Mucosale vaccins, steriliserende immuniteit en de toekomst van SARS-CoV-2 virulentie

Abstract:

Het steriliseren van de immuniteit na vaccinatie is wenselijk om de verspreiding van infectie door vaccins te voorkomen, wat vooral gevaarlijk kan zijn in ziekenhuisomgevingen bij de behandeling van kwetsbare patiënten. Het steriliseren van immuniteit vereist neutraliserende antilichamen op de plaats van infectie, wat voor respiratoire virussen zoals SARS-CoV-2 impliceert dat neutraliserend IgA voorkomt in mucosale secreties. Systemische vaccinatie door intramusculaire toediening induceert geen of een lage titer neutraliserend IgA tegen vaccinantigenen. Mucosale priming of boosting is nodig om steriliserende immuniteit te bieden.

Aan de andere kant van de medaille zou het steriliseren van de immuniteit, door intermenselijke overdracht op nul te zetten, SARS-CoV-2 kunnen opsluiten in dierlijke reservoirs, waardoor spontane verzwakking van virulentie bij mensen wordt voorkomen, zoals vermoedelijk is gebeurd met de endemische coronavirussen. We bespreken hier de voor- en nadelen van elke vaccinatiestrategie, de huidige mucosale SARS-CoV-2-vaccins die momenteel worden ontwikkeld, en hun implicaties voor de volksgezondheid.

Naast het versterken van onze immuniteit met behulp van vaccins, zullen we gemakkelijk ziek worden als we ongezond eten, te weinig bewegen, vaak angstig zijn en geen rust hebben. Soms kan het immuunsysteem van het lichaam om onbekende redenen, door een gebrek aan goede gezondheidszorg, ook verzwakt zijn. Het immuunsysteem is onze eerste verdedigingslinie tegen ziekten. Daarom moeten we onze immuniteit verbeteren. Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat polysacchariden die rijk zijn aan Cistanche het remmende effect van isoprenaline (ISO) en dexamethason (DEX) op de proliferatie van lymfocyten bij hogere concentraties kunnen weerstaan, en het remmende effect van hoge concentraties tumorsuppressor op de proliferatie van lymfocyten kunnen weerstaan. met een lage concentratie tumoronderdrukker - om de proliferatie van lymfocyten te bevorderen, om de immuniteit te verbeteren.

Klik op cistanche tubulosa-extractpoederproduct

Trefwoorden:

COVID--19; SARS-CoV-2}}; neutraliserend antilichaam; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; immuniteit steriliseren; mucosale vaccins; intranasaal vaccin; orale vaccins.

1. Inleiding

Momenteel goedgekeurde, intramusculair geïnjecteerde COVID-19-vaccins (samengevat in afbeelding 1) verminderen effectief de ernst van ziekte en symptomatische gevallen, maar laten nog steeds een asymptomatische infectie toe. Het meest zorgwekkend vanuit epidemiologisch oogpunt is dat deze vaccins de overdracht van SARS-CoV-2 mogelijk maken en dat het vermogen van het virus om zich te vermenigvuldigen in een gevaccineerde gastheer het potentieel heeft om vaccinresistente varianten te selecteren. De huidige COVID-19-vaccins induceren voornamelijk antilichamen van de IgG-klasse (voornamelijk van IgG1- en IgG3-subklassen [1]) en weinig of geen respiratoir IgA.

Hoewel IgG-niveaus gewoonlijk in serum worden gecontroleerd om de immuniteit te beoordelen, wordt dit isotype, in tegenstelling tot IgA, niet uitgescheiden in het mucosale lumen via de polymere Ig-receptor (pIgR) en is het afhankelijk van passief transport om zich op deze plaatsen op te hopen. Na systemische toediening van IgG bereikt slechts één op de 1000 moleculen in het serum bronchoalveolaire lavage (BAL)-vloeistof [2-4]. Dienovereenkomstig is IgG kunstmatig gefuseerd aan pIgR-bindende peptiden meer vertegenwoordigd in respiratoire secreties en meer beschermend in proefdiermodellen [5].

Aangezien serum-IgG niet effectief de mucosale ruimte binnendringt en serummetingen van door vaccin opgewekt IgG geen bescherming tegen een luchtweginfectie weerspiegelen. Desalniettemin veroorzaakt na priming met een intramusculair vaccin de daaropvolgende ontsteking geheugen-B-celmigratie en secretie van IgA op mucosale plaatsen [6]. Bovendien verbetert elke ontsteking in de luchtwegen de penetratie van serumantilichamen naar de plaats, zodat serumimmuniteit vroege bescherming kan bieden in de setting van een zich ontwikkelende infectie. Daarom biedt intramusculaire vaccinatie enige mate van bescherming in de neusluchtwegen tegen SARS-CoV-2, zoals blijkt uit een vermindering van de symptomatische ziekte na infectie.

Asymptomatische infectie is goed voor een derde van de SARS-CoV-2-positieve nasofaryngeale uitstrijkjes (NPS), en bijna 75 procent van de gevallen is asymptomatisch op het moment van de positieve NPS en blijft asymptomatisch [7]. Deze schattingen zijn waarschijnlijk nog hoger bij gevaccineerden, waar doorbraakinfecties zijn aangetoond bij asymptomatische proefpersonen [8]. Een persoon kan zich prima voelen, maar SARS-CoV repliceren-2 in het nasofaryngeale slijmvlies en in staat zijn om het op anderen over te dragen. Gezien het feit dat systematische dagelijkse PCR-tests te invasief en te duur zouden zijn binnen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT), hebben verschillende onderzoekers gepleit voor het gebruik van willekeurige NPS-PCR om de schattingen van de vaccinwerkzaamheid (VE) tegen SARS-CoV-infectie te verbeteren. Dergelijke metingen van de virale belasting zouden ook kunnen worden gebruikt om de werkzaamheid tegen overdracht in te schatten, ervan uitgaande dat er een verband bestaat tussen de virale belasting en de overdraagbaarheid [9].

Deze zienswijze wordt verder ondersteund door gegevens van klinisch goedgekeurde monoklonale antilichamen (mAb) tegen Spike-eiwit: intraveneuze of subcutane injectie van anti-SARS-CoV-2 mAbs leidt tot een suboptimale biologische beschikbaarheid in de luchtwegen, waardoor SARS-CoV wordt onderdrukt-2 replicatie en longbeschadiging, maar waardoor robuuste infectie in neusschelpen in diermodellen mogelijk is [10]. Om deze reden wordt actuele toediening van anti-SARS-CoV-2 mAb's onderzocht [11].

We bespreken hier strategieën om asymptomatische dragerschap bij gevaccineerden te voorkomen (dwz hoe de zogenaamde "steriliserende immuniteit" te induceren), en de theoretische risico's van deze aanpak.

2. Het verschil tussen infectie en ziekte

Deze simpele vraag is moeilijk precies te beantwoorden. Vaccins wekken immuunreacties op die op hun plaats zijn wanneer de gastheer de specifieke microbe tegenkomt. Om te onderzoeken hoe vaccins werken, is het belangrijk onderscheid te maken tussen infectie en ziekte. Infectie is de verwerving van de microbe door de gastheer, terwijl de ziekte een toestand is van de gastheer-microbe-interactie wanneer de gastheer voldoende schade heeft opgelopen om de homeostase te beïnvloeden [12]. Voor de meeste succesvolle vaccins was de maatstaf voor werkzaamheid een vermindering van de ziekte, aangezien de frequentie van infectie niet werd gemeten. De meeste huidige vaccins wekken T-lymfocytenreacties op en voornamelijk IgG, dat beschermt tegen systemische infectie. Robbins et al. stelde voor dat vaccins werkten door het infecterende inoculum te neutraliseren en dat dit proces een bepaalde hoeveelheid antilichamen vereiste [13].

Als plaatsen, waar de eerste infectie kan plaatsvinden, plaatsen zijn die toegankelijk zijn voor serum-IgG, kunnen vaccins infectie voorkomen, maar in de meeste gevallen voorkomen vaccins ziekte door het inoculum te verminderen, wat op zijn beurt de schade aan de gastheer en de kans op ziekte vermindert. In het geval van SARS-CoV-2 zijn er aanwijzingen dat de initiële infectie en replicatie plaatsvinden in de trilhaarcellen in de neus [14], een plaats die niet toegankelijk is voor serum-IgG tenzij er sprake is van ontstekingsschade aan de mucosale weefsels die maakt transsudatie van serumeiwitten naar de plaats mogelijk. Vandaar dat de huidige vaccins voor COVID-19 ziekten voorkomen, maar geen infectie.

3. Hoe het steriliseren van immuniteit werkt

Het steriliseren van de immuniteit vereist tijdige neutralisatie van de uitdagende indringer door het humorale immuunsysteem. Dit impliceert dat antilichamen meestal relevanter zijn dan celgemedieerde immuniteit, althans voor virussen en microben waarbij infectie direct kan worden verstoord door specifieke antilichamen. Op respiratoire slijmvliezen is IgA de meest effectieve antilichaamklasse. Uitgescheiden IgA (sIgA), bestaande uit dimeer IgA, de J-keten en de uitscheidingscomponent, wordt uitgescheiden door klieren (bijv. speeksel of borstklier) en mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) op slijmvliezen, waar het ziekteverwekkers neutraliseert.

Van belang is dat sIgA in pre-pandemische menselijke moedermelk [15,16] en speeksel [17] kruisreageren met SARS-CoV-2, maar of een dergelijke heterologe immuniteit beschermend is, blijft onbekend. sIgA, met hun korte halfwaardetijd van 6,3 dagen, is ook een bruikbare biomarker voor het bepalen van een recente SARS-CoV-2-infectie. Mucosale immuniteit wordt ook gebruikt voor passieve immunotherapieën. Verschillende onderzoekers hebben bijvoorbeeld eetbare [18] of intranasale [19] ei-afgeleide IgY voorgesteld voor passieve immunotherapie, en expressie van virale antigenen in de bladeren van eetbare planten (bijv. Sla) wordt ook onderzocht om immuniteit te induceren [20] Evenzo neutraliseren inhaleerbare bispecifieke antilichamen met één domein Omicron in een muismodel [21].

4. Klinisch succesvolle historische precedenten met mucosale vaccins

Veel mucosale oppervlakken zijn potentiële plaatsen voor vaccinafgifte (bijv. conjunctivale, nasale, orale, pulmonale, vaginale en rectale mucosae); om logistieke en culturele redenen hebben onderzoekers zich echter vooral gericht op orale, nasale en pulmonale routes [22]. Respiratoire mucosale vaccins bieden verschillende praktische voordelen ten opzichte van traditionele vaccinatiebenaderingen, waardoor massale vaccinatiecampagnes worden vergemakkelijkt [23] — verhoogde vaccinstabiliteit en houdbaarheid voor vaccins in poedervorm, pijnloze toediening thuis met wegwerpinhalatoren [24] (waardoor de vereisten voor zeer opgeleid zorgpersoneel), en beloven een immuunrespons op te wekken, waaronder sIgA [23].

Voorbeelden van klinisch succesvolle mucosale vaccins op basis van verzwakte virussen zijn orale vaccins voor gastro-intestinale virussen (poliovirus en rotavirus) en intranasale vaccins voor respiratoire virussen (influenzavirus en adenovirus).

Het eerste succesvolle poliovaccin ontwikkeld door Jonas Salk in 1955 werd geïnactiveerd en intramusculair toegediend. Net als de huidige COVID--19-vaccins verminderde het het risico op ziekte, maar kon het geen infectie voorkomen. In 1960 ontwikkelde Albert Sabin een oraal poliovaccin met behulp van drie verzwakte poliovirusstammen; deze aanpak heeft geleid tot bijna volledige uitroeiing van polio wereldwijd, met slechts 140 gevallen gemeld in 2020 in Pakistan en Afghanistan. Desalniettemin leidde recombinatie van de verzwakte stam met wild poliovirus tot lokale uitbraken veroorzaakt door type 2 poliovirus dat is opgenomen in het driewaardige orale vaccin (zogenaamd van vaccin afgeleid poliovirus (cVDPDV2)), met 1089 gevallen in 26 landen in 2020. Dit moedigde aan, na april 2016, de verwijdering van de stam uit het driewaardige orale vaccin en uiteindelijk de terugkeer naar geïnactiveerde vaccins [25,26].

Orale vaccins tegen rotavirus worden al enige tijd gebruikt bij kinderen, wat een hoge werkzaamheid en veiligheid aantoont [27,28].

Intranasale griepvaccins werden voor het eerst gebruikt in de jaren zestig in de voormalige Sovjet-Unie. Gelicentieerde intranasale griepvaccins voor mensen die gebruik maken van nasopharynx-geassocieerd lymfoïde weefsel (NALT) omvatten FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, VS) [29] en de Nasovac™ levend verzwakte neusspray vervaardigd door het Serum Institute of India. Hetzelfde instituut ontwikkelde ook een intranasaal, levend verzwakt influenzavirus A(H1N1), vaccin [30]. Geen van de grote fabrikanten van griepvaccins heeft zich tot nu toe bezig gehouden met mucosale vaccins, dus de meeste griepprikken worden tegenwoordig nog steeds intramusculair toegediend

Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90 procent werkzaamheid tegen ziekte na 12 weken [33,34,36,37], wat minimaal 6 jaar aanhoudt [38].

Daarom zijn vaccins die via mucosale routes worden toegediend, effectief en worden ze klinisch gebruikt. Deze vaccins bieden belangrijke precedenten voor het beheersen van de COVID{0}}-pandemie en vormen een grote aanmoediging voor het gebruik van soortgelijke vaccins tegen SARS-CoV-2.

5. IgA-antilichamen spelen een sleutelrol bij het neutraliseren van SARS-CoV-2 maar worden zelden opgewekt na intramusculaire vaccinatie

Natuurlijke SARS-CoV-2-infectie verdwijnt meestal met het verschijnen van monomeer IgA in serum. Veel van de neutraliserende activiteit in herstellend plasma bevindt zich in de IgM- en IgA-fracties [39,40]. Hoewel serum IgG tegen Spike-eiwit na 7 maanden nog steeds aanwezig is in 92 procent van de deelnemers, nemen serum IgA (en IgM) antilichamen snel af na de eerste maand na het begin van de ziekte [41-43].

Dimeer IgA in secreties speelt eveneens een fundamentele rol bij SARS-CoV-2-neutralisatie [44]: na infectie ontwikkelen zich zeer hoge serum-IgA-spiegels bij patiënten met ernstig COVID-19-geassocieerd acute respiratory distress syndrome (ARDS) [45], en Spike-specifiek IgA is dominant in menselijke moedermelk [15,16,46].

In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23 procent reductie vanaf de piek op dag plus 80 procent na de eerste dosis) [48].

Voor menselijke moedermelk verschilt het isotypeprofiel wat betreft de antilichaamrespons na COVID-19 en na vaccinatie. In tegenstelling tot natuurlijke infectie, verhoogt immunisatie met mRNA-vaccins tijdens borstvoeding de IgA-spiegels van het anti-receptorbindende domein (RBD) in melk [49,50], maar niet in serum [50]. Helaas alleen<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].

Het gebrek aan IgA na niet-mucosale vaccinatie suggereert dat systemisch gevaccineerde patiënten, hoewel licht symptomatisch of asymptomatisch, toch geïnfecteerd kunnen raken met SARS-CoV-2. Er is nog geen sluitend bewijs of asymptomatisch geïnfecteerde gevaccineerden besmettelijk zijn, aangezien de virionen theoretisch immuungecomplexeerd zouden kunnen zijn en niet besmettelijk [51-54], maar de vergelijkbare virale belasting die wordt gezien in NPS van geïnfecteerde gevaccineerden versus geïnfecteerde autochtonen suggereert dat er een ernstig risico op overdracht. Gevaccineerde personen die symptomatische (bijv. doorbraak) infecties ontwikkelen, zijn echter besmettelijk voor SARS-CoV-2 [55]. Milde COVID-19-gevallen bij seropositieve menselijke gevaccineerden met positieve PCR in verschillende biologische matrices (bijv. rectale uitstrijkjes) zijn ook gemeld [56] en suggereren dat de infectie bij deze vaccins niet beperkt is tot de nasofarynx. Het geval van asymptomatische, gevaccineerde dragers is van bijzonder belang binnen ziekenhuisomgevingen [8], waar patiënten die klinische en chirurgische endonasale procedures ondergaan, vaak aerosolen genereren [57].

Niet alle systemische vaccins zijn even ineffectief bij het induceren van mucosaal IgA. BNT162b2, maar niet CoronaVac, induceerde bijvoorbeeld nasale anti-S1 IgA-responsen al 14 dagen na de eerste dosis bij 72 procent van de proefpersonen, die tot 50 dagen na de tweede dosis aanhielden bij 45 procent van de proefpersonen [58] en induceerde ook IgA in moedermelk [59]. Desalniettemin zijn IgA-niveaus in slijmvliezen die worden geïnduceerd door BNT162b2 of mRNA-1273 laag na de eerste dosis en nemen ze af na de tweede dosis.

6. Ademhalingstoediening van vaccins is nodig om steriliserende immuniteit tegen SARS-CoV te bereiken-2

Diermodellen met de verwante coronavirussen SARS-CoV [60-70] en MERSCoV [60,71-74] laten zien dat mucosale vaccinatie langdurige systemische en mucosale immuniteit induceert. Preklinisch bewijs uit onderzoeken bij knaagdieren (muizen, goudhamsters en fretten) is eveneens positief voor SARS-CoV-2 (beoordeeld in [23,75–79] en samengevat in tabel 1), met het voorbehoud dat veel studies zijn nog niet peer-reviewed. Op 14 december 2021 zijn ten minste 14 mucosale vaccins doorgegaan naar de eerste fase van klinische proeven (tabel 2), en verschillende zouden in 2022 op de markt kunnen komen.

Andere routes dan intramusculair kunnen ook leiden tot het besparen van antigeendoses, wat relevant kan zijn voor het verlichten van knelpunten in de productie tijdens pandemieën. Hoewel dit is bewezen voor de subcutane route [80], is het niet formeel bewezen voor mucosale routes.

Hoewel het ons ontbreekt aan formele studies over de werkzaamheid van orale of geïnhaleerde vaccins bij mensen die delen van het mucosale immuunsysteem missen (bijv. kinderen na verwijdering van de adenoïden en amandelen [81], of na blindedarmoperatie), lijkt het redelijk om aan te het resterende mucosale immuunsysteem is voldoende om een ​​reactie op te wekken uit het feit dat er geen historisch bewijs is dat deze personen vatbaarder zijn na ontvangst van andere soorten vaccins.

7. Immuniteit steriliseren en de toekomst van SARS-CoV-2 virulentie

In het geval van een vaccin dat geen steriliserende immuniteit opwekt, wordt verwacht dat voortdurende overdracht de verzwakking naar menselijke gastheren zal vergemakkelijken, hoewel ervaringen met dergelijke "lekkende" vaccins bij landbouwhuisdieren geen uitsluitsel hebben gegeven. Als bijvoorbeeld het Marek-ziektevirus (MDV) bij kippen wordt gebruikt, kunnen niet-steriliserende vaccins de virulentie verhogen [104] of verlagen [105]. Over het algemeen geldt dat hoe meer een virus circuleert, hoe beter de aanpassing aan de gastheer zou moeten zijn. Evolutionaire modellen suggereren dat de wisselwerking tussen virulentie en overdraagbaarheid de fitheid van pathogenen maximaliseert terwijl de virulentie wordt verminderd, maar het is onduidelijk of dit een universeel fenomeen is voor alle virussen [106]. Veel hangt af van de relatie tussen virulentie en overdraagbaarheid en de kosten van virulentie voor de microbe in kwestie [107].

Voor organismen die virulentie nodig hebben voor overdracht naar een nieuwe gastheer, is het vermogen tot pathogeniteit essentieel voor hun overleving en hoeft er niet noodzakelijkerwijs verzwakking te worden verwacht [107]). Voor SARS-CoV-2 weten we al dat asymptomatische verspreiding mogelijk is, wat impliceert dat virulentie niet essentieel is voor overdraagbaarheid. De snelheid van verzwakking (tientallen jaren tot miljoenen jaren) komt voort uit variabelen zoals dodelijkheid en transmissie-efficiëntie, waardoor het onmogelijk is om voorspellingen te doen. Hoewel verzwakking met circulatie bij mensen geen universeel traject is, zijn in het verleden veel ademhalingsvirussen spontaan verzwakt in de tijd, waaronder coronavirussen (bijv. OC-43, die voortkwamen uit de veroorzaker van de Russische grieppandemie van 1885-1894 [108] tegen het virus dat momenteel de gewone griep veroorzaakt). Bewijs van milde spontane verzwakking van menselijke virussen komt ook van meer RNA-virussen (bijv. Influenzavirus A(H1N1) [109,110], denguevirus type 2 [111] en Ebolavirus, van HIV [112,113], hoewel dergelijke pathogenen verre van avirulent zijn. De aanhoudende SARS-CoV-2-pandemie was een ongekende kans om reproductieve aantallen (Rt) in realtime te volgen, en we zagen een toename van 1,2 voor de oorspronkelijke Wuhan-stam tot 4,0 voor de huidige Delta-plus variant of concern (VOC) [114]: met andere woorden, meer virulente en minder virulente varianten werden snel vervangen door meer transmissieve en minder virulente varianten.

Momenteel is het evolutieve proces aan de gang met meer dan 170 Delta-sublijnen die met elkaar concurreren [115] en een andere VOC, genaamd Omicron, onlangs gemeld [116,117]. Gezien de toenemende verspreiding van verzwakte SARS-CoV-2-stammen van asymptomatische dragers tijdens lockdown-periodes, wordt verondersteld dat competitie van verzwakte SARS-CoV-2-stammen met de niet-verzwakte stammen bijdraagt ​​aan het verminderen van de algehele virulentie [ 118]. Verzwakte virusstammen zijn al tientallen jaren een pijler van immunisatiecampagnes en hun beoogde circulatie mag niet worden onderschat.

Aan de andere kant brengen vaccins die de immuniteit van mensen steriliseren het extra risico met zich mee dat ze spontane verzwakking voorkomen door virale replicatie en evolutie op te heffen, waardoor het virus in dierlijke reservoirs wordt geduwd, waar het een zoönose blijft met de mogelijkheid van herintroductie in menselijke populaties met varianten met verhoogde morbiditeit en letaliteit (terugaanpassing). SARS-CoV-2 is een panzoötisch virus en, van belang, alle vier de huidige VOC's kunnen de voormalige Spike-beperking voor muis ACE2 volledig omzeilen, en individuele VOC's vertonen een hogere affiniteit voor rat-, fret- en civet-ACE2-receptoren dankzij naar N501Y- en E484K-substituties in de RBD van Spike.

Dat gezegd hebbende, brengt een verhoogde bloedsomloop het ernstige risico met zich mee dat een verzwakte afstamming terugkeert naar een meer virulente afstamming, via mutaties, deleties of recombinatie van enkele nucleotiden. Meerdere ondergeslachten van het coronavirus hebben de neiging tot recombinatie in genoomregio's met een lage GC, niet-coderende regio's, randen van genen en niet-verstorende Spike-sites [119]. Voor SARS-CoV-2 zijn er al twee recombinante lijnen in omloop (XA en XB).

Bovendien zijn RNA-virussen extreem vatbaar voor mutatie, waardoor ze worden blootgesteld aan zogenaamde "dodelijke mutagenese" [120], waarvan wordt aangenomen dat het de plotselinge verdwijning van SARS-CoV-1 [121] heeft veroorzaakt. Met SARS-CoV-2 is deze hypothese recentelijk gebruikt om de plotselinge vermindering van de incidentie van de Delta VOC in Japan te verklaren [114], maar concurrentie van fittere sublijnen blijft een alternatieve verklaring. Daarom zullen zowel steriliserende als niet-steriliserende vaccins waarschijnlijk een grote invloed hebben op de evolutie van SARS-CoV{10}}virulentie voor mensen, wat nieuwe toekomstige uitdagingen zou kunnen vormen naarmate de mensheid de dreiging van dit virus blijft confronteren.

8. De uitdaging van vaccin-non-responders

Zoals bij elke sociale behoefte, is er vaak een compromis nodig tussen de onvervulde behoeften van kwetsbare individuen en de algemene veiligheid van de immuuncompetente bevolking. Slechte vaccinresponsen, die aanhouden na drie doses, blijven een ernstig probleem voor immuungecompromitteerde patiënten [122]. Deze personen blijven risico lopen op infectie en ziekte en vertegenwoordigen een aanzienlijke populatie gezien het succes van de moderne geneeskunde om veel oncologische en reumatologische aandoeningen te behandelen met therapieën die de immuniteit aantasten. Daarom zal het probleem van niet-vaccinreagerende personen met immunosuppressie alle pogingen om de pandemie in te dammen of te beëindigen waarschijnlijk bemoeilijken, aangezien deze gastheren kwetsbaar blijven voor SARS-CoV-2 en, door het virus lange tijd te repliceren, een ideaal landschap voor de opkomst van virale varianten. Profylaxe met passieve immunotherapieën is tegenwoordig mogelijk met sc-mAbs-cocktails (inclusief langwerkende antilichamen), im hyperimmune sera of iv convalescent plasma. Hoewel RCT's aan de gang zijn, is er een enorme reden om werkzaamheid te verwachten van dergelijke profylaxe vóór blootstelling.

9. Zijn systemische COVID-19-vaccins gewoon "egoïstische" vaccins?

Systemische vaccins die niet in staat zijn om groepsimmuniteit te bieden, worden door de generalistische pers als "egoïstisch" erkend, dat wil zeggen dat ze exclusief als heilzaam worden beschouwd voor de gevaccineerde zelf, die gespaard blijft van een ernstige ziekte. Dit is een misvatting gezien de overduidelijke sociale voordelen van verminderde-19 COVID-mortaliteit en -morbiditeit en het verminderen van de congestie in ziekenhuizen.

Een kortere duur van virale uitscheiding bij NPS (ondanks piekbelastingen die grotendeels vergelijkbaar zijn met niet-gevaccineerde gevallen) leidt bijvoorbeeld tot een vermindering van overdracht door de gemeenschap en tot een lagere kans op mutaties binnen de gastheer. Vanuit een breder perspectief is de heterogeniteit van de SARS-CoV-2-afstammingslijnen omgekeerd gecorreleerd met de vaccinatiegraad (specifiek aangetoond voor de Delta VOC vanuit een individueel perspectief, virale isolaten die zijn teruggevonden bij patiënten met een doorbraak van vaccins laten 2 zien.{{ 4}}voudig lagere diversiteit in bekende SARS-CoV-2 B-celepitopen in vergelijking met niet-gevaccineerde COVID-19-patiënten [123]. Daarom eisen de vaccins mogelijk al een biologische tol van de virale fitheid door zijn genetische diversiteit.

10. Conclusies

Vaccins blijven de beste hoop voor het beëindigen van de COVID{0}}-pandemie en het terugdringen van de mortaliteit. De ontwikkeling van verschillende effectieve vaccins in het eerste jaar van de pandemie was een opmerkelijke prestatie. Mucosale vaccins waren niet de primaire/eerste aanpak voor SARS-CoV-2 omdat we aan het begin van de pandemie onvoldoende wisten hoe steriliserende immuniteit werkte tegen coronavirussen.

Desalniettemin is het onwaarschijnlijk dat vaccins die systemische immuniteit opwekken zonder mucosale immuniteit een einde maken aan de pandemie, omdat deze ziekte voorkomen en geen infectie, en elk geval van infectie gaat gepaard met virale replicatie met de mogelijkheid voor de opkomst van vaccinresistente varianten. Elke preventieve of therapeutische menselijke interventie tegen een ziekteverwekker zorgt voor selectiedruk die kan leiden tot het ontstaan ​​van ontsnappingsvarianten [124] en vaccins vormen daarop geen uitzondering. Dit kan van toepassing zijn op concurrentie tussen afstammingslijnen en op versnelde evolutie binnen gevaccineerden. De situatie met COVID-19 vraagt ​​om verder onderzoek naar de ontwikkeling van vaccins en gezien de omvang van de wereldwijde ramp veroorzaakt door SARS-CoV-2 verwachten we de behoefte aan en de ontwikkeling van een nieuwe generatie vaccins die mucosale immuniteit opwekken tegen meerdere virale antigenen. Verdere studies die post-vaccinatiemonitoring en genetische sequentiebepaling van SARS-CoV-2-positieve gevallen combineren, zijn gerechtvaardigd om de effecten te verduidelijken van het veranderen van de natuurlijke virale evolutie met vaccinatiecampagnes.

Financiering:

Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid:

Gegevens zijn beschikbaar in een openbaar toegankelijke repository.

Belangenconflicten:

DF ontving vergoedingen voor de adviesraad van Novavax. De andere auteurs verklaren geen belangenconflict met betrekking tot dit manuscript.

Referenties

1. Kan, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; et al. T-cel- en antilichaamresponsen geïnduceerd door een enkele dosis ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222)-vaccin in een fase 1/2 klinische studie. Nat. Med. 2021, 27, 270-278. [KruisRef]

2. Hart, TK; Kok, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Verkopers, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, ER; et al. Preklinische werkzaamheid en veiligheid van mepolizumab (SB-240563), een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IL-5, bij cynomolgusapen. J. Allergiekliniek. Immunol. 2001, 108, 250-257. [KruisRef]

3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenstein, LM; Hamilton, RG IgA-, IgG- en IgM-kwantificering in bronchoalveolaire lavagevloeistoffen van allergische rhinitis, allergische astmapatiënten en normale proefpersonen door op monoklonale antilichamen gebaseerde immuno-enzymetrische testen. J. Immunol. Methoden 1995, 179, 77–86. [KruisRef]

4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brouwah, YA; Bossen, RM; Patel, NK; Wit, WI; Jong, JF; Kiener, PA Ontwikkeling van motavizumab, een ultrakrachtig antilichaam voor de preventie van respiratoir syncytieel virusinfectie in de bovenste en onderste luchtwegen. J Mol. Biol. 2007, 368, 652-665. [KruisRef]

5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, ALS; Lekström, KJ; Phipps, SS; McCarthy, parlementslid; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; et al. Verbetering van de IgG-distributie naar longslijmvliesweefsel verbetert het beschermende effect van anti-pseudomonas aeruginosa-antilichamen. JCI Insight 2018, 3, e97844. [Kruisreferentie] [PubMed]

6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terreri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; et al. Zeer specifieke geheugen-B-celgeneratie na de 2e dosis van het BNT162b2-vaccin compenseert de afname van serumantilichamen en de afwezigheid van mucosaal IgA. Cellen 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]

7. Oran, D.; Topol, E. Het aandeel asymptomatische SARS-CoV-2-infecties. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1344-1345. [Kruisreferentie] [PubMed]

8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Baj, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Asymptomatische SARS-CoV-2 doorbraakinfecties door vaccins bij gezondheidswerkers geïdentificeerd door middel van routinematige universele surveillancetests. Ann. Intern. Med. 2021, 174, 1770-1772. [Kruisreferentie] [PubMed]

9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Schatting van de werkzaamheid van vaccins tegen overdracht via een effect op de virale belasting. Epidemiologie 2021, 32, 820-828. [KruisRef]

10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; et al. Robuuste SARS-CoV-2-infectie in neusschelpen na behandeling met systemische neutraliserende antilichamen. Cell Host Microbe 2021, 29, 551–563.e555. [Kruisreferentie] [PubMed]

11. Halwe, S.; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; et al. Intranasale toediening van een monoklonaal neutraliserend antilichaam beschermt muizen tegen SARS-CoV-2-infectie. Virussen 2021, 13, 1498. [CrossRef]

12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Gastheer-pathogene interacties: herdefiniëring van de basisconcepten van virulentie en pathogeniteit. Infecteren. immuun. 1999, 67, 3703-3713. [KruisRef]

13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspective: Hypothese: Serum IgG-antilichaam is voldoende om bescherming te bieden tegen infectieziekten door het inoculum te inactiveren. J. Infecteren. Dis. 1995, 171, 1387-1398. [KruisRef]

14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, MDT; Tsjoeng, MK; et al. Trilhaarcellen in de neus zijn primaire doelen voor SARS-CoV-2-replicatie in het vroege stadium van COVID-19. J Clin. Onderzoeken 2021, 131, e148517. [KruisRef]

15. Vos, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Robuust en specifiek secretoir IgA tegen SARS-CoV-2 gedetecteerd in moedermelk. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]

16. Demers-Mathieu, V.; Doen, DM; Mathijssen, GB; Sela, D.A.; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. Verschil in niveaus van SARS-CoV-2 S1- en S2-subeenheden en nucleocapside-eiwit-reactieve SIgM/IgM-, IgG- en SIgA/IgA-antilichamen in moedermelk. J.Perinatol. Uit. J. Californië Perinat. assoc. 2020, 1, 1–10. [KruisRef]

17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Detectie van kruisreactief IgA in speeksel tegen SARS-CoV-2 Spike1-subeenheid. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [Kruisreferentie] [PubMed]

18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meer, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. Bereiding van opneembare antilichamen om de binding van SarsCoV2 RBD (receptorbindend domein) aan menselijke ACE2-receptor te neutraliseren. bioRxiv 2021. [KruisRef]

19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Scribner, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Halam, TJ; Yam, A.; Bedaard, K.; Begley, R.; et al. Van eieren afgeleid anti-SARS-CoV-2 immunoglobuline Y (IgY) met brede variantactiviteit als intranasale profylaxe tegen COVID-19: preklinische studies en gerandomiseerde gecontroleerde fase 1 klinische studie. medRxiv 2022. [KruisRef]

20. Vermogen, M.; Azad, T.; Bel, JC; MacLean, A. Op planten gebaseerde expressie van SARS-CoV-2-antigenen voor gebruik in een oraal vaccin. bioRxiv 2021. [KruisRef]

21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Lied, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; et al. Brede neutralisatie van SARS-CoV-2-varianten door een inhaleerbaar bispecifiek antilichaam met één domein. bioRxiv 2021. [KruisRef]

22. Yusuf, H.; Kett, V. Huidige vooruitzichten en toekomstige uitdagingen voor de toediening van nasale vaccins. Brommen. Vaccins Immunother. 2017, 13, 34-45. [Kruisreferentie] [PubMed]

23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Inhalatievaccinatie in de strijd tegen respiratoire virussen: een overzicht uit 2021 van recente ontwikkelingen en implicaties voor COVID-19. Expert Rev. Vaccins 2021, 1–18. [KruisRef]

24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Een haalbaarheidsonderzoek naar thuistoediening van intranasaal vaccin door ouders aan in aanmerking komende kinderen. Clin. Daar. 2017, 39, 204-211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, WA Poliovaccinatie: verleden, heden en toekomst. Toekomstige Microbiol. 2015, 10, 791-808. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Jaïn, S.; P, B.; Singh, S.; Single, A.; Kundu, H.; Singh, K. Polio-uitroeiing-lessen vanuit het verleden en toekomstperspectief. J Clin. diagnose Res. JCDR 2014, 8, Zc56-Zc60. [KruisRef]

27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, ik; Steele, AD De ontwikkelingspijplijn voor rotavirusvaccins. Vaccin 2019, 37, 7328-7335. [KruisRef]

28. Glas, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, JR Rotavirus-vaccins: huidige vooruitzichten en toekomstige uitdagingen. Lancet 2006, 368, 323-332. [KruisRef]

29. Voerman, NJ; Curran, MP Levend verzwakt griepvaccin (FluMist®; Fluenz™): een overzicht van het gebruik ervan bij de preventie van seizoensgriep bij kinderen en volwassenen. Drugs 2011, 71, 1591-1622. [KruisRef]

30. Watt, PJ; Smith, A. Geneesmiddelen en vaccins opnieuw formuleren voor intranasale toediening: maximale voordelen voor minimale risico's? Geneesmiddelenontdekking Vandaag 2011, 16, 4–7. [KruisRef]

31. Top, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HIJ; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Immunisatie met levende type 7 en 4 adenovirusvaccins. I. Veiligheid, infectiviteit, antigeniciteit en potentie van adenovirus type 7-vaccin bij mensen. J. Infecteren. Dis. 1971, 124, 148-154. [Kruisreferentie] [PubMed]

32. Top, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Controle van luchtwegaandoeningen bij rekruten met type 4 en 7 adenovirusvaccins. Ben. J. Epidemiol. 1971, 94, 142-146. [KruisRef]

33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Haït, H.; Hendrik, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; et al. Een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie naar de veiligheid en werkzaamheid van het levende, orale adenovirus type 4 en type 7 vaccin, bij Amerikaanse militaire rekruten. Vaccin 2013, 31, 2963-2971. [Kruisreferentie] [PubMed]

34. Lyon, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Rechtdoor, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Ambacht, D.; McNabb, K.; et al. Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en immunogeniciteit van levende, orale type 4- en type 7-adenovirusvaccins bij volwassenen. Vaccin 2008, 26, 2890-2898. [KruisRef]

35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Veiligheidsevaluatie van adenovirus type 4 en type 7 vaccin levend, oraal bij militaire rekruten. Vaccin 2016, 34, 4558-4564. [KruisRef]

36. Gaydos, CA; Gaydos, JC Adenovirus-vaccins in het Amerikaanse leger. Mil. Med. 1995, 160, 300-304. [KruisRef]

37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Oorlogsveld, MS; Anderson, SA Vaccinatie tegen acute respiratoire ziekte van adenovirus (RI-APC-ARD) etiologie. Ben. J. Volksgezondheid Nation's Health 1957, 47, 841-847. [Kruisreferentie] [PubMed]

38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Muren, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; et al. Levend oraal adenovirus type 4 en type 7 vaccin wekt een duurzame antilichaamrespons op. Vaccins 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]

39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; et al. De belangrijke rol van IgM in de neutraliserende activiteit van herstellend plasma tegen SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]

40. Verkerke, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Scheen, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paulus, A.; Wu, SC; et al. Zijn we IgA vergeten? Een heronderzoek van het herstellende plasma van de coronavirusziekte 2019. Transfusie 2021, 61, 1740–1748. [Kruisreferentie] [PubMed]

41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; et al. Persistentie van antilichamen tegen SARS-CoV-2 over symptomen in een landelijk prospectief onderzoek. Clin. Infecteren. Dis. 2021, 73, 2155-2162. [KruisRef]

42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, ​​G.; Amanat, F.; et al. De rol van IgM- en IgA-antilichamen bij de neutralisatie van SARS-CoV-2. J. Infecteren. Dis. 2020, 223, 957-970. [KruisRef]

43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; et al. IgA domineert de vroege neutraliserende antilichaamrespons tegen SARS-CoV-2. Wetenschap. Vert. Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]

44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, D.A.; et al. Verbeterde SARS-CoV-2-neutralisatie door dimeer IgA. Wetenschap. Vert. Med. 2021, 13, eabf1555. [Kruisreferentie] [PubMed]

45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, IK; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; et al. Systemische en mucosale antilichaamresponsen specifiek voor SARS-CoV-2 tijdens lichte versus ernstige COVID-19. J. Allergiekliniek. Immunol. 2020, 147, 545–557.e549. [Kruisreferentie] [PubMed]

46. ​​Vos, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Het spike-specifieke IgA in melk dat gewoonlijk wordt opgewekt na SARS-CoV-2-infectie gaat samen met een robuuste secretoire antilichaamrespons, vertoont een neutralisatiepotentieel dat sterk gecorreleerd is met IgA-binding en is zeer duurzaam in de tijd. medRxiv 2021. [KruisRef]

47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Gouden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Antilichaamreacties op SARS-CoV-2 mRNA-vaccins zijn detecteerbaar in speeksel. Pathogeen. immuun. 2021, 6, 116–134. [KruisRef]

48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Redlich, CA Menselijke IgG- en IgA-reacties op COVID{2}}-mRNA-vaccins. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [KruisRef]

49. Baird, JK; Jensen, SM; Urba, WJ; Vos, BA; Baird, JR SARS-CoV-2-antilichamen gedetecteerd in moedermelk na vaccinatie. J.Hum. Lact. 2021, 37, 492-498. [KruisRef]

50. Grijs, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; jong, N.; Baez, AM; Schudde, LL; CVRK, D.; James, K.; et al. COVID{1}}-vaccinrespons bij zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven: een cohortonderzoek. Ben. J Obstet. Gynaecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [KruisRef]

51. Andersson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Beneke, T.; Bibi, S.; Beken, T.; Caroll, M.; Boef, D.; et al. SARS-CoV-2 RNA gedetecteerd in bloedproducten van patiënten met COVID-19 is niet geassocieerd met het besmettelijke virus. Welkom Open Res. 2020, 5, 181. [KruisRef]

52. Depressief, HW; Molens, MG; Shirley, deejay; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Kwantitatieve meting van infectieus virus in SARS-CoV-2 Alpha-, Delta- en Epsilon-varianten onthult hogere besmettelijkheid (virale titer:RNA-verhouding) in klinische monsters die de Delta- en Epsilon-varianten bevatten. medRxiv 2021. [KruisRef]

53. Ke, R.; Martínez, PP; Smit, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jacob, J.; Dembélé, E.; Bundy, C.; et al. Longitudinale analyse van doorbraakinfecties door SARS-CoV-2-vaccins laat een beperkte uitscheiding van infectieuze virussen en een beperkte weefseldistributie zien. medRxiv 2021. [KruisRef]

54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Iten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Keizer, L.; Vetter, P.; Eckerle, ik.; et al. Infectieuze virale lading bij niet-gevaccineerde en gevaccineerde patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 WT, Delta en Omicron. medRxiv 2022. [KruisRef]

55. Singanayagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; et al. Overdracht door de gemeenschap en kinetiek van de virale belasting van de SARS-CoV{3}}delta-variant (B.1.617.2) bij gevaccineerde en niet-gevaccineerde personen in het VK: een prospectieve, longitudinale cohortstudie. Lancet infecteren. Dis. 2021. [KruisRef]

56. Baj, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; et al. Symptomatische SARS-CoV-2-infecties na volledig schema BNT162b2-vaccinatie bij seropositieve gezondheidswerkers: een casusreeks van een enkele instelling. opduiken. Microben infecteren. 2021, 10, 1254-1256. [Kruisreferentie] [PubMed]

57. Bleier, BS; Ramanathan, M., Jr.; Lane, AP COVID-19-vaccins kunnen nasale SARS-CoV-2-infectie en asymptomatische overdracht niet voorkomen. Otolaryngol. Hoofdhals Surg. Uit. J. Am. Acad. Otolaryngol. Hoofdhals Surg. 2021, 164, 305-307. [Kruisreferentie] [PubMed]

58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JJ; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS De mucosale en serologische immuunresponsen op het nieuwe coronavirus (SARS-CoV-2) vaccins. Voorkant. Immunol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]

59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Verander, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; et al. Door het BNT162b2-mRNA-vaccin opgewekte antilichaamrespons in het bloed en de melk van vrouwen die borstvoeding geven. Nat. gemeenschappelijk. 2021, 12, 6222. [KruisRef]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihotram, S.; Barisch, RS; David, CS; Perlman, S. Luchtweggeheugen CD4 (plus) T-cellen bemiddelen beschermende immuniteit tegen opkomende respiratoire coronavirussen. Immuniteit 2016, 44, 1379-1391. [Kruisreferentie] [PubMed]

61. Vulstuk, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Sublinguale immunisatie met recombinant adenovirus dat codeert voor SARS-CoV-spike-eiwit induceert systemische en mucosale immuniteit zonder het virus naar de hersenen te leiden. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]

62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, MR Dendritische celgerichte chitosan-nanodeeltjes voor nasale DNA-immunisatie tegen SARS-CoV-nucleocapside-eiwit. mol. Pharm. 2012, 9, 946-956. [Kruisreferentie] [PubMed]

63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JJ; Yan, HM PIKA biedt een adjuvans-effect om sterke mucosale en systemische humorale immuniteit tegen SARS-CoV te induceren. Virol. Zonde. 2011, 26, 81-94. [KruisRef]

64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Effect van mucosale en systemische immunisatie met virusachtige deeltjes van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus bij muizen. Immunologie 2010, 130, 254-261. [CrossRef] 65. Vulring, BS; Parkeer, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Lied, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; et al. Intranasale immunisatie met plasmide-DNA dat codeert voor spike-eiwit van SARS-coronavirus/polyethyleenimine-nanodeeltjes lokt antigeenspecifieke humorale en cellulaire immuunresponsen uit. BMC Immunol. 2010, 11,

65. [KruisRef]

66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; hoektand, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, ​​P.; Zhang, L.; et al. Een nieuwe replicatie-competente vacciniavector MVTT is superieur aan MVA voor het induceren van hoge niveaus van neutraliserend antilichaam via mucosale vaccinatie. PLoS EEN 2009, 4, e4180. [KruisRef]

67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA Een prime-boost-vaccinatieprotocol optimaliseert de immuunresponsen tegen het nucleocapside-eiwit van het SARS-coronavirus. Vaccin 2008, 26, 6678-6684. [KruisRef]

68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Moeder, S.; Hoi.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; et al. Intranasale vaccinatie van recombinant adeno-geassocieerd virus dat codeert voor het receptorbindende domein van het spike-eiwit van het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV), induceert sterke mucosale immuunresponsen en biedt langdurige bescherming tegen SARS-CoV-infectie. J. Immunol. 2008, 180, 948-956. [KruisRef]

69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Bert, DS; Lowell, GH Intranasaal Protollin-geformuleerd recombinant SARS S-eiwit wekt ademhalings- en serumneutraliserende antilichamen en bescherming op bij muizen. Vaccin 2007, 25, 6334-6340. [KruisRef]

70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Li, P.; Pan, Q.; Jeza, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL Type IVB pilus operon promotor die de expressie regelt van het ernstige acute respiratoire syndroom-geassocieerde coronavirus nucleocapside gen in Salmonella enterica Serovar Typhi wekt een volledige immuunrespons op door intranasale vaccinatie. Clin. Vaccin Immunol. CVI 2007, 14, 990-997. [Kruisreferentie] [PubMed]

71. Stephen, J.; Weegschalen, HIJ; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Zwermen van neutrofielen en vorming van extracellulaire vallen spelen een belangrijke rol bij de activiteit van aluinadjuvans. NPJ Vaccins 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]

72. Li, E.; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; et al. Een nieuw vaccin met bacterieachtige deeltjes dat het MERS-CoV-receptorbindende domein vertoont, induceert specifieke mucosale en systemische immuunresponsen bij muizen. Virussen 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]

73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, CT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Intranasale vaccinatie met het recombinante receptorbindende domein van MERS-CoV-spike-eiwit induceert veel sterkere lokale mucosale immuunresponsen dan subcutane immunisatie: implicatie voor het ontwerpen van nieuwe mucosale MERS-vaccins. Vaccin 2014, 32, 2100-2108. [KruisRef]

74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Beste Broer, TM; Okba, N.; Fux, R.; et al. Een op orthopokkenvirus gebaseerd vaccin vermindert de virusuitscheiding na MERS-CoV-infectie bij dromedarissen. Wetenschap 2016, 351, 77-81. [KruisRef]

75. Mudgal, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Vooruitzichten voor mucosaal vaccin: de deur sluiten voor SARS-CoV-2. Brommen. Vaccins Immunother. 2020, 16, 2921–2931. [KruisRef]

76. Moreno-Fierros, L.; Garcia-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. Ontwikkeling van SARS-CoV-2-vaccins: moeten we ons richten op mucosale immuniteit? Deskundige mening. Biol. Daar. 2020, 20, 831-836. [KruisRef]

77. Park, JH; Lee, HK Leveringsroutes voor COVID-19-vaccins. Vaccins 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]

78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. Neusvaccinatie tegen SARS-CoV-2: synergetisch of alternatief voor intramusculaire vaccins? Int. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [KruisRef]

79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, S.; SEO, D.; Ashraf, M.; Bae, YS COVID-19-vaccins (herzien) en oraal-slijmvliesvectorsysteem als potentieel vaccinplatform. Vaccins 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]

80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, ​​MCW; Kuijer, M.; et al. Verdraagbaarheid, veiligheid en immunogeniciteit van intradermale toediening van een gefractioneerd mRNA-1273 SARS-CoV-2-vaccin bij gezonde volwassenen als dosissparende strategie. medRxiv 2021. [KruisRef]

81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Leeftijdsgerelateerde veranderingen van IgA-immunocyten en serum- en speeksel-IgA na tonsillectomie. Acta Oto-Laryngologica. Toevoeging 1996, 523, 115-119.

82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Hoop, D.; et al. Beschermende werkzaamheid van gastro-intestinale SARS-CoV-2-toediening tegen intranasale en intratracheale SARS-CoV-2-uitdaging bij resusapen. J. Virol. 2021, JVI0159921. [Kruisreferentie] [PubMed]

83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Hoektand, J.; et al. Intranasale toediening van een recombinant RBD-vaccin-geïnduceerde beschermende immuniteit tegen SARS-CoV-2 bij muizen. Vaccin 2021, 39, 2280-2287. [Kruisreferentie] [PubMed]

84. Kim, JI; Kim, D.; Yu, KM; SEO, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; et al. Ontwikkeling van spike-receptorbindend domeinnanodeeltje als kandidaat-vaccin tegen SARS-CoV-2-infectie bij fretten. Mbio 2021, 12, e00230-21. [Kruisreferentie] [PubMed]

85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Merk Schwartz, M.; Yadid, ik.; Haviv, H.; Rapoport, ik.; Bloch, ik.; et al. Het orale subeenheid SARS-CoV-2-vaccin wekt systemische neutraliserende IgG-, IgA- en cellulaire immuunresponsen op en kan neutraliserende antilichaamresponsen stimuleren die worden gestimuleerd door een geïnjecteerd vaccin. bioRxiv 2021. [KruisRef]

86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Kok, A.; Bruin, RE; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Bescherming tegen SARS-CoV-2-infectie door een slijmvliesvaccin bij resusapen. JCI Inzicht 2021, 6, e148494. [KruisRef]

87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Kok, A.; Bruin, R.; Teow, E.; et al. Een intranasaal toegediend SARS-CoV-2 beta-variant subeenheid-boostervaccin voorkomt bètavariante virale replicatie bij rhesus makaken. bioRxiv 2021. [KruisRef]

88. Jiang, L.; Driedonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitara's, ik.; et al. Een bacterieel extracellulair intranasaal vaccin op basis van blaasjes tegen SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [KruisRef]

89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonic, A.; Balke, ik.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Resevica, G.; Walton, S.; et al. Intranasale toediening van een op VLP gebaseerd vaccin tegen COVID-19 induceert neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 en varianten van zorgen. bioRxiv 2021. [KruisRef]

90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Een thermostabiel oraal SARS-CoV-2-vaccin induceert mucosale en beschermende immuniteit. bioRxiv 2021. [KruisRef]

91. Koning, RG; Silva-Sanchez, A.; Schil, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; et al. Een enkele dosis intranasale toediening van AdCOVID wekt systemische en mucosale immuniteit op tegen SARS-CoV-2 bij muizen. Vaccins 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]

92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Lied, X.; Chen, Y.; et al. Een enkele dosis van een vaccin met adenovirusvector beschermt tegen SARS-CoV-2-uitdaging. Nat. gemeenschappelijk. 2020, 11, 4081. [KruisRef]

93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Vos, JM; Smit, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Geval, JB; et al. Een intranasaal vaccin met een enkele dosis beschermt de bovenste en onderste luchtwegen tegen SARS-CoV-2. Cel 2020, 183, 169-184. [KruisRef]

94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; et al. Een intranasaal vaccin beschermt duurzaam tegen SARS-CoV-2-varianten bij muizen. Cell Rep. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]

95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; Issmail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Peter, AS; et al. Beschermende mucosale immuniteit tegen SARS-CoV-2 na heterologe systemische RNA-mucosale adenovirale vectorimmunisatie. Nat. gemeenschappelijk. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]

96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Tuurlijk, M.; Talaat, AM Gelokaliseerde en systemische immuunresponsen tegen SARS-CoV-2 na mucosale immunisatie. Vaccins 2021, 9, 132. [CrossRef]

97. Kibler, KV; Szczerba, M.; Meer, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Intranasale immunisatie met een vacciniavirusvaccinvector die prefusie-gestabiliseerde SARS-CoV tot expressie brengt-2 spike beschermde muizen volledig tegen dodelijke provocatie met de sterk gemuteerde, aan de muis aangepaste SARS2-N501YMA30-stam van SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [KruisRef]

98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; et al. Intranasale vaccinatie met een lentivirale vector beschermt tegen SARS-CoV-2 in preklinische diermodellen. Cell Host Microbe 2021, 29, 236-249. [Kruisreferentie] [PubMed]

99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotova, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; et al. Versterking van de immuniteit tegen SARS-CoV-2 bij niet-menselijke primaten met behulp van een oraal rabdoviraal vaccin. bioRxiv 2021. [KruisRef]

100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, Q.; Liu, N.; Deng, S.; et al. Nasale preventie van SARS-CoV-2-infectie door boostvaccinatie op basis van intranasale griep. bioRxiv 2021. [KruisRef]

101. Sieling, P.; Koning, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Rijst, A.; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; et al. Prime hAd5-spike plus nucleocapside-vaccinatie induceert een tienvoudige toename van de gemiddelde T-celresponsen bij fase 1-proefpersonen die aanhouden tegen spike-varianten. medRxiv 2021. [KruisRef]

102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovitsj, N.; Tucker, PK; Koppeling.; Cortese, M.; Tucker, SN Preklinische studies van een recombinant adenoviraal mucosaal vaccin om SARS-CoV-2-infectie te voorkomen. bioRxiv 2020. [KruisRef]

103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; ventilator, P.; et al. Veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van een aerosolized adenovirustype -5 vector-gebaseerd COVID-19-vaccin (Ad5-nCoV) bij volwassenen: voorlopig rapport van een open-label en gerandomiseerde fase 1 klinische proces. Lancet infecteren. Dis. 21, 2021, 1654-1664. [KruisRef]

104. Lezen, AF; Baigent, SJ; Bevoegdheden, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smit, LP; Kennedy, D.A.; Walkden-Brown, ZW; Nair, VK Onvolmaakte vaccinatie kan de overdracht van zeer virulente ziekteverwekkers bevorderen. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [KruisRef]

105. Vestingmuur, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Overdracht van pathogenen van gevaccineerde gastheren kan een dosisafhankelijke vermindering van virulentie veroorzaken. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [KruisRef]

106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Flick, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Door virulentie gedreven compromissen bij de overdracht van ziekten: een meta-analyse. Evolueren. Int. J. Org. Evolueren. 2019, 73, 636-647. [KruisRef]

107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Voordelen en kosten van dierlijke virulentie voor microben. mBio 2019, 10, e00863-19. [KruisRef]

108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, ik.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Volledige genomische sequentie van menselijk coronavirus OC43: Moleculaire klokanalyse suggereert een relatief recente zoönotische overdracht van coronavirus. J. Virol. 2005, 79, 1595-1604. [KruisRef]

109. Voerman, RW; Sanford, JC Een nieuwe kijk op een oud virus: patronen van accumulatie van mutaties in het menselijke H1N1-griepvirus sinds 1918. Theor. Biol. Med. Model. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]

110. Kerstman, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Lu, G. Pandemic (H1N1) 2009-virus opnieuw bekeken: een evolutionair retrospectief. Infecteren. Genet. Evolueren. J Mol. epidemiol. Evolueren. Genet. Infecteren. Dis. 2011, 11, 803-811. [KruisRef]

111. Staal, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Natuurlijke verzwakking van dengue-virustype-2 na een reeks uitbraken op eilanden: een retrospectieve fylogenetische studie van gebeurtenissen in de Stille Zuidzee drie decennia geleden. Virologie 2010, 405, 505-512. [Kruisreferentie] [PubMed]

112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ Evolueert HIV-1 naar een minder virulente vorm bij mensen? Nat. Ds. Microbiol. 2007, 5, 141-151. [Kruisreferentie] [PubMed]

113. Blanquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Grijs, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; et al. Een evolutionaire wisselwerking tussen transmissie en virulentie verklaart de verzwakking van hiv-1 in Oeganda. eLife 2016, 5, e20492. [Kruisreferentie] [PubMed]

114. Dominante deltavariant 'kan zichzelf muteren tot uitsterven', zeggen wetenschappers.

115. Samenvatting van aangewezen AY-lijnen.

116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Rapport over Omicron Spike-mutaties op epitopen en immunologische/epidemiologische/kinetische effecten uit de literatuur. Online beschikbaar: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (geraadpleegd op 20 december 2021).

117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron-variant van SARS-CoV-2 herbergt een unieke insertiemutatie van vermeende virale of menselijke genomische oorsprong. Online beschikbaar: https: //osf.io/f7txy/ (geraadpleegd op 20 december 2021).

118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragon, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; et al. Het belang van natuurlijk verzwakte SARS-CoV-2in de strijd tegen COVID-19. Omgeving. Microbiol. 2020, 22, 1997-2000. [Kruisreferentie] [PubMed]

119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, ik.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kosakovsky-vijver, SL; Zehr, JD; et al. Geconserveerde recombinatiepatronen in subgenera van het coronavirus. bioRxiv 2021. [KruisRef]

120. Brouwer, WH; Smit, FD; Sanford, JC Informatieverlies: potentieel voor het versnellen van natuurlijke genetische verzwakking van RNA-virussen. In biologische informatie; Wereld Wetenschappelijk: Singapore, 2013; blz. 369-384. [KruisRef]

121. Chinees SARS-consortium voor moleculaire epidemiologie. Moleculaire evolutie van het SARS-coronavirus tijdens de SARS-epidemie in China. Wetenschap 2004, 303, 1666-1669. [Kruisreferentie] [PubMed]

122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; et al. Veiligheid en werkzaamheid van het mRNA BNT162b2-vaccin tegen SARS-CoV-2 bij vijf groepen immuungecompromitteerde patiënten en gezonde controles in een prospectief open-label klinisch onderzoek. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]

123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; et al. COVID-19-vaccins dempen de genomische diversiteit van SARS-CoV-2: niet-gevaccineerde patiënten vertonen meer antigene mutatievariantie. medRxiv 2021. [KruisRef]

124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Analyse van immuun-ontsnappingsvarianten van op antilichamen gebaseerde therapieën tegen COVID-19: een systematische review. Int. J Mol. Wetenschap. 2021, 23, 29. [KruisRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com