGFR-afname, hoewel het UmtDNA-niveau geassocieerd was met baseline eGFR, proteïnurie en pathologische schade [91]. Op basis van deze resultaten moet nog worden bepaald of UmtDNA kan dienen als een betrouwbare indicator voor CKD-progressie.

Woestijnlevende cistanche - Tonificerende nier

(Experimentele studies hebben aangetoond dat verschillende componenten van Cistanche deserticola de nierklieren effectief kunnen reguleren en aanvullen, met voldoende nierkracht die de functie van de mitochondriën van de energiefabriek van het lichaam direct verbetert, continu energie opwekt, het lichaam in een opgewonden toestand houdt, de koude tolerantie en vermindering van vermoeidheid.）

Afwijkingen in mtDNA kunnen ook nierontsteking en fibrose mogelijk maken en CKD-progressie bevorderen. TFAM-geassocieerde mitochondriale disfunctie is betrokken bij de ontwikkeling van verschillende nierziekten, waaronder cisplatine-geïnduceerde AKI [92], CKD [93] en cystische nierziekte [94]. Chung et al. toonden aan dat muizen met voorwaardelijke knock-out van Tfam in niertubuluscellen na 6 weken mtDNA-depletie en bio-energetische stoornissen vertoonden en nierfibrose, infiltratie van immuuncellen en azotemie na 12 weken. Mechanistisch veroorzaakt TFAM-deficiëntie mtDNA verkeerd verpakt en lekt in het cytosol, wat resulteert in de activering van de cGAS-STING-route en de opwaartse regulatie van stroomafwaartse NF-KB die ten grondslag ligt aan nierfibrose en ontsteking bij CKD-progressie [93].

Mitochondriale disfunctie en de daaropvolgende NLRP3-inflammasoomactivering zijn in verband gebracht met niertubulaire schade en tubulo-interstitiële fibrose in muismodellen met albumine-overbelasting en met aldosteron behandelde menselijke tubulaire epitheelcellen [95, 96]. In de CKD-modellen van nefrectomie en unilaterale ureterale obstructie (UUO), verbeterde Nlrp3 knock-out mitochondriale morfologische afwijkingen en mtDNA-CN-reductie, waardoor nierfibrose werd verzwakt [97, 98]. Evenzo verminderde de toediening van cyclosporine A (CSA), een mitochondriale permeabiliteitstransitiepore (mPTP) -remmer, ook mitochondriale schade en NLRP3-inflammasoomactivering [95]. Vroege studies toonden aan dat mtDNA-fragmenten via mPTP in het cytosol konden vrijkomen, en CsA verhinderde het openen van de poriën en de daaropvolgende afgifte van mtDNA [99, 100].Alles bij elkaar genomen suggereren deze bevindingen dat cytosolisch mtDNA bijdraagt ​​aan CKD-progressie via activering van NLRP3-ontstekingsmasker.

3.3. mtDNA en diabetische nierziekte (DKD). DKD is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van CKD en ESRD. DKD-patiënten zijn vatbaar voor hart- en vaatziekten, infecties en sterfte [101]. Niettemin is de pathogenese van DKD nog steeds ongrijpbaar. Complicaties van diabetes in andere organen dan de nier, zoals diabetische retinopathie [102], diabetische perifere neuropathie [103] en huidaandoeningen [104] zijn in verband gebracht met mitochondriale disfunctie en mtDNA-veranderingen. De betrokkenheid van oxidatieve stress en mtDNA-schade wordt geleidelijk ook erkend als een sleutelfactor die ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van DKD. Ongeveer 20 jaar geleden werd hyperglykemie-geïnduceerde oxidatieve mtDNA-schade gevonden die betrokken is bij diabetische nefropathie (DN), zoals blijkt uit verhoogde 8-OHdG-expressie en daaropvolgende mtDNA-deletie [105, 106]. Met behulp van gaschromatografie-massaspectrometrie, Sharma et al. ontdekte dat de meeste differentieel tot expressie gebrachte urinemetabolieten bij DKD-patiënten in vergelijking met die bij gezonde individuen verband hielden met mitochondriale functies. Verminderd mtDNA in urine-exosomen, die intrarenale mtDNA-niveaus weerspiegelden, bevestigde verder mitochondriale schade in DKD [107]. Bovendien correleerden de mtDNA-niveaus in urinesupernatanten negatief met intrarenale mtDNA-niveaus en zouden ze kunnen dienen als een potentiële indicator van de ernst van interstitiële fibrose bij patiënten bij wie pathologisch de diagnose DN is gesteld [108]. De wijziging van mtDNA in perifeer bloed bij DKD-patiënten is echter controversieel. Een vroege studie vond een verhoogd mtDNA-CN in perifeer bloed bij type-2 diabetespatiënten met nefropathie, vergeleken met die bij patiënten zonder nefropathie en bij gezonde controles [109], terwijl een ander resultaat onlangs een laag mtDNA-CN in perifeer bloed aantoonde bij DN-patiënten [110]. Daarom zijn er nog steeds grootschalige langetermijnstudies nodig om de significantie van mtDNA-veranderingen in perifeer bloed bij DKD-patiënten te bepalen.

Hoge glucose reguleerde intracellulair mtDNA in muriene endotheelcellen en podocyten en vergemakkelijkte de afgifte van mtDNA in de bloedsomloop dat door de nier filterde en verder chronische nierontsteking veroorzaakte [111]. Menselijke mesangiale cellen behandeld met hoge glucose vertoonden echter een verhoogd cellulair mtDNA-gehalte, accumulatie van ROS en verhoogde mitochondriale fragmentatie [112]. Daarna veroorzaakte overmatige ROS mtDNA-schade en activeerde het de TLR9-route, zoals blijkt uit verhoogde expressie van NF-KB en MYD88 [113]. Er werd ook gesuggereerd dat veranderde mtDNA-inhoud en mtDNA-schade eerder optraden dan bio-energetische disfunctie.Deze resultaten geven aan dat mtDNA-verandering in mesangiale cellen kan bijdragen aan de ontwikkeling van DKD.

4. Therapeutische doelen en toekomstperspectieven

Een reeks intracellulaire mechanismen, waaronder mt-ROS-opruiming, mitochondriale biogenese, mitofagie en mtDNA-reparatie, behoren tot het mitochondriale kwaliteitscontrolesysteem, dat synergetisch werkt om de mitochondriale homeostase te behouden [2]. Aangezien de gemeenschappelijke priming-stap van mtDNA-detectieroutes die ontstekingsreacties mediëren, mtDNA-beschadiging of -afgifte is, kan worden aangenomen dat beschermende strategieën die specifiek zijn voor mtDNA of mitochondriën de voorkeurskeuzes kunnen zijn voor de behandeling van nierbeschadiging, zoals weergegeven in tabel 2. Ten eerste, van meerdere op mitochondriën gerichte antioxidanten, zoals mitoquinolmesylaat (MitoQ), SS-31 of plastoquinol decyl rhodamine 19 (SkQR1), is aangetoond dat ze ROS-ophoping en nierbeschadiging effectief verminderen en herstel van de nierfunctie bevorderen [114– 117]. In IR-geïnduceerde AKI verlichtte toediening van MitoTEMPO, een specifieke scavenger van mitochondriaal superoxide, mitochondriale schade en ontsteking, gedeeltelijk door het redden van TFAM-transcriptiedaling en mtDNA-uitputting veroorzaakt door overmatige mt-ROS [118].Bovendien bleek behandeling met diazoxide, een mitochondriale KATP-kanaalopener, ook ROS-accumulatie en mtDNA-oxidatie te verminderen en daardoor ischemische nierbeschadiging te verbeteren.[119].

Mitochondriën worden voortdurend vernieuwd door de oude of beschadigde mitochondriën te elimineren door mitofagie en door nieuwe, functionele mitochondriën te produceren door mitochondriale biogenese. Peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator (PGC-1) is de hoofdregulator van mitochondriale biogenese en komt sterk tot expressie in de nier, waardoor het een potentieel therapeutisch doelwit is voor verschillende nierziekten [120, 121]. Behandeling met formoterol, een specifieke 2-adrenerge agonist, stimuleerde de mitochondriale biogenese en vergemakkelijkte het herstel van de nierfunctie via opwaartse regulatie van PGC1- na IR-geïnduceerde AKI bij muizen [122].Bovendien verhoogde het agonisme van 5-hydroxytryptamine 1F (5-HT1F)-receptoren ook de PGC{4}}-transcriptniveaus en herstelde het de expressie van mitochondriale eiwitten en mtDNA-CN veranderd door AKI[123, 124].

Superman kruiden cistanche - Tonificerende kidney

Er is echter nog steeds een gebrek aan behandelingen die direct gericht zijn op mtDNA [125, 126]. Ondanks het beperkte zelfherstellende vermogen van mtDNA in vergelijking met dat van nucleus DNA, zijn er al verschillende mtDNA-reparatiemechanismen vastgesteld, waaronder base-excisieherstel, DNA-breukherstel, mismatch-herstel en homologe recombinatie (HR) [127, 128] . In de nier zijn ook enkele sleutelmoleculen geïdentificeerd die betrokken zijn bij het onderhoud van mtDNA, zoals polymerase en TWNK [129, 130]. Bovendien was 8-hydroxylamine-DNA-glycosylase (OGG1), een mtDNA-reparatie-eiwit, verhoogd in de nieren van muizen met septische AKI [131]. Bovendien werd Y-box-bindend eiwit 1 (YBX1), dat mtDNA-reparatie van mismatch bemiddelde, opgereguleerd in de nieren van CKD- en DKD-patiënten en UUO-muismodellen [132]. Bovendien onthulde een recent onderzoek naar reumatoïde artritis dat remming van MRE11A, een DNA-reparatienuclease dat zich in mitochondriën bevindt, resulteerde in mtDNA-oxidatie en -translocatie, wat leidde tot ontsteking van ontstekingen en weefselontsteking, die werden omgekeerd door overexpressie van MRE11A [133]. Of interventies op de mtDNA-reparatie-eiwitten een verschil zouden maken in de progressie van AKI en CKD moet echter nog worden onderzocht. In aanvulling,het onderdrukken van de afgifte van mtDNA lijkt een andere optie te zijn om de stroomafwaartse ontsteking te bedwingen, rekening houdend met de reeds onthulde mechanismen, waaronder Bak / Bax-afhankelijke MOMP, door VDAC-oligomeren gevormde poriën en mPTP.

De detectietechnologie van mtDNA-CN is een ander opmerkelijk probleem. Tot nu toe is de meest gebruikte methode om mtDNA-CN te meten de kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR), door de verhouding tussen het aantal kopieën van een mitochondriaal gen en dat van een nucleair gen te berekenen [134]. De beperking van qPCR voor mtDNA-CN-meting is dat het alleen een relatief aantal kopieën kan kwantificeren. Onlangs is digitale PCR (dPCR) naar voren gekomen als een nieuwe methode om absoluut mtDNACN te kwantificeren [90, 91]. Andere methoden zoals plasmide-genormaliseerde PCR-gebaseerde assay en DNA-microarrays zijn ook geprobeerd om mtDNA-CN te schatten [85, 86]. Daarom,er zijn in de toekomst meer technologische ontwikkelingen nodig voor de hoge nauwkeurigheid en het gemak van mtDNA-CN-metingen.

Chinese kruidencistanche - Tversterkende kidney

Concluderend, mitochondriale disfunctie en mtDNA-afwijking zijn geassocieerd met AKI en CKD, en mtDNA-CN kan een potentiële biomarker zijn voor de beoordeling van nierbeschadiging en voor de voorspelling van de nierprognose. Bovendien kan mtDNA dat in het cytoplasma lekt, aangeboren immuniteit activeren via verschillende DNA-detectiemechanismen, waaronder TLR9-, cGAS-STING- en NLRP3/AIM2-inflammasoomsignalering, evenals de interacties tussen deze routes, wat leidt tot nierontsteking en fibrose die betrokken zijn bij de pathogenese van AKI, niet-diabetische CKD en DKD. FVerder kunnen strategieën gericht op mtDNA-detectieroute-gemedieerde ontsteking, waaronder het gebruik van op mitochondriën gerichte antioxidanten, STING- of TLR9-remmers, het verbeteren van mitochondriale biogenese of mtDNA-afbraak en het verminderen van mtDNA-afgifte, veelbelovende therapieën zijn voor deze nierziekten.

Referenties

[1] DL Galvan, NH Green en FR Danesh, "De kenmerken van mitochondriale disfunctie bij chronische nierziekte", Kidney International, vol. 92, nee. 5, blz. 1051-1057, 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam en Z. Dong, "Mitochondriale kwaliteitscontrole bij nierbeschadiging en -herstel", Nature Reviews Nephrology, vol. 17, nee. 5, blz. 299-318, 2021.

[3] AP West, GS Shadel en S. Ghosh, "Mitochondria in aangeboren immuunresponsen", Nature Reviews Immunology, vol. 11, nee. 6, blz. 389-402, 2011.

[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen et al., "Circulerende mitochondriale DAMP's veroorzaken ontstekingsreacties op letsel," Nature, vol. 464, nee. 7285, blz. 104-107, 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort en EA Shoubridge, "De rol van het aantal mitochondriale DNA-kopieën bij de vruchtbaarheid van zoogdieren1," Biology of Reproduction, vol. 83, nee. 1, blz. 52-62, 2010.

[6] DC Wallace, "Mitochondriale genetische geneeskunde", Nature Genetics, vol. 50, nee. 12, blz. 1642-1649, 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson en A. Tarkowski, "Endogeen geoxideerd mitochondriaal DNA induceert in vivo en in vitro ontstekingsreacties", Journal of Leukocyte Biology, vol. 75, nee. 6, blz. 995-1000, 2004.

[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz, et al., "Acuut nierletsel: een toenemende wereldwijde zorg", Lancet, vol. 382, nee. 9887, blz. 170-179, 2013.

[9] namens de Acute Disease Quality Initiative Workgroup 16, LS Chawla, R. Bellomo, et al., "Acute kidney disease and renal recovery: consensus report of the Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup," Nature Reviews . Nefrologie, vol. 13, nee. 4, blz. 241-257, 2017.

[10] JM Thurman, "Triggers van ontsteking na renale ischemie/reperfusie," Clinical Immunology, vol. 123, nee. 1, blz. 7–13, 2007.

[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar en AK Bidani, "Acuut nierletsel: een springplank voor progressie bij chronische nierziekte", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 298, nee. 5, blz. F1078-F1094, 2010.

[12] DP Basile, MD Anderson en TA Sutton, "Pathofysiologie van acuut nierletsel", Comprehensive Physiology, vol. 2, nee. 2, blz. 1303-1353, 2012.

[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani en E. Lazzeri, "Moleculaire mechanismen van de overgang van acuut nierletsel naar chronische nierziekte: een bijgewerkte kijk", International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, nee. 19, blz. 4941, 2019.

[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki en H. Yasuda, "De rol van mitochondriaal DNA in septische AKI via Toll-like receptor 9," Journal of the American Society of Nefrologie, vol. 27, nee. 7, blz. 2009–2020, 2016.

[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi, et al., "Mitochondriale schade veroorzaakt ontsteking via cGAS-STING-signalering bij acuut nierletsel," Cell Reports, vol. 29, nee. 5, blz. 1261–1273.e6, 2019, e6.

[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná, et al., "Plasmaconcentraties van extracellulair DNA bij acuut nierletsel", Diagnostics, vol. 10, nee. 3, p. 152, 2020.

[17] K. Takeda, T. Kaisho en S. Akira, "Toll-Like Receptors", Annual Review of Immunology, vol. 21, nee. 1, blz. 335-376, 2003.

[18] HJ Anders, B. Banas en D. Schlondorffff, "Signaalgevaar: tolachtige receptoren en hun potentiële rol bij nierziekte", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 15, nee. 4, blz. 854–867, 2004.

[19] O. Majer, B. Liu en GM Barton, "Nucleïnezuurgevoelige TLR's: mensenhandel en regulering", Current Opinion in Immunology, vol. 44, blz. 26-33, 2017.

[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai, et al., "Een tolachtige receptor herkent bacterieel DNA", Nature, vol. 408, nee. 6813, blz. 740-745, 2000.

[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, et al., "Cutting edge: rol van Toll-like receptor 9 in CpG DNA-geïnduceerde activering van menselijke cellen," Journal of Immunology, vol. 167, nee. 7, blz. 3555-3558, 2001.

[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak en DM Segal, "TLR9 is vóór stimulatie gelokaliseerd in het endoplasmatisch reticulum", Journal of Immunology, vol. 173, nee. 2, blz. 1179-1183, 2004.

[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin, et al., "TLR9-signalen na translocatie van het ER naar CpG-DNA in het lysosoom," Nature Immunology, vol. 5, nee. 2, blz. 190-198, 2004.

[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton en S. Karlin, "Doordringende CpG-onderdrukking in dierlijke mitochondriale genomen," Proceedings of the National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 91, nee. 9, blz. 3799-3803, 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp, et al., "Extracellulair mtDNA activeert NF-KB via tolachtige receptor 9 en induceert celdood in cardiomyocyten," Basic Research in Cardiology, vol. 111, nee. 4, p. 42, 2016.

[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme, et al., "Hypoxie-geïnduceerde HMGB1 en mitochondriale DNA-interacties mediëren tumorgroei in hepatocellulair carcinoom via Toll-like receptor 9," Journal of Hepatology, vol. 63, nee. 1, blz. 114-121, 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou, et al., "Mitochondriale fissie-geïnduceerde mtDNA-stress bevordert tumor-geassocieerde macrofaaginfiltratie en HCC-progressie", Oncogene, vol. 38, nee. 25, blz. 5007-5020, 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen et al., "Hepatocyt mitochondriaal DNA drijft niet-alcoholische steatohepatitis aan door activering van TLR9," The Journal of Clinical Investigation, vol. 126, nee. 3, blz. 859–864, 2016.

[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu en J. Zhao, "Mitochondriaal DNA van hepatocyten induceert opwaartse regulatie van interleukine- 33 expressies van macrofagen bij niet-alcoholische steatohepatitis," Digestive and Liver Disease , vol. 52, nee. 6, blz. 637-643, 2020.

[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren en TS Sun, "Mitochondriaal DNA induceert ontsteking en verhoogt TLR9/NF-KB-expressie in longweefsel", International Journal of Molecular Medicine, vol. 33, nee. 4, blz. 817-824, 2014.

[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin, et al., "Door mitofagie gemedieerde mtDNA-afgifte verergert door rek geïnduceerde ontsteking en longepitheelcelbeschadiging via de TLR9/MyD88/NF-KB-route," Frontiers in Cell en Ontwikkelingsbiologie, vol. 8, p. 819, 2020.

[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen en ZJ Chen, "Cyclische GMP-AMP-synthase is een cytosolische DNA-sensor die de type I-interferonroute activeert", Science, vol. 339, nee. 6121, blz. 786-791, 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen, et al., "Cyclic GMP-AMP is een endogene tweede boodschapper in aangeboren immuunsignalering door cytosolisch DNA," Science, vol. 339, nee. 6121, blz. 826-830, 2013.

[34] H. Ishikawa, Z. Ma en GN Barber, "STING reguleert intracellulaire DNA-gemedieerde, type I interferon-afhankelijke aangeboren immuniteit," Nature, vol. 461, nee. 7265, blz. 788-792, 2009.

[35] X. Cai, YH Chiu en ZJ Chen, "The cGAS-cGAMPSTING pathway of cytosolische DNA-detectie en -signalering", Molecular Cell, vol. 54, nee. 2, pp. 289-296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis en KA Fitzgerald, "DNA-waarneming door de cGAS-STING-route in gezondheid en ziekte", Nature Reviews. Genetica, vol. 20, nee. 11, blz. 657-674, 2019.

[37] A. Ablasser en ZJ Chen, "cGAS in actie: groeiende rollen in immuniteit en ontsteking", Science, vol. 363, nee. 6431, 2019.

[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston, et al., "BAK/BAX macroporiën vergemakkelijken mitochondriale hernia en mtDNA efflfflfflux tijdens apoptose," Science, vol. 359, nee. 6378, 2018.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix, et al., "Mitochondriale permeabilisatie van het binnenmembraan maakt mtDNA-afgifte tijdens apoptose mogelijk", The EMBO Journal, vol. 37, nee. 17, 2018.

[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco, et al., "VDAC-oligomeren vormen mitochondriale poriën om mtDNA-fragmenten vrij te maken en lupusachtige ziekte te bevorderen," Science, vol. 366, nee. 6472, blz. 1531-1536, 2019.

[41] MK Crow, "Mitochondriaal DNA bevordert auto-immuniteit", Science, vol. 366, nee. 6472, blz. 1445-1446, 2019, Retraction in Science. 20 dec 2019;366(6472):1531-1536.

[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu en A. Sfeir, "Nucleaire detectie van breuken in mitochondriaal DNA verbetert immuunbewaking", Nature, vol. 591, nee. 7850, blz. 477-481, 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron, et al., "Mitochondriale DNA-stress stimuleert de antivirale aangeboren immuunrespons", Nature, vol. 520, nee. 7548, blz. 553-557, 2015.

[44] M. Lamkanfifi en VM Dixit, "Mechanismen en functies van inflammasomen", Cell, vol. 157, nee. 5, blz. 1013-1022, 2014.

[45] P. Broz en VM Dixit, "Inflflammasomes: mechanisme van assemblage, regulering en signalering", Nature Reviews. Immunologie, vol. 16, nee. 7, blz. 407-420, 2016.

[46] F. Martinon, K. Burns en J. Tschopp, "Het inflammasoom: een moleculair platform dat activering van inflammatoire caspasen en verwerking van proIL-beta veroorzaakt", Mol Cell, vol. 10, nee. 2, blz. 417-426, 2002.

[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang en ES Alnemri, "The PYRIN-CARD Protein ASC Is an Activating Adapter for Caspase-1," The Journal of Biological Chemistry, vol. 277, nee. 24, blz. 21119-21122, 2002.

[48] ​​K. Shimada, TR Crother, J. Karlin, et al., "Geoxideerd mitochondriaal DNA activeert het NLRP3-ontstekingsmasker tijdens apoptose," Immunity, vol. 36, nee. 3, blz. 401-414, 2012.

[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez et al., "Nieuwe mitochondriale DNA-synthese maakt NLRP3-inflammasoomactivering mogelijk", Nature, vol. 560, nee. 7717, blz. 198-203, 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran en G. Núñez, "K plus Efflfflfflux is de gemeenschappelijke trigger van NLRP3-inflammasoomactivering door bacteriële toxinen en deeltjes," Immuniteit, vol. 38, nee. 6, blz. 1142-1153, 2013.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu, en J. Tschopp, "Een rol voor mitochondriën bij NLRP3-inflammasoomactivering", Nature, vol. 469, nee. 7329, blz. 221-225, 2011.

[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam et al., "Autofagie-eiwitten reguleren aangeboren immuunresponsen door de afgifte van mitochondriaal DNA gemedieerd door het NALP3-ontstekingsmasker te remmen", Nature Immunology, vol. 12, nee. 3, blz. 222-230, 2011.

[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, et al., "AIM2 herkent cytosolisch dsDNA en vormt een caspase-1- activerend ontstekingsmasker met ASC," Nature, vol. 458, nee. 7237, blz. 514-518, 2009.

[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu en ES Alnemri, "AIM2 activeert het ontstekingsmasker en celdood als reactie op cytoplasmatisch DNA", Nature, vol. 458, nee. 7237, blz. 509-513, 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li et al., "Het DNA-detecterende AIM2-ontstekingsmasker regelt door straling geïnduceerde celdood en weefselbeschadiging", Science, vol. 354, nee. 6313, blz. 765-768, 2016.

[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan, et al., "Chemotherapie-geïnduceerde intestinale ontstekingsreacties worden gemedieerd door exosome secretie van dubbelstrengs DNA via AIM2-inflammasoomactivering," Cell Research, vol. 27, nee. 6, blz. 784-800, 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim, et al., "Circulerend celvrij mtDNA draagt ​​bij aan AIM2-inflammasoom-gemedieerde chronische ontsteking bij patiënten met diabetes type 2," Cell, vol. 8, nee. 4, p. 328, 2019.

[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui en G. Qing, "Cytosolische DNA-STING-NLRP3-as is betrokken bij acuut longletsel bij muizen veroorzaakt door lipopolysaccharide," Clinical and Translational Medicine, vol . 10, nee. 7, artikel e228, 2020.

[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao, et al., "Aging verergerde leverischemie en reperfusieschade door STING-gemedieerde NLRP3-activering in macrofagen te bevorderen," Aging Cell, vol. 19, nee. 8, artikel e13186, 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, et al., "cGAS stimuleert niet-canonieke ontstekingsactivatie bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie," Nature Medicine, vol. 24, nee. 1, blz. 50-61, 2018.

[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan, et al., "Priming and activation of the inflammasome by canarypox virus vector ALVAC via the cGAS/IFI16-STING-type I IFN pathway and AIM2 sensor "Journal of Immunology, vol. 199, nee. 9, blz. 3293-3305, 2017.

[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan, et al., "Het DNA-ontstekingsmasker in menselijke myeloïde cellen wordt geïnitieerd door een STING-celdoodprogramma stroomopwaarts van NLRP3," Cell, vol. 171, nee. 5, blz. 1110–1124.e18, 2017, e18.

[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu et al., "STING-IRF3 draagt ​​bij aan lipopolysaccharide-geïnduceerde cardiale disfunctie, ontsteking, apoptose en pyroptose door NLRP3 te activeren," Redox Biology, vol. 24, blz. 101215, 2019.

[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr. en TF Gajewski, "Antagonisme van de STING-route via activering van het AIM2-ontstekingsmasker door intracellulair DNA", Journal of Immunology, vol. 196, nee. 7, blz. 3191-3198, 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao et al., "Inflflammasoomactivering triggert caspase-1-gemedieerde splitsing van cGAS om reacties op DNA-virusinfectie te reguleren," Immunity, vol. 46, nee. 3, blz. 393-404, 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca, et al., "Gasdermin D remt type I interferonrespons op cytosolisch DNA door ionische homeostase te verstoren," Immunity, vol. 49, nee. 3, blz. 413-426.e5, 2018, e5.

[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby en M. Gale Jr., "Interleukin-1beta induceert mtDNA-afgifte om aangeboren immuunsignalering te activeren via cGAS-STING ," Molcel, vol. 74, nee. 4, blz. 801-815, 2019, e6.

[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng et al., "Extracellulair mitochondriaal DNA bevordert NLRP3-inflammasoomactivering en induceert acuut longletsel door TLR9 en NF-KB," Journal of Thoracic Disease, vol. 11, nee. 11, blz. 4816-4828, 2019.

[69] CC Zhao, QM Xie, J. Xu, XB Yan, XY Fan en HM Wu, "TLR9 medieert de activering van NLRP3-inflammasoom en oxidatieve stress bij allergische luchtwegontsteking bij muizen", Molecular Immunology, vol. 125, blz. 24-31, 2020.

[70] SK Kim, KY Park en JY Choe, "Toll-achtige receptor 9 is betrokken bij NLRP3-inflammasoomactivering en IL{4}}bètaproductie via door mononatriumuraat geïnduceerd mitochondriaal DNA," Inflflammation, vol. 43, nee. 6, blz. 2301–2311, 2020.

[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata, et al., "TLR9- en STING-agonisten induceren synergetisch aangeboren en adaptieve type II IFN", European Journal of Immunology, vol. 45, nee. 4, blz. 1159-1169, 2015.

[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu et al., "Inductie van neutrofiele extracellulaire vallen tijdens weefselbeschadiging: betrokkenheid van STING en Toll-like receptor 9-routes," Cell Proliferation, vol. 52, nee. 3, artikel e12579, 2019.

[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang, et al., "UCP2 verbetert mitochondriale disfunctie, ontsteking en oxidatieve stress bij door lipopolysaccharide geïnduceerd acuut nierletsel", International Immunopharmacology, vol. 71, blz. 336-349, 2019.

[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff, et al., "Urine mitochondriaal DNA is een biomarker van mitochondriale verstoring en nierdisfunctie bij acuut nierletsel," Kidney International, vol. 88, nee. 6, blz. 1336-1344, 2015.

[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren, et al., "Urine mitochondriaal DNA identificeert nierdisfunctie en mitochondriale schade bij sepsis-geïnduceerd acuut nierletsel," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2018, artikel ID 8074936, 14 pagina's, 2018.

[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu et al., "Urine mitochondriale DNA-niveaus identificeren acute nierbeschadiging bij patiënten met chirurgische kritieke ziekte," Shock, vol. 48, nee. 1, blz. 11–17, 2017.

[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter, et al., "Mitochondriaal DNA komt vrij in de urine van SIRS-patiënten met acuut nierletsel en correleert met de ernst van de nierfunctiestoornis," Shock, vol. 49, nee. 3, blz. 301-310, 2018.

[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda, et al., "Chloroquine en remming van Toll-achtige receptor 9 beschermen tegen sepsis-geïnduceerd acuut nierletsel", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 294, nee. 5, blz. F1050-F1058, 2008.

[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Butter, et al., "TLR9 bemiddelt leverbeschadiging op afstand na ernstige renale ischemie-reperfusie," PLoS One, vol. 10, nee. 9, 2015.

[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan, et al., "De rol van Toll-like receptor (TLR) 2 en 9 in renale ischemie en reperfusieschade," Urology, vol. 81, nee. 6, blz. 1379.e15–1379.e20, 2013.

[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik en HT Lee, "Nier proximale tubulaire TLR9 verergert ischemische acute nierbeschadiging", Journal of Immunology, vol. 201, nee. 3, blz. 1073-1085, 2018.

[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller en HT Lee, "Selectieve door nanodeeltjes gemedieerde targeting van renale tubulaire Toll-like receptor 9 verzwakt ischemisch acuut nierletsel", Kidney International, vol . 98, nee. 1, blz. 76-87, 2020.

[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang, et al., "PINK1-parkin pathway of mitophagy protects against contrast-ïnduced acute nierschade via afnemende mitochondriale ROS en NLRP3 inflammasome activatie," Redox Biology , vol. 26, blz. 101254, 2019.

[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy, et al., "Mitochondriale stoornis in het vijfzesde nefrectomiemodel van chronisch nierfalen: proteomische benadering," BMC Nephrology, vol. 14, nee. 1, 2013.

[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar, et al., "Association between mitochondrial DNA copy number in perifere bloed en incident CKD in the Atherosclerosis Risk in Communities study," Journal of the American Society of Nephrology, vol. 27, nee. 8, blz. 2467-2473, 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt, et al., "Het aantal kopieën van mitochondriaal DNA wordt in verband gebracht met mortaliteit en infecties in een groot cohort van patiënten met chronische nierziekte," Kidney International, vol . 96, nee. 2, blz. 480-488, 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas, et al., "Kwantificering van circulerend celvrij DNA bij mensen", Scientific Reports, vol. 9, nee. 1, p. 5220, 2019.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang, et al., "Urine mitochondriaal DNA-kopienummer identificeert chronisch nierletsel bij hypertensieve patiënten," Hypertension, vol. 68, nee. 2, blz. 401-410, 2016.

[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu et al., "Urinecelvrij mitochondriaal en nucleair deoxyribonucleïnezuur correleert met de prognose van chronische nierziekten," BMC Nephrology, vol. 20, nee. 1, p. 391, 2019.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Urine mitochondriaal DNA-niveau bij niet-diabetische chronische nierziekten," Clinica Chimica Acta, vol. 484, blz. 36-39, 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Urine mitochondriaal DNA-niveau als biomarker van weefselbeschadiging bij niet-diabetische chronische nierziekten," BMC Nephrology, vol. 19, nee. 1, p. 367, 2018.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen, et al., "MicroRNA-709 bemiddelt acuut tubulair letsel door effecten op de mitochondriale functie", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 29, nee. 2, blz. 449-461, 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang, et al., "Mitochondriale schade en activering van de STING-route leiden tot nierontsteking en fibrose," Cell Metabolism, vol. 30, nee. 4, blz. 784–799.e5, 2019, e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi, et al., "Nierepitheel gerichte mitochondriale transcriptiefactor A-deficiëntie resulteert in progressieve mitochondriale depletie geassocieerd met ernstige cystische ziekte," Kidney International, vol. 99, nee. 3, blz. 657-670, 2021.

[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu et al., "Mitochondriale disfunctie verleent albumine-geïnduceerde NLRP3-inflammasoomactivering en niertubulaire schade", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 308, nee. 8, blz. F857–F866, 2015.

[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang en W. Ding, "MnTBAP-behandeling verbetert door aldosteron geïnduceerd nierletsel door mitochondriale disfunctie en NLRP3-inflammasoomsignalering te reguleren", American Journal of Translational Research, vol . 10, nee. 11, blz. 3504-3513, 2018.

[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu et al., "NLRP3-deletie beschermt tegen nierfibrose en verzwakt mitochondriale abnormaliteit bij muizen met 5/6 nefrectomie", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 310, nee. 10, blz. F1081–F1088, 2016.

[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu en W. Ding, "NLRP3 trotseert de wetenschap - verzwakt nierfibrose en verbetert mitochondriale disfunctie in een unilateraal ureterobstructiemodel van chronische nierziekte bij muizen", Mediators van ontsteking, vol. 2017, artikel-ID 8316560, 10 pagina's, 2017.

[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen, et al., "Mitochondriale transcriptiefactor A reguleert het aantal mtDNA-kopieën bij zoogdieren", Human Molecular Genetics, vol. 13, nee. 9, blz. 935-944, 2004.

[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze en AI Gaziev, "Release of mitochondrial DNA fragments from brain mitochondria of bestraalde muizen," Mitochondrion, vol. 6, nee. 1, blz. 43-47, 2006.

[101] RZ Alicic, MT Rooney en KR Tuttle, "Diabetische nierziekte: uitdagingen, vooruitgang en mogelijkheden", Clinical Journal of the American Society of Nephrology, vol. 12, nee. 12, blz. 2032-2045, 2017.

[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz, et al., "Veranderd circulerend mitochondriaal DNA en verhoogde ontsteking bij patiënten met diabetische retinopathie," Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 110, nee. 3, blz. 257-265, 2015.

[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi, et al., "De rol van mitochondriën bij diabetische perifere neuropathie: beïnvloeding van de NAD plus -afhankelijke SIRT1-PGC-1 -TFAM-route," International Review of Neurobiology, vol. 145, blz. 177-209, 2019.

[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam en A. Pal, "Hoge glucose verhoogt ROS-generatie reguleert mitochondriale disfunctie en apoptose via stresssignaleringscascades in keratinocyten," Life Sciences, vol. 241, blz. 117148, 2020.

[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu, et al., "Oxidatieve schade aan mitochondriaal DNA en zijn relatie met diabetische complicaties", Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 45, nee. 2-3, blz. 161–168, 1999.

[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta, et al., "Accumulation of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and mitochondrial DNA deletion in the kidney of diabetic rats," Diabetes, vol. 51, nee. 5, blz. 1588-1595, 2002.

[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew, et al., "Metabolomics onthult handtekening van mitochondriale disfunctie bij diabetische nierziekte," Journal of the American Society of Nephrology, vol. 24, nee. 11, blz. 1901-1912, 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "Urine mitochondriaal DNA-niveau is een indicator van intra-renale mitochondriale uitputting en nierlittekens bij diabetische nefropathie," Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 33, nee. 5, blz. 784-788, 2018.

[109] AN Malik, R. Shahni en MM Iqbal, "Verhoogd perifeer bloed mitochondriaal DNA bij type 2 diabetespatiënten met nefropathie," Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 86, nee. 2, blz. e22-e24, 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal en M. Bakhiet, "Peripheral blood mitochondrial DNA copy number as a novel potential biomarker for diabetic nefropathy in type 2 diabetespatients," Experimental and Therapeutic Medicine, vol . 16, nee. 2, blz. 1483-1492, 2018.

[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang en L. Fang, "Urine mitochondriaal DNA: een potentiële vroege biomarker van diabetische nefropathie," Diabetes/Metabolism Research and Reviews, vol . 35, nee. 4, artikel e3131, 2019.

[112] G. Al-Kafaji en J. Golbahar, "Hoge glucose-geïnduceerde oxidatieve stress verhoogt het aantal kopieën van mitochondriaal DNA in menselijke mesangiale cellen", BioMed Research International, vol. 2013, artikel ID 754946, 8 pagina's, 2013.

[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi, et al., "Veranderde mitochondriale functie, mitochondriaal DNA en verminderde metabolische flexibiliteit bij patiënten met diabetische nefropathie," Biomedicine, vol. 2, nee. 6, blz. 499-512, 2015.

[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorova, et al., "Mitochondriale schade en op mitochondriën gerichte antioxidantbescherming bij LPS-geïnduceerd acuut nierletsel," Antioxidants, vol. 8, nee. 6, p. 176, 2019.

[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy en HF Galley, "De op mitochondriën gerichte antioxidant MitoQ beschermt tegen orgaanschade in een lipopolysaccharide-peptidoglycan-model van sepsis," Free Radical Biology & Medicine, vol. 45, nee. 11, blz. 1559-1565, 2008.

[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy en MP Murphy, "Bescherming tegen renale ischemie-reperfusieschade in vivo door de op mitochondriën gerichte antioxidant MitoQ," Redox Biology, vol. 5, blz. 163-168, 2015.

[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong, et al., "De op mitochondriën gerichte verbinding SS-31 geeft nieuwe energie aan ischemische mitochondriën door interactie met cardiolipine," Journal of the American Society of Nephrology, vol . 24, nee. 8, blz. 1250-1261, 2013.

[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li et al., "Mitochondriale ROS bevorderen mitochondriale disfunctie en ontsteking bij ischemisch acuut nierletsel door TFAM-gemedieerd mtDNA-onderhoud te verstoren", Theranostics, vol. 11, nee. 4, blz. 1845-1863, 2021.

[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito, et al., "Verbetering van oxidatieve mitochondriale DNA-schade en deletie na nierischemisch letsel door de KATP-kanaalopener diazoxide", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 294, nee. 3, blz. F491-F498, 2008.

[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson en RG Schnellmann, "Mitochondriale biogenese als een farmacologisch doelwit: een nieuwe benadering van acute en chronische ziekten", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, vol. 56, nee. 1, blz. 229-249, 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia, et al., "PGC{1}} bevordert herstel na acuut nierletsel tijdens systemische ontsteking bij muizen," The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, nee. 10, blz. 4003-4014, 2011.

[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons, et al., "Formoterol herstelt de mitochondriale en nierfunctie na ischemie-reperfusieletsel", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 25, nee. 6, blz. 1157-1162, 2014.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson en RG Schnellmann, "Agonism of the 5-hydroxytryptamine 1F receptor promotes mitochondrial biogenesis and recovery from acute nierschade," The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 350, nee. 2, blz. 257-264, 2014.

[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi en RG Schnellmann, "5-HT1Freceptor reguleert mitochondriale homeostase en het verlies daarvan versterkt acuut nierletsel en verslechtert nierherstel", American Journal of Fysiologie. Nierfysiologie, vol. 315, nee. 4, blz. F1119-F1128, 2018.

[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang en A. Zhang, "Mitochondriale disfunctie in de pathofysiologie van nierziekten", American Journal of Physiology. Nierfysiologie, vol. 306, nee. 4, blz. F367-F378, 2014.

[126] HH Szeto, "Farmacologische benaderingen om de mitochondriale functie bij AKI en CKD te verbeteren", Journal of the American Society of Nephrology, vol. 28, nee. 10, blz. 2856-2865, 2017.

[127] L. Kazak, A. Reyes en IJ Holt, "De schade minimaliseren: herstelroutes houden het mitochondriaal DNA intact", Nature Reviews. Moleculaire celbiologie, vol. 13, nee. 10, blz. 659-671, 2012.

[128] S. Dahal, S. Dubey en SC Raghavan, "Homologe recombinatie-gemedieerde reparatie van dubbelstrengige DNA-breuken werkt in mitochondriën van zoogdieren", Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75, nee. 9, blz. 1641-1655, 2018.

[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari, et al., "DNA-polymerase beta neemt deel aan mitochondriaal DNA-herstel", Molecular and Cellular Biology, vol. 37, nee. 16, 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki en S. Goffffart, "Weefselspecifieke verschillen in onderhoud en expressie van mitochondriaal DNA", Mitochondrion, vol. 44, blz. 85-92, 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman, et al., "Staphylococcus aureus sepsis induceert vroege renale mitochondriale DNA-reparatie en mitochondriale biogenese bij muizen," PLoS One, vol. 9, nee. 7, artikel e100912, 2014.

[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins en M. Murphy, "Profifibrotic IHG{1}}-complexen met nierziekte geassocieerd met HSPA5 en TRAP1 in mitochondria," Biochimica et al. Biophysica Acta - Moleculaire basis van ziekte, vol. 1863, nee. 4, blz. 896-906, 2017.

[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin, et al., "Het DNA-reparatienuclease MRE11A functioneert als een mitochondriale beschermer en voorkomt pyroptose van T-cellen en weefselontsteking", Cell Metabolism, vol. 30, nee. 3, blz. 477–492.e6, 2019, e6.

[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar en DE Arking, "Denken buiten de kern: aantal mitochondriale DNA-kopieën in gezondheid en ziekte", Mitochondrion, vol. 53, blz. 214-223, 2020.