Moleculaire functies van ceruloplasmine in de pathologie van stofwisselingsziekten, deel 1

Abstract:

Ceruloplasmine (CP) is een multikoperoxidase en antioxidant die voornamelijk in de lever wordt geproduceerd. CP speelt niet alleen een cruciale rol in de metabolische balans van koper en ijzer via zijn oxidasefunctie, maar vertoont ook antioxiderende activiteit.

Koperoxidase is een belangrijk enzym dat een belangrijke rol speelt in menselijke fysiologische processen. Het is betrokken bij veel belangrijke biochemische reacties, waaronder het geheugenproces.

De afgelopen jaren hebben wetenschappers een nauw verband ontdekt tussen koperoxidase en geheugen. Studies hebben aangetoond dat koperoxidase in de hersenen de verbinding van neuronen kan versnellen en een belangrijke rol kan spelen bij het verbeteren van het kortetermijngeheugen. Bovendien kan het ook helpen het zuurstofgebruik van het lichaam te verbeteren, waardoor de immuniteit van het lichaam wordt versterkt.

Vanwege de belangrijke rol van koperoxidase in het menselijk lichaam, zoeken veel medische onderzoeken naar manieren om de concentratie ervan te verhogen. Nu gelooft de medische gemeenschap over het algemeen dat het consumeren van voldoende koper in de voeding de concentratie ervan kan verhogen. Tegelijkertijd bestuderen veel medische wetenschappers ook hoe de concentratie van koperoxidase via medicijnroutes kan worden verhoogd.

Kortom, er is een positief verband tussen koperoxidase en geheugen. Door de juiste voeding en behandeling met medicijnen kunnen we de concentratie van koperoxidase actief reguleren, waardoor we het geheugen en de immuniteit van het lichaam helpen verbeteren. Dit laat zien dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op Manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Bovendien is CP een acutefase-eiwit. Naast dat het in verband wordt gebracht met aceruloplasminemie en neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Wilson, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson, speelt CP ook een belangrijke rol bij stofwisselingsziekten, die worden veroorzaakt door stofwisselingsstoornissen en een krachtig metabolisme, waaronder voornamelijk diabetes, obesitas, hyperlipidemie, enz. Gebaseerd op de fysiologische functies van CP, geven we een overzicht van de associatie tussen diabetes type 2, obesitas, hyperlipidemie, coronaire hartziekten, CP-oxidatieve stress, ontstekingen en het metabolisme van koper en ijzer.

Studies hebben aangetoond dat stofwisselingsziekten nauw verband houden met systemische ontstekingen, oxidatieve stress en stoornissen van het koper- en ijzermetabolisme. Daarom concluderen we dat CP, dat de vorming van vrije radicalen in weefsels kan verminderen, kan worden geïnduceerd tijdens ontstekingen en infecties, en de metabolische stoornis van koper en ijzer kan corrigeren, beschermende en diagnostische effecten heeft op stofwisselingsziekten.

Trefwoorden: ceruloplasmine, fysiologische functie, ijzer, oxidatieve stress, ontstekingstoestand, stofwisselingsziekte.

Invoering

Ceruloplasmine (CP), ook bekend als koperoxidase, is een blauw uitziend koperglycoproteïne (Cu) dat in 1948 voor het eerst werd gezuiverd uit menselijk serum a2-globuline door Holmberg en Laurell.

CP bestaat in twee moleculaire isovormen: uitgescheiden CP (sCP) en een membraanglycosylfosfatidylinositol (GPI)-verankerde vorm van CP (GPI-CP); sCP wordt voornamelijk geproduceerd door de lever,1,2 terwijl GPI-CP is aangetroffen in gliale en sustentaculaire cellen.3 CP heeft meerdere fysiologische functies (Figuur 1).

Het bevat 40-70% Cu in plasma en speelt een belangrijke rol bij het transport van Cu, de regulering van ijzer (Fe), het wegvangen van vrije radicalen en antioxidantprocessen. Het katalyseert ook de oxidatie van een verscheidenheid aan substraten, zoals Cu, Fe en andere organische substraten.

Het is nauw verwant aan de ziekte van Wilson, neurodegeneratieve aandoeningen met aceruloplasminemie en andere ziekten.4–6Toenemend bewijs toont aan dat het abnormale metabolisme van Cu en Fe, evenals de abnormale expressie van CP, is waargenomen bij stofwisselingsziekten zoals diabetes en obesitas,7 ,8 wat aangeeft dat CP een diagnostisch en therapeutisch potentieel kan hebben bij stofwisselingsziekten.

Hierin vatten we de nieuwste onderzoeken naar CP samen en bespreken we de rol ervan bij stofwisselingsziekten.

CP-structuur en distributie

Het menselijke CP-gen, gelegen op chromosoom 8, is 65 kb lang en bevat 20 exons.9 Menselijk CP-eiwit is een enkele polypeptideketen bestaande uit 1046 aminozuren en 4 glucosamine-oligosachariden, met een relatief molecuulgewicht van ongeveer 132 kDa.10

De bèta-streng en bèta-turn zijn verantwoordelijk voor ongeveer 50% van de CP-peptideketen, met vrijwel geen helixstructuur. Een enkele polypeptideketen kan door protease worden gehydrolyseerd in 3 groepen isomorfe eenheden.

De relatieve molecuulgewichten zijn 67 kDa (480 aminozuurresiduen), 50 kDa (405 aminozuurresiduen) en 19 kDa (159 aminozuurresiduen). In de volledige polypeptideketen zijn de drie eenheden verbonden door enkele aminozuurresiduen, arginine R en lysine K.11

De 3D-structuur van CP wordt weergegeven in figuur 2. CP heeft zes compacte domeinen die kunnen binden aan zes Cu-atomen, en drie van die zes Cu-atomen bestaan ​​in de tweede, vierde en zesde domeinen als mononucleaire vormen, die drie "type I"-atomen zijn. Cu(T1Cu)".

De andere drie Cu-atomen vormen ook een driekernige Cu-cluster op het grensvlak van de eerste en zesde structurele domeinen, namelijk één "type II Cu (T2Cu)" en twee "type III Cu (T3Cu)".

Trinucleaire Cu-clusters spelen niet alleen een belangrijke rol in de katalytische activiteit van CP, maar dragen ook bij aan de stabiliteit van de CP-structuur.12–14 De CP die wordt gecombineerd met zes Cu is zeer onstabiel en verliest op zijn minst één T1Cu in minder dan een dag. 37 graden, terwijl de driekernige Cu-cluster intact blijft. Naast Cu-bindingsplaatsen heeft CP ook metaalion-bindingsplaatsen zoals natrium, Fe, calcium, enzovoort.

CP bij gewervelde dieren wordt voornamelijk gesynthetiseerd door de lever; vet-, hersenen-, placenta-, dooierzak-, borst-, nier- en Sertoli-cellen kunnen CP ook onafhankelijk synthetiseren.8,10 Ten eerste wordt pro-CP gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) van hepatocyten en vervolgens gecombineerd met Cu in het Golgi-apparaat om zo totale CP.

CP wordt vanuit de lever via de algemene bloedsomloop getransporteerd en door andere weefsels en organen opgenomen, of rechtstreeks via de gal in de ontlasting uitgescheiden.15–17 CP wordt ook geproduceerd tijdens het proces van ontsteking van macrofagen en monocyten in het bloed.18,19 Arner et al.20 ontdekten dat gekweekt vetweefsel CP kon uitscheiden en dat het niveau van CP hoger was in het vetweefsel van zwaarlijvige personen.

Er is gesuggereerd dat CP zou kunnen worden gebruikt als een nieuwe vetfactor. Het normale circulerende plasma-CP-niveau bij volwassenen is ongeveer 300 mg/l, en apo-CP is verantwoordelijk voor ongeveer 10% van het totaal; apo-CP is onstabiel en heeft geen enzymkatalytische activiteit, en wordt na de halfwaardetijd snel afgebroken en gemetaboliseerd.4 CP in plasma wordt voornamelijk uitgescheiden en gesynthetiseerd door de lever en kan de bloed-hersenbarrière niet passeren.

CP dat in de hersenen wordt gesynthetiseerd, is voornamelijk in de vorm van glycosylfosfatidylinositolen en gebonden aan het membraan van astrocyten.21,22 Uit een onderzoek is gebleken dat CP in de hersenen geassocieerd is met neurodegeneratie, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer.23,24 In het serum van de AD-patiënten was de structuur van CP gefragmenteerd, hoewel de CP-concentratie niet verschilde van die van de gezonde controlegroep, wat resulteerde in een veranderde activiteit van CP.

Een lagere CP-activiteit werd op vergelijkbare wijze gevonden in het hersenvocht van AD-patiënten.25 Deze verandering kan worden veroorzaakt door oxidatieve schade door onjuist of overbelast Cu in het eiwit, door opregulatie van oxidoreductactieve enzymen die leiden tot verhoogde oxidatieve stress, of door downregulatie van enzymen die oxidatieve stress reguleren. stress.26–28

GPI-CP wordt in relatief kleine hoeveelheden tot expressie gebracht in de hersenen en de milt, de nieren, het hart, de lever en de testikels.29 De activiteit en niveaus van CP zijn afhankelijk van verschillende belangrijke factoren, waaronder Cu-tekort, inflammatoire cytokines en oestrogeen of progesteron.

Hoewel onderzoeken naar radioactief Cu hebben aangetoond dat Cu de synthese- of uitscheidingssnelheid van CP niet beïnvloedt, is CP zeer gevoelig voor Cu-tekort. Onder normale fysiologische omstandigheden kan de toename van de Cu-reserves in de lever een aanhoudende toename van de CP-concentratie veroorzaken, en de afname van de CP-concentratie zal aanzienlijk zijn als de Cu-reserves tekortschieten.30,31

In de acute fase nemen de niveaus van CP, als ontstekingsfactor, toe als gevolg van de reactie op infectie en ontsteking.32 De rol van CP in de lichaamsimmuniteit kan verband houden met de eliminatie van vrije radicalen, de oxidatie en apoptose van neutrofiele granulocyten, en de ontstekingsproces.2,33,34 Uit onderzoek is gebleken dat oestrogeen de synthese van CP kan verhogen; bij verhoogde oestrogeenspiegels tijdens de zwangerschap kan de concentratie CP 3- tot 4- maal toenemen.35

Aan de andere kant suggereerden Guller et al. dat de hoge expressie van CP bij pre-eclampsie verband houdt met de rol ervan bij het verlichten van reperfusieschade, met Fe-oxidaseactiviteit.36 Dey et al37 ontdekten dat CP de ontwikkeling van pre-eclampsie zou kunnen voorspellen.

Hoewel er nog veel onderzoek nodig is om de exacte rol van CP tijdens de zwangerschap te onderzoeken, kan dit een nieuwe onderzoeksrichting bieden voor de diagnose en behandeling van gynaecologische ziekten.

Fysiologische functie van CPEnzym-activiteit

CP is een lid van de multi-Cu-oxidasefamilie en een van de weinige belangrijke enzymen in deze familie die zich aan moleculaire zuurstof kunnen binden en dit tot water kunnen reduceren.

Substraatelektronen kunnen worden ontvangen in het enkele Cu-ionencentrum en worden overgebracht naar het multi-Cu-ionencentrum voor moleculaire zuurstofbinding en reductie tot water.38

In dit proces ondergaan de Cu-atomen van CP de lineaire rangschikking van een functionele eenheid van redoxcentra, en de T2/3-plaats in de functionele eenheid kan een enkel elektron van het substraat opnemen, dit naar de tricyclische groep transporteren en het verkregen elektron gebruiken. om de moleculaire zuurstof in water te reduceren39, zoals weergegeven in Figuur 3.

Tijdens de transformatie van de T2/3-plaats naar de zuurstofbindingsplaats kunnen de elektronen in CP verschillende substraten consumeren en oxideren zonder reactieve zuurstofsoorten (ROS) vrij te laten. Metaalionen, zoals Cu en Fe, kunnen als substraten worden gebruikt.

CP kan Fe2+ en Cu1+ oxideren tot respectievelijk Fe3+ en Cu2+,40 zodat ze in het lichaam kunnen worden getransporteerd en gemetaboliseerd. Bovendien heeft CP het effect van amineoxidase op andere organische substraten, zoals fenyleendiamine.41

De amineoxidasewerking van CP kan moleculaire zuurstof oxideren tot water of waterstofperoxide.

Wanneer de pH-waarde van het reactiesysteem 5,2 is, is de activiteit ervan het beste en speelt de normale fysiologische concentratie van chloride-ionen een sterke rol bij het bevorderen van amine-oxidase.42 CP heeft het effect van oxidase in catechol en zijn analogen, zoals dopamine, epinefrine, noradrenaline, 5-hydroxytryptamine en tryptofaan.40,43

Cu- en Fe-stabiliteit

Cu en Fe zijn essentiële metalen die in geoxideerde toestand voorkomen en een hoge redoxactiviteit hebben als hulpfactoren voor enzymen; bovendien interageren Cu en Fe met elkaar in de stofwisseling.44,45

Het tekort of teveel aan beide elementen kan leiden tot een verminderde celfunctie, wat uiteindelijk zal leiden tot celdood.46,47 CP is betrokken bij het proces van Cu- en Fe-transport en is in staat Fe2+ te oxideren tot Fe3+, wat de opname van laatstgenoemde in transferrine (TF) vergemakkelijkt, zoals weergegeven in Figuur 4.

CP speelt een belangrijke rol in het Cu-metabolisme. Cu in de voeding wordt voornamelijk in het bloed opgenomen via ATP7A (een P-type ATP-enzym) in de dunne darm, bindt aan albumine of -2 macroglobuline en wordt aan de hepatocyten afgeleverd door Cu-transporter 1 (CTR1).48– 50

Na het binnendringen van hepatocyten doneert CTR1 Cu aan koper-chaperonne voor superoxide-dismutase; COX17 brengt Cu over naar mitochondriën om cytochroomoxidase te synthetiseren; antioxidantproteïne 1 (Atox1), als moleculaire chaperonne van Cu, stuurt Cu naar ATP7B (eiwit van de ziekte van Wilson) in het trans-Golginetwerk (TGN) en neemt vervolgens Cu op in CP.51,52

Bovendien transporteert ATP7B overmatige Cu-buisjesmembranen en bemiddelt het de uitscheiding van Cu in de gal.53,54 CP-binding met Cu is de belangrijkste drager van Cu in serum. Wanneer CP het oppervlak van doelcellen bereikt, interageert het met overeenkomstige receptoren om vrij te komen Cu, dat wordt geabsorbeerd en gebruikt door doelcellen. Door de binding en afgifte van Cu door CP wordt de distributie van Cu in het lichaam gerealiseerd.44

CP zonder Cu-binding is een allosterisch eiwit, dat leidt tot veranderingen in de sedimentatiesnelheid en de elektroforesemobiliteit wanneer het aan Cu bindt, maar de secundaire structuur blijft onveranderd.

Deze allosterische activiteit maakt het niet alleen vrij uit het ER van de hepatocyten, maar beschermt het ook tegen de zure omgeving veroorzaakt door gal. In het daaropvolgende proces kan de structuur nog steeds worden gecombineerd met Cu, wat aangeeft dat de structuur van Cu-vrij CP ook het metabolisme van Cu zal beïnvloeden.55

Cu dat niet gebonden is aan ceruloplasmine (nCp-Cu), ook bekend als "vrij" Cu, kan binden aan albumine (of menselijk serumalbumine), alfa-2-macroglobuline (ook gerapporteerd als trancoglobuline) en plaveiselcelcarcinoom. Deze bindingen vormen een uitwisselbare Cu-pool.

Cu-homeostase is goed gereguleerd in het lichaam. De toename van uitwisselbaar nCp-Cu is een symptoom van deze homeostatische verstoring. Als Cu niet structureel gebonden is aan het enzym of gecoördineerd wordt door eiwitten, genereert het vrije radicalen via de Harper-Weiss- of Fenton-reacties.

Abnormale nCp-Cu-waarden zijn onlangs gemeld bij de ziekte van Parkinson en diabetes, evenals bij afwijkingen in de acute ontstekingsreactie en beroerte-letsel.56

For more information:1950477648nn@gmail.com