Moleculaire functies van ceruloplasmine in de pathologie van stofwisselingsziekten, deel 2

Fe is erg belangrijk voor een verscheidenheid aan functies in het lichaam, waaronder DNA-synthese, genexpressie en de synthese van hemoglobine en verschillende enzymen. Een toenemend aantal onderzoeken heeft aangetoond dat een stoornis van het Fe-metabolisme leidt tot insulineresistentie en obesitas.57,58

Er bestaat een onlosmakelijk verband tussen genexpressie en geheugen. Studies hebben aangetoond dat onze genen onze intelligentie en geheugen kunnen beïnvloeden. Bovendien kunnen ons gedrag en onze levensstijl ook de genexpressie beïnvloeden, waardoor ons geheugen wordt aangetast.

Ten eerste vormen genen de basis van de menselijke intelligentie en het geheugen. Studies hebben aangetoond dat sommige genen de vorming, opslag en het ophalen van herinneringen beïnvloeden. Sommige genen coderen bijvoorbeeld voor eiwitten die zenuwcellen helpen verbinding te maken en informatie op te slaan. Andere genen beïnvloeden de synaptische plasticiteit, het vermogen van neurale circuits om te veranderen. Het expressieniveau en de variatie van deze genen hebben een directe invloed op onze intelligentie en ons geheugen.

Ten tweede kunnen ons gedrag en onze levensstijl ook de genexpressie beïnvloeden en onze intelligentie en geheugen beïnvloeden. Levensstijlgewoonten zoals lichaamsbeweging, voeding en slaap kunnen bijvoorbeeld de genexpressie beïnvloeden. Lichaamsbeweging kan niet alleen de fysieke gezondheid verbeteren, maar ook het cognitieve vermogen verbeteren. Ingrediënten zoals antioxidanten, vitamines en mineralen in de voeding kunnen de gezondheid van de hersenen bevorderen en daardoor het geheugen verbeteren. Voldoende slaap kan de hersenen helpen afval op te ruimen en de gezondheid te behouden.

Bovendien kan de mentale toestand ook het geheugen beïnvloeden. Studies hebben aangetoond dat negatieve mentale toestanden zoals stress, depressie en angst de hersenfunctie kunnen beschadigen, waardoor het geheugen wordt aangetast. Daarom zijn het beheersen van emoties en het behouden van een positieve houding de sleutels tot het bevorderen van geheugen en intelligentie.

Samenvattend kunnen onze genen, levensstijl en mentale toestand allemaal onze intelligentie en ons geheugen beïnvloeden. Een positieve levensstijl en mentaliteit, evenals wetenschappelijk genbeheer, kunnen ons helpen een beter geheugen en een betere intelligentie te bereiken. Dit toont aan dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatieve en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de gezondheid van de hersenen wordt beschermd. zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

De Fe in het dieet wordt gedomineerd door Fe3+, dat wordt gereduceerd tot Fe2+ door duodenaal cytochroom B (DcytB) op het bovenste membraan van darmepitheelcellen en vervolgens wordt getransporteerd door een tweewaardige metaaltransporteur-1 (DMT1) via darmepitheelcellen en via TF naar de lever via poortadercirculatie.59,60

Nadat Fe de lever is binnengekomen, wordt Fe gebruikt om Fe-bevattende eiwitten te synthetiseren, en de rest wordt geoxideerd.61 Als ferro-oxidase speelt CP een belangrijke rol bij de regulatie van de Fe-balans in vivo.

Het transmembraantransport van Fe in vivo vereist een specifieke eiwitdrager, ferroportine (Fpn). Het CP-ferroportinesysteem is de belangrijkste outputroute van intracellulair Fe.62 Hoewel veel eiwitten betrokken zijn bij de absorptie van Fe, is het enige bevestigde outputsysteem van Fe in de cel het CP-Fpn-systeem.63 CP in plasma oxideert Fe{{4 }} toFe3+, dat aan Fpn zou kunnen binden en het vervolgens naar doelcellen zou kunnen transporteren.

Na endocytose wordt Fe gemetaboliseerd of opgeslagen.62 De lever is het eerste orgaan dat Fe uit de darm ontvangt en is tevens een belangrijk doelorgaan voor Fe-toxiciteit. Fe-kleuring bij patiënten met leverkanker laat zien dat overmatige Fe wordt afgezet in niet-tumorweefsels,64 en dat de expressie van CP in niet-tumorweefsels aanzienlijk hoger is dan die in tumorweefsels.

Fe-afzetting komt voor in 60-95% van de epitheliale parenchymcellen van de lever. Histologie laat zien dat de Fe-afzetting afneemt van de poortader naar het lobulaire centrum, en dat de expressie van CP ook geleidelijk afneemt.

Dit geeft aan dat de hoge expressie van CP in Fe-afzetting verband houdt met de betrokkenheid van CP bij ijzeroxidatie.64 Bovendien zijn de Cu-niveaus bij personen met CP-deficiënte genen en aceruloplasminemie normaal of verlaagd, maar is het Fe-metabolisme ernstig disfunctioneel, en het gebruik van Fe-chelaatvormende middelen zouden een therapeutische rol kunnen spelen.65 Deze resultaten tonen de onmisbare rol van CP in het proces van Fe-transport aan.

Antioxiderende activiteiten

Het antioxidantmechanisme van plasma-CP is de activiteit van ferro-oxidase, cupro-oxidase en glutathionperoxidase en het vermogen ervan om ROS op te vangen. CP is een belangrijke antioxidant die tweewaardig Fe kan omzetten in minder giftig driewaardig Fe zonder ROS vrij te laten.

Tegelijkertijd kan CP het antioxiderende effect verder benutten, de metaaltoxiciteit in vivo verminderen en weefselbeschadiging en disfunctie in het lichaam voorkomen.66,67 Al in 1982 ontdekten Goldstein et al.68 dat normale concentraties CPin-serum de reductie kunnen remmen. van n-ferritine C gereguleerd door xanthine-oxidase, wat vergelijkbaar is met het wegvangende effect van superoxide-dismutase (SOD) op O2-.

Over het algemeen kan de Fenton-reactie plaatsvinden met Fe2+ in H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), maar als CP bestaat, kan Fe2+ worden geoxideerd tot Fe3+ via zijn Fe-oxidase-activiteit, zodat de Fenton-reactie kan worden geëlimineerd en het antioxiderende effect kan worden gerealiseerd.69

Vergeleken met het wegvangende effect van SOD op vrije radicalen is het effect van CP zwak, maar relatief constant; zelfs in het geval van denaturatie van het eiwit behoudt het nog steeds het effect van het wegvangen van vrije radicalen.

Dit fenomeen kan het gevolg zijn van een directe chemische reactie tussen CP en O2-. Zowel actieve CP als gedenatureerde CP kunnen binden aan Cu2+ in bloed en weefselvloeistof, lipideperoxide aanzienlijk remmen en de hydrolyse van erytrocyten geïnduceerd door Cu2+ effectief tegenwerken.70 Bovendien kan CP de vorming van s- nitrosoglutathion (GSO).

Wanneer CP wordt toegevoegd aan gekweekte monocyten, kan het de expressie van induceerbaar stikstofoxide (NO) synthase bevorderen. Fysiologisch gezien kan NO reageren met hydroxylradicalen (-OH) om salpeterigzuur (HONO) te vormen en de schade van hydroxylradicalen aan het weefsel te verminderen.71 Paradis et al. (72) geloofden dat dit indirecte effect cellulaire bescherming kan bieden door mercaptaan te beschermen tegen onomkeerbare oxidatie.

CP-genvarianten

CP-genvarianten zijn gevonden en besproken in verschillende recente onderzoeken. Genmutaties in CP kunnen de expressie van CP verstoren.

Dit eiwit dat wordt gegenereerd door mutante genexpressie kan onmiddellijk worden afgebroken na vrijlating uit het ER, en kan ook binnen het ER blijven met een abnormale structuur, maar mist normale fysiologische functies, zoals het onvermogen om koperatomen te binden, gebrek aan oxidase, enz.73-75 Tot op heden Er zijn wereldwijd 172 gevallen van CP-genvarianten gerapporteerd, en 56 werden als pathogeen beschouwd; de meeste gevallen deden zich voor in Japan, zonder typische klinische symptomen zoals neurologische betrokkenheid en ijzerbelasting in de lever.76

Tegelijkertijd kunnen heterozygote patiënten met dezelfde mutatie al dan niet symptomatisch zijn, wat wijst op een onvolledige penetrantie van het CP-gen, en dat omgevings- en andere genetische factoren de CP-functies kunnen beïnvloeden.

Corradini et al.77 ontdekten dat CP-genvarianten de oorzaak kunnen zijn van methemoglobinemie en ijzerstapeling bij patiënten met niet-alcoholische leververvetting, maar Pelucchi et al.78 ontdekten dat varianten onder andere klinische omstandigheden verschillende effecten kunnen hebben.

CP bij stofwisselingsziekten

Relatie met diabetes type 2

Diabetes is een veel voorkomende stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door verhoogde bloedsuikerspiegels. Patiënten hebben vaak stoornissen in de koolhydraat-, vet- en eiwitstofwisseling als gevolg van een tekort aan insuline of (en) insulineresistentie.79 Diabetes is ook een wereldwijde pandemie. Volgens de 2017 Chinese richtlijnen voor de preventie en behandeling van diabetes type 2 is de prevalentie van diabetes in China gestegen van 0,67 in 1980 naar 10,4 in 2013.80

Afwijkende veranderingen in CP worden gezien bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM), en de resultaten zijn inconsistent. Chacko et al. (81) ontdekten dat serum-CP-waarden verhoogd zijn bij patiënten met T2DM, en dat de CP-waarden bij patiënten met complicaties hoger zijn dan die bij patiënten zonder complicaties. Tegelijkertijd toonden Sarkar et al. (82) in een vergelijkbare populatie aan dat plasma CP en eiwitthiolen significant verlaagd zijn, maar dat het niveau van Cu2+ abnormaal verhoogd is.

Deze onderzoeken laten allemaal een verband zien tussen CP en diabetes:83,84 diabetes wordt in verband gebracht met afwijkingen, ontstekingen, oxidatie en sporenelementen, en CP is bij deze afwijkingen betrokken.

Al aan het einde van de 20e eeuw stelden Pickup en Crook voor dat, hoewel het aangeboren immuunsysteem snel herstelt na de acute stimulus, activering van het aangeboren immuunsysteem, gestimuleerd door de leefomgeving van langdurige hyperglykemie, insulineresistentie, zwaarlijvigheid en obesitas bevordert. diabetes, en de complicaties daarvan.85

Sindsdien hebben veel klinische onderzoeken aangetoond dat diabetes vaak gepaard gaat met verhoogde concentraties van verschillende ontstekingsfactoren. Een groot aantal klinische epidemiologische onderzoeken bevestigde verder dat een verscheidenheid aan ontstekingsfactoren het optreden van diabetes kan voorspellen. Ontstekingen hebben vooral invloed op de structuur en functie van endotheelcellen en eilandjes-B-cellen en op de signaaltransductie van insulinereceptoren, die het glucosemetabolisme beïnvloeden en uiteindelijk tot diabetes leiden.86–88 Er is aangetoond dat ontstekingsremmende therapie de ontwikkeling van diabetes remt. 89–91

CP is een reactief eiwit in de acute fase; de concentratie ervan in het plasma neemt twee- tot drievoudig toe tijdens infectie of letsel. CP speelt een beslissende rol bij de regulatie van aangeboren en specifieke immuunreacties, die de belangrijkste componenten zijn van het actieve immuunsysteem en de immuun-inflammatoire toestand van het menselijk lichaam weerspiegelen.

Er wordt aangenomen dat CP een ontstekingsremmende factor is die de productie van schadelijke stoffen tijdens ontstekingen remt.92 Daarom kan CP, als ontstekingsfactor, nieuwe diagnostische en therapeutische effecten voor diabetes bieden, maar er is meer onderzoek nodig. Oxidatieve stress is een belangrijke factor in het optreden en de ontwikkeling van T2DM.93 In fysiologische toestand beschikt het menselijk lichaam over antioxidatieve afweersystemen die de oxidatieproductie kunnen opruimen, zoals ROS en reactieve stikstofsoorten (RNS).

Met deze systemen zal de oxidatieproductie de productie en klaring in evenwicht brengen. Oxidatieve stress verwijst naar een verstoring van dat evenwicht die weefsel en biologische macromoleculen zoals eiwitten en nucleïnezuren beschadigt.94 Oxidatieve stress kan leiden tot schade aan de B-celfunctie van eilandjes en perifere insulineresistentie, diabetes veroorzaken en zelfs leiden tot ernstige complicaties zoals diabetische neuropathie, 95 diabetische retinopathie,96, en diabetische hart- en vaatziekten.97 Experimenten in vitro hebben aangetoond dat de niet-enzymatische glycatiereactie in hyperglycemiefragmenten CP deactiveert, en dat de afgifte van Cu2+ deelneemt aan de Fenton-reactie om ROS te produceren.

Tegelijkertijd kan ROS CP opnieuw deactiveren, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat.98 Shukla et al.99 suggereerden dat ongebonden Cu overmatige ROS-productie induceert via de Haber-Weiss-reactie en de Fenton-reactie in de aortaweefsels van diabetische konijnenmodellen; dit fenomeen werd niet aangetroffen in niet-diabetische konijnenmodellen.

Sarkar et al. (82) en Jeppuet al. (100) ontdekten dat het serum-CP-niveau omgekeerd evenredig is met nuchtere bloedglucose bij patiënten met T2DM. Dit kan erop wijzen dat, in het geval van hyperglykemie, verhoogde oxidatieve stress leidt tot een grotere beschikbaarheid van overgangsmetalen zoals Cu dat vrijkomt uit het bloed. opslaglocaties, die waarschijnlijker zullen deelnemen aan de Fenton- en Haber-Weiss-reacties om ROS te genereren.82,100,101

De afgelopen jaren is gebleken dat sporenelementen (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) verband houden met het glucosemetabolisme. Sporenelementen spelen een belangrijke rol bij de synthese, uitscheiding, opslag, activiteit van insuline en het energiemetabolisme. .102 CP is voornamelijk betrokken bij het metabolisme van Cu en Fe. Veel onderzoeken suggereren dat mensen met T2DM verhoogde niveaus van Cu en Fe hebben.82,101,103 Het redoxeffect van Cu en Fe is betrokken bij de productie van ROS, een van de oorzaken van diabetes.93

Naast het redoxeffect kan Cu ook de werking van zink(Zn) beïnvloeden. Omdat Zn en Cu een paar antagonistische sporenelementen zijn, strijden ze tijdens de darmabsorptie om hetzelfde dragereiwit, metallothioneïne. Wanneer het Cu-niveau stijgt, zal dit de opname van Zn beïnvloeden, wat zal leiden tot een groot verlies aan Zn in het lichaam; de reductie van Zn zal het optreden van diabetes bevorderen.46,104Bovendien zijn Cu en sommige Cu-enzymen betrokken bij de synthese van een specifiek eiwit op het oppervlak van B-cellen van het pancreaseilandje, GIUT2, dat de insulineproductie bevordert.

Wanneer het lichaam een ​​ernstig tekort aan Cu heeft, is de synthese van het GIUT2-eiwit onvoldoende, waardoor de productie van insuline wordt beïnvloed. De afscheiding van insuline wordt ook gereguleerd door het centrale zenuwstelsel. Cu speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de functionele stabiliteit van het centrale systeem, en een tekort aan koper kan de zenuwtransmissie beïnvloeden en de insulinesecretie verminderen, waardoor diabetes wordt veroorzaakt of verergerd.102

Lee et al. en andere studies ontdekten ook dat wanneer Cu2+ wordt gecombineerd met menselijk amyline (HA), deze combinatie de niet-toxische conformatie van HA kan stabiliseren en de polymerisatie en apoptose van cellen kan blokkeren, wat suggereert dat het complex van Cu{{1 }} en HA kunnen eilandcellen beschermen.105 Een toenemend aantal onderzoeken heeft aangetoond dat een overbelasting van Fe het risico op diabetes kan verhogen.

Fe-afzetting in de lever leidt tot oxidatieve stressstoornis, verhoogt de apoptose, vermindert de expressie van IRS2 en GIUT2 in de lever, veroorzaakt insulineresistentie en leidt uiteindelijk tot een abnormaal glucosemetabolisme.106 Bovendien is Fe betrokken bij de synthese van hemoglobine in vivo, en Fe-tekort kan anoxie van het pancreasweefsel veroorzaken, wat de synthese en afgifte van insuline kan beïnvloeden.107

Er zijn veel eiwitten betrokken bij Fe-transport, niet alleen CP. Wanneer CP disfunctioneel is, heeft het lichaam een ​​sterk compenserend effect op het Fe-metabolisme, maar CP is betrokken bij het hoofdproces van Fe-uitscheiding.63,108 Wanneer CP disfunctioneel is, zal dit Fe-ophoping in het weefsel veroorzaken en leiden tot diabetes mellitus. Om het effect van theepolyfenolen op het glucosemetabolisme bij CP-gen knock-out muizen te bestuderen, werd gevonden dat CP-gen knock-out muizen gemakkelijker last hebben van insulineresistentie en een abnormaal glucosemetabolisme als gevolg van Fe-overbelasting.106

CP speelt ook een belangrijke rol bij diabetescomplicaties. Er is ontdekt dat serum-CP kan worden gebruikt als een onafhankelijke voorspeller van type 2 diabetische nefropathie.109 Dit kan zijn omdat de toename van oxidatieve stress en de oxidatieve modificatie van lipoproteïne met lage dichtheid gerelateerd zijn aan de progressie van diabetes,110 en CP kan een weerspiegeling zijn van de mate van oxidatie.98

Er is ook gevonden dat de selectieve Cu2+--chelaatvormer triëntine de ventriculaire ejectiefractie aanzienlijk kan verhogen en de linkerventrikelmassa-index kan verlagen bij patiënten met T2DM gecompliceerd door linkerventrikelhypertrofie. Dit laat zien dat CP ook T2DM kan verbeteren bij linkerventrikelhypertrofie, maar er is nog steeds klinisch onderzoek nodig om deze hypothese te verifiëren.111

Om de artikelen over diabetische retinopathie samen te vatten, hebben we vastgesteld dat CP, als biologisch enzym, een sleutelrol speelt in de pathogenese van diabetische retinopathie.112 Samenvattend heeft CP een nauwe relatie met het ontstaan ​​en de ontwikkeling van diabetes en kan het een beschermende rol spelen bij het ontstaan ​​en de ontwikkeling van diabetes. abnormaal glucosemetabolisme, wat een nieuwe onderzoeksrichting biedt voor de diagnose en behandeling van diabetes.

Relatie met hyperlipidemie

Hyperlipidemie is een pathologische toestand van een stoornis van het lipidenmetabolisme. De klinische manifestaties zijn verhoogde serumspiegels van totaal cholesterol (TC), triglyceriden (TG), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) en verlaagde niveaus van lipoproteïne met hoge dichtheid in serum (HDL).

Volgens een onderzoek bedraagt ​​de totale prevalentie van hyperlipidemie bij patiënten ouder dan 18 jaar in China 40,40%; de prevalentie van LDL-C was het hoogst (33,9%), gevolgd door hoge TG (13,1%).113 Uit onderzoek blijkt dat tussen 2010 en 2030 het aantal patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ) in China met 9,2 miljoen zal toenemen.114 Hyperlipidemie is onderverdeeld in primaire en secundaire categorieën.

Primaire hyperlipidemie heeft een familiale neiging.115 Secundaire hyperlipidemie is dyslipidemie veroorzaakt door andere ziekten, zoals diabetes en hypertensie. Bovendien kunnen leeftijd, gewicht en levensstijlfactoren, zoals voeding, lichaamsbeweging en mentale stress, ook de bloedlipideniveaus beïnvloeden.

Er wordt nu aangenomen dat het pathologische mechanisme van hyperlipidemie verband houdt met stress in het endoplasmatisch reticulum (ER), genpolymorfisme, ontstekingstoestand, oxidatieve stress, darmflora en sporenelementen.116 Studies hebben aangetoond dat CP verband houdt met dyslipidemie en kan deelnemen aan meerdere stadia van de ziekte. hyperlipidemie. ER-stress speelt een belangrijke rol bij het lipidenmetabolisme en de eiwitsynthese.117

Verschillende fysiologische en pathologische verstoringen kunnen het vouwproces van primaire synthetische eiwitten in de ER-holte beïnvloeden, waardoor de toename en accumulatie van ongevouwen en verkeerd gevouwen eiwitten ontstaat, wat ER-stress is.118 SR-BI is een belangrijke receptor voor HDL, en ER-stress induceert neerwaartse regulatie van SR -BI-genexpressie, leidend tot stoornissen in het lipidenmetabolisme.119,120 GRP78 is een amoleculaire marker van ER-stress.

Zhou et al. (121) ontdekten dat de mRNA- en eiwitexpressie van GRP78 bij hyperlipidemicraten significant was afgenomen, en dat na behandeling serum-TC, TG en LDL-C significant waren verlaagd, en dat de genexpressie en het eiwitgehalte van GRP78 significant waren toegenomen. Al deze onderzoeken gaven aan dat ER-stress een belangrijke rol speelt in de pathogenese van hyperlipidemie.121

Onderzoek naar in vitro gekweekte Cu-geladen hepatocyten toonde significante ER-stress in hepatocyten aan, dus de schade aan Cu-geladen hepatocyten hangt nauw samen met overmatige ER-stress.122 Bovendien hebben Kono et al.123 waargenomen dat individuen met aceruloplasminemie ER-stress hebben die leidt tot celdood.

Daarom speculeerden we dat CP ER-stress veroorzaakt door verhoogde Cu-niveaus zou kunnen vermijden door het Cu-metabolisme te reguleren, waardoor het optreden van hyperlipidemie zou worden verminderd. Het preventieve effect van CP op hyperlipidemie moet echter nog steeds worden bevestigd door relevante onderzoeken.

Er wordt nu aangenomen dat de ontstekingsreactie gepaard gaat met het optreden en de ontwikkeling van hyperlipidemie, wat de ophoping van vet in de levercellen kan versnellen.

De ophoping van vet blijft de ontstekingsreactie verergeren in een vicieuze cirkel, resulterend in lipidenstoornissen. Studies hebben aangetoond dat het niveau van gerelateerde ontstekingsfactoren zoals C-reactief eiwit bij patiënten met hyperlipidemie aanzienlijk verhoogd is en positief gecorreleerd is met TC, TG en LDL-C.124 CP kan, als acuut reactief eiwit, een bepaalde rol spelen bij het voorspellen van het optreden en de prognose van hyperlipidemie. De exacte rol van CP bij ontstekingen moet verder worden onderzocht.

Bij patiënten met hyperlipidemie neemt het niveau van oxidatieve stress in vivo toe, terwijl de algehele antioxidantcapaciteit afneemt. Daarom is het waarschijnlijk dat het mechanisme van oxidatieve stress betrokken is bij het optreden van abnormaal lipidenmetabolisme. Hydroxylradicalen, oxidatieve producten, kunnen direct reageren met lipiden, waardoor lipidenperoxidatie wordt geïnduceerd en structurele en functionele schade aan verschillende biomoleculaire membranen wordt veroorzaakt,125,126 waardoor uiteindelijk het proces van atherosclerose wordt versneld en het risico op coronaire hartziekten toeneemt.127

Als belangrijke antioxidant heeft CP een therapeutischeffect op oxidatieve stress in het lichaam. Studies hebben aangetoond dat CP hydroxylradicalen aanzienlijk kan elimineren en de peroxidatietoestand van lipiden kan verbeteren.128 Studies tonen echter nog steeds aan dat oxidatieve stress CP kan veranderen van een beschermende factor in een vasculaire pathologische factor.129

Deze gegevens toonden aan dat CP, gebaseerd op zijn structuur en integriteit in combinatie met Cu, een effectieve oxiderende rol zou kunnen spelen in LDL in plaats van een antioxiderende werking te hebben. Dit bewijst ook dat de vernietiging van deze combinatie de antioxiderende functie van CP kan veranderen.130 CP kan daarom preventieve en voorspellende effecten hebben op hyperlipidemie, maar het overeenkomstige pathofysiologische mechanisme is niet onderzocht.

Relatie met obesitas

Obesitas is een chronische stofwisselingsziekte die meestal wordt veroorzaakt door de interactie van erfelijkheid, omgevingsfactoren en andere factoren, zoals gewichtstoename veroorzaakt door een abnormale vetverdeling of overmatige vetophoping in het lichaam. Obesitas kan een verscheidenheid aan complicaties veroorzaken en hangt nauw samen met de incidentie van verschillende acute en chronische ziekten en symptomen, zoals dyslipidemie, metabool syndroom, T2DM, atherosclerose en hart- en vaatziekten.

Volgens een onderzoek uit 2015 bedroegen de obesitas- en overgewichtpercentages onder kinderen van 6 tot 17 jaar in China respectievelijk 6,4% en 9,6%, wat 5,1 en 4,3 procentpunten hoger was dan de percentages in 2002.131,132 Uit het onderzoek bleek dat CP geassocieerd is met obesitas en Tajik et al. observeerden een daling van de CP-waarden in het plasma bij zwaarlijvige vrouwen na gewichtsverlies via een dieet.133

CP kan deelnemen aan de ontstekingsreactie en oxidatieve stress bij het optreden en de ontwikkeling van obesitas, en kan ook obesitas beïnvloeden door de darmflora en complicaties te reguleren. Huidig ​​onderzoek suggereert dat obesitas een chronische, laaggradige systemische ontsteking is die het gevolg is van de interactie tussen adipocyten en macrofagen. en andere immuuncellen die vetweefsel doordringen en verwijden.

De ontstekingsontwikkeling van obesitas leidt tot adipocythypertrofie, het meest representatieve kenmerk van de disfunctie van vetweefsel, en dit kenmerk verhoogt de productie van pro-inflammatoire cytokines.134 CP kan, als ontstekingsfactor, worden gebruikt om de mate van ontsteking te meten en ontstekingsziekten te onderscheiden. . Kim et al. (8) ontdekten met behulp van de eiwitdifferentiële weergavetechniek dat een toename in CP significant geassocieerd is met obesitas, wat erop wijst dat CP gebruikt kan worden als een biomarker voor obesitas.

Bovendien is CP, vergeleken met fibrinogeen, C-reactief proteïne (CRP) en IL-6, een betere voorspeller van de langetermijnprognose voor obesitas-ontsteking.135 Of CP echter een belangrijke mediërende of inducerende rol speelt bij obesitas-ontsteking, of de toename ervan de status van obesitas-ontsteking kan beïnvloeden, of dat het slechts een eenvoudige marker is, moet nog worden onderzocht.

Veel onderzoeken hebben aangetoond dat het niveau van oxidatieve stress bij patiënten met obesitas om vele redenen toeneemt, waarbij veranderingen in de mitochondriale functie een beslissende rol spelen. Mitochondriale disfunctie van vetweefsel bij patiënten met obesitas wordt gekenmerkt door verminderde mitochondriale biosynthese en activiteit, overmatige productie van ROS en verhoogde autofagie.136–138

Al deze factoren kunnen de vetweefselfunctie negatief beïnvloeden. CP kan het metabolisme bevorderen door het metabolisme van Cu en Fe te reguleren, de biosynthese en activiteit van de mitochondriën te bevorderen, de oxidatieve stress in het vetweefsel te verbeteren en autofagie te remmen.139 Uit onderzoek is gebleken dat de darmflora betrokken is bij het metabolische proces van menselijke voeding en energie.

De darmflora kan het optreden en de ontwikkeling van zwaarlijvigheid bemiddelen, niet alleen door de absorptie van het energiemetabolisme en de doorlaatbaarheid van de darmwand te beïnvloeden, maar ook door deel te nemen aan het metabolische proces van het lichaam en door interactie met menselijke weefsels en organen.140 De stoornis van sporenelementen zoals Cu en Fe kan ook de samenstelling en functie van de darmflora beïnvloeden, inclusief de functie van het lipidenmetabolisme.141,142 De rol van CP-darmflora is echter nog steeds onvolledig begrepen.

Het World Cancer Research Fund concludeerde in 2007 dat obesitas geassocieerd is met een verhoogd risico op pancreas- (postmenopauzale) borst-, endometrium- en nierkanker.143 Uit een onderzoek bleek dat CP een nieuw adipokine is met een verhoogde expressie in het vetweefsel van zwaarlijvige personen en cellen. van aan obesitas gerelateerde kankers.144

Of er een causaal verband bestaat tussen overexpressie van CP en de ontwikkeling van kanker bij patiënten met obesitas moet nog verder worden onderzocht. Toen Safavi et al. (145) de relatie tussen serum-CP-niveau en obesitas observeerden, ontdekten ze dat er geen correlatie was, maar dat het serum-CP-niveau positief gecorreleerd was. met serumtriglyceridenniveau. Er is nog veel onderzoek nodig naar de relatie tussen CP en obesitas.

Relatie met andere stofwisselingsziekten

Naast diabetes en obesitas wordt CP ook geassocieerd met andere stofwisselingsziekten, zoals coronaire hartziekten (CHD). Göçmen et al. (146) ontdekten dat de CP-niveaus toenemen bij patiënten met CHD. In hun onderzoek ontdekten ze dat het CP-niveau een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten.146 Mori et al.147 maakten een onderscheid tussen het risico dat CP veroorzaakt en het risico op ontstekingen (1-antitrypsine, 1-zure glycoproteïne, {{5} }macroglobuline, haptoglobine, fibrinogeen, C4b-bindend eiwit, lipoproteïne en CRP) en suggereerde dat CP zou kunnen dienen als een onafhankelijke risicofactor voor coronaire atherosclerose en als een marker voor de ernst van de ziekte.147

Veel onderzoeken hebben een verband gevonden tussen CP en CHD, maar zijn niet tot een eenduidige conclusie gekomen over de mechanismen voor de rol van CP bij CHD. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat de oxidatie van LDL leidt tot het initiëren of versnellen van het proces van atherosclerose, en CP is een effectieve katalysator voor de oxidatie van LDL. CP kan, door NO-niveaus te beïnvloeden, de biologische beschikbaarheid van NO in plasma verminderen, waardoor het beschermende effect op cardiale ischemie en hartfalen wordt geremd.

Er zijn echter ook onderzoeken die suggereren dat CP een antioxidant is die een beschermende rol speelt bij de ontwikkeling van CHD. Voor een betere observatie van de resultaten over de rol van CP bij hart- en vaatziekten, verzameld uit klinische onderzoeken, rapporteren we in het kort de belangrijkste punten van relevant onderzoek van de afgelopen jaren, zoals weergegeven in Tabel 1. Om de nieuwste onderzoekstrends te verkennen, werd Web of Science gebruikt om CP-onderzoeken gepubliceerd van 2016 tot 2020. De zoekopdracht leverde 2098 originele onderzoeken en recensies op, die naar CiteSpace werden geëxporteerd voor burst-analyse, zoals weergegeven in figuur 5. Zoals blijkt hebben onderzoeken naar CP de afgelopen vijf jaar zich geconcentreerd op in vitro-experimenten, antioxidatie , immuunrespons en stofwisselingsziekten. Bovendien is onderzoek naar immuniteit en diabetes sinds 2018 een hot topic en trend geworden voor CP.

Momenteel is er een verband gevonden tussen CP en metabolische ziekten zoals diabetes, en er wordt aangenomen dat CP vooral een rol speelt bij ziekten door het reguleren van het koper- en ijzermetabolisme, oxidatieve stress en ontstekingen. Hoewel het mechanisme van CP in het metabolisme van Koper en ijzer zijn grondig bestudeerd, maar er blijven vragen bestaan. Werkt CP vooral als antioxidant of oxidant bij oxidatieve stress? Speelt het een ontstekingsremmende rol bij de ontstekingsreactie?

Waarom vinden onderzoeken naar CP, waarbij gebruik wordt gemaakt van verschillende onderzoeksmethoden bij vergelijkbare populaties, verschillende of zelfs tegengestelde onderzoeksresultaten? Bovendien is de stabiliteit van de fysiologische functies van CP nog niet vastgesteld. Toekomstig onderzoek zou daarom het mechanisme van CP bij stofwisselingsziekten kunnen bestuderen, vooral de betrokkenheid ervan bij oxidatieve stress en de immuunrespons, om het specifieke verband tussen CP en stofwisselingsziekten bloot te leggen en het precieze doelwit te vinden. vanwege zijn functie.

Conclusie

Een toenemend aantal onderzoeken heeft correlaties gevonden tussen CP en metabolische ziekten zoals diabetes en hyperlipidemie en heeft waargenomen dat CP betrokken kan zijn bij de fysiologische en pathologische processen van deze ziekten.

Een groot aantal onderzoeken heeft aangetoond dat CP een belangrijke rol speelt in de balans van Cu en Fe via zijnoxidase-activiteit. CP vertoont antioxiderende activiteit en kan weefsel beschermen tegen oxidatieve schade. Uit de studie bleek dat het CP-niveau tijdens de ontstekingstoestand toenam en de activering van neutrofielen verzwakte, wat aangeeft dat CP gebruikt kan worden als voorspeller en antagonist van ontstekingen.66

Momenteel wordt aangenomen dat CP een beschermende rol speelt bij metabolische ziekten, voornamelijk door deel te nemen aan oxidatieve stress en het metabolisme van Cu en Fe, en fungeert als een ontstekingsfactor om die ziekten te voorspellen. Sommige onderzoeken hebben echter ook aangetoond dat CP de rol van een antioxidant speelt. Het causale verband tussen CP en stofwisselingsziekten in het menselijk lichaam is niet duidelijk. Hoewel een groot aantal onderzoeken een verband hebben gevonden tussen CP en stofwisselingsziekten, zou toekomstig onderzoek zich moeten concentreren op het oplossen van het moleculaire mechanisme van CP bij stofwisselingsziekten en het bestuderen van de andere rollen ervan.

Ethische verklaring

Dit artikel bevat geen onderzoeken met mensen of dieren uitgevoerd door een van de auteurs.

Dankbetuigingen

Wij willen de onderzoekers bedanken voor hun bijdragen. Dit artikel werd ondersteund door het Clinical Research Plan van SHDC (nr. SHDC2020CR3028A en nr. SHDC12019X16).

Bijdragen van auteurs

Alle auteurs hebben een belangrijke bijdrage geleverd aan het gerapporteerde werk, of het nu gaat om de conceptie, de onderzoeksopzet, de uitvoering, de verwerving van gegevens, de analyse en de interpretatie, of op al deze gebieden; heeft deelgenomen aan het opstellen, herzien of kritisch beoordelen van het artikel; gaf definitieve goedkeuring aan de te publiceren versie; overeenstemming hebben bereikt over het tijdschrift waarin het artikel is ingediend; en ga ermee akkoord verantwoordelijk te zijn voor alle aspecten van het werk.

Openbaring

De auteurs melden geen belangenconflicten in dit werk.

Referenties

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identificatie van katalytisch belangrijke aminozuren in humaan ceruloplasmine door plaatsgerichte mutagenese.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. LinderMC. Ceruloplasmine en andere koperbindende componenten van bloedplasma en hun functies: een update. Metallomica. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Hersenijzermetabolisme. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Ceruloplasminemetabolisme en functie. Annu ds. Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J, et al. Koper (II)-bindende evenwichten in menselijk bloed. Sci Rep. 2020;10(1):5686. doi:10,1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S, et al. Ceruloplasmine is een endogene remmer van myeloperoxidase. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S, et al. Verhoogde omzet van serotransferrine en ceruloplasmine bij dieetgecontroleerde patiënten met type 2-diabetes. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461–469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Maan J, Chung JH. Plasmaceruloplasmine als biomarker voor obesitas: een proteomische benadering. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Fijne structuur van het menselijke ceruloplasmine-gen. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB, et al. Karakterisering, in kaart brengen en expressie van het menselijke ceruloplasmine-gen. Proc Natl Acad Sci US A.1986;83(10):3257-3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com