Nefrotoxiciteit van immuuncheckpointremmers: een disproportionaliteitsanalyse van 2013 tot 2020 Ⅱ

Discussie

Statistische analyses zijn nuttige hulpmiddelen

Tabel 6 toont de informatie over het totale en specifieke ICI-aantal in 2*2 contingentietabellen en berekeningsresultaten op basis van disproportionaliteitsanalyse. Het lettertype is vetgedrukt als ROR025 hoger is dan 1 of IC025 hoger is dan 0. (a) Het aantal records metnier-AE'sgerapporteerd voor ICI's. (b) Het aantal records met eventuele andere bijwerkingen gerapporteerd voor ICI's. (c) Het aantal records met eventuelenier-AE'svoor andere medicijnen. (d) Het aantal records dat andere bijwerkingen voor andere geneesmiddelen rapporteerde. ROR, rapportagekansratio; ROR025, de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van ROR; IC, informatiecomponent; IC025, de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van IC.

Fig. 1. Alle signalen tonen de odds ratio's (ROR's) van immuuncheckpointremmers (ICI) bij gedetailleerde nefrotoxische bijwerkingen (AE's). PT, voorkeursterm; ROR025, de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van ROR. ROR025 groter dan 1 werd als een signaal beschouwd.

KLIK HIER VOOR NATUURLIJK BIOLOGISCH CISTANCHE-EXTRACT MET 25% ECHINACOSIDE EN 9% ACTEOSIDE VOOR DE NIERFUNCTIE

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

bij het helpen van signaaldetectie in spontane rapportagesystemen. In een eerdere studie werd de ROR geselecteerd als het ongepaste algoritme voor nationaliteitsanalyse om het spectrum, de frequentie en de klinische kenmerken van ICI-gerelateerde bijwerkingen te karakteriseren (Raschi et al. 2019). Geen enkele individuele aanpak om signalen te detecteren is echter adequaat en het gelijktijdige gebruik van andere methoden is essentieel (van Puijenbroek et al. 2002). Daarom worden in dit onderzoek twee methoden gebruikt, ROR en BCPNN. Bij de selectie van tijdsintervallen moet aandacht worden besteed. In een eerder onderzoek werd bij datamining gebruik gemaakt van disproportionaliteit en Bayesiaanse analyse om verdachten te screenenbijwerkingen op de nierenna de administratie van verschillende ICI's, gebaseerd op FAERS van januari 2004 tot september 2019 (Chen et al. 2020). De relatief grotere markt van ICI, ipilimumab, werd echter in 2011 op de lijst geplaatst. Overtollige gegevens vergroten de analyseresultaten in waarschijnlijkheidsfouten. Onze studie is een geneesmiddelenbewakingsonderzoek naar ICI-geassocieerde nefische toxiciteiten, gebaseerd op meer dan 50 miljoen gegevens in de betreffende periode. Dit maakt onze conclusie stabieler vergeleken met die van andere onderzoeken.

Fig. 2. Alle signalen tonen informatiecomponenten (IC's) van geneesmiddelen voor immuuncontrolepuntenremmers (ICI) in gedetailleerde nefrotoxische bijwerkingen (AE's). PT, voorkeursterm; IC025, de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van IC. IC025 groter dan 0 werd als een signaal beschouwd.

Nefrotoxiciteit op basis van geslacht

Met name werden, vergeleken met mannelijke patiënten, meer nefrotoxische bijwerkingen gemeld dan bij vrouwelijke patiënten (63,66% vs. 29,96%). Het resultaat weerspiegelt dat mannen een risicopopulatie vormen voor nefrotoxische bijwerkingen na behandeling met ICI-geneesmiddelen. Eerder onderzoek heeft dit ook bevestigd (Chen et al. 2020). De reden voor het verschil in de frequentie van nefrotoxiciteit tussen mannen en vrouwen kan verband houden met het niveau van geslachtshormonen. Mannelijke hormonen oefenen een schadelijk effect uit in termen van toenemende oxidatieve stress, activering van het renine-angiotensinesysteem en verergering van fibrose in de beschadigde nier, maar vrouwelijke hormonen oefenen een nierbeschermend effect uit (Valdivielso et al. 2019). Daarom moet de klinische toepassing van ICI-medicijnen zich richten op het optreden van nefrotoxiciteit bij mannelijke patiënten.

Associatie van totale nefrotoxiciteit bij totaal ICI-gebruik De nier is een vitaal orgaan voor de urineproductie, de regulering van elektrolyten en water, en de homeostase van voedingsstoffen en metabolieten in het lichaam (Liu et al. 2019). Medicijnen zijn een relatief veel voorkomende oorzaak van nierschade (Markowitz en Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett en Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). Geneesmiddelgeïnduceerde nefrotoxiciteit komt vaker voor bij ziekenhuispatiënten, vooral bij patiënten op de intensive care (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett en Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), en wordt beïnvloed door het inherente nefrotoxische potentieel van het geneesmiddel, onderliggende patiëntkenmerken die het risico op nierbeschadiging vergroten, en het metabolisme en de uitscheiding van het potentieel schadelijke middel door de nieren (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz en Perazella 2005). De controlegroep kan een groter deel van de expressie vertonenniertoxiciteit.Ook kunnen ICI-registraties te veel toxiciteiten voor andere orgaansystemen aan het licht brengen, wat ertoe kan leiden dat er geen significant verband tussen de organen tot uitdrukking komtnier-bijwerkingenen ICI's.

Nefrotoxiciteit en atezolizumab

Denierenzijn samengesteld uitglomeruli en tubuli. Er is bij de atezolizumabgroep geen sprake van een neiging tot toxiciteit van elk onderdeel (Tabel 7), wat zou kunnen worden toegeschreven aan het mechanisme van dit medicijn. Atezolizumab is een ontwikkeld gehumaniseerd monoklonaal IgG1-antilichaam dat zich selectief aan PD-L1 bindt en de interactie ervan met PD-1 en B7.1 voorkomt, terwijl de interactie tussen PD-L2 en PD-1 wordt gespaard. Tot op zekere hoogte kan atezolizumab een hogere aantrekkingskracht hebben op de PD-L1-receptoren die verspreid zijn over de nieren, wat bevestigd zou moeten worden door meer empirische onderzoeken.

Bewezen nefrotoxiciteit en ICI's

De resultaten laten dat zienacuut nierletsel,IgAnefropathie en nefritis vertonen een significant verschil met gedeeltelijke ICI's, en sommige van deze signalen waren sterker dan andere (figuur 2). Dit kan verband houden met het mechanisme van de ICI's. CTLA-4 maakt deel uit van de B7:CD28-immunoglobulinefamilie die wordt aangetroffen op het oppervlak van T-cellen en zendt een remmend signaal naar de T-cel. PD-1 komt tot expressie op T-cellen en bindt aan de liganden PD-L1 en PD-L2 die tot expressie komen in kankercellen en andere immuuncellen. Antilichamen tegen PD-1, zoals nivolumab, pembrolizumab en palivizumab, of PD-L1, zoals MEDI4736 en MPDL3280A, verhogen de antitumorale T-celrespons door de interactie van PD1 en PD-L1 te blokkeren om T te voorkomen -celinactivatie (Curran et al. 2010). Acuut nierletsel, IgA-nefropathie en nefritis zijn complexe ziekten met veel subtypes, en er zijn veel oorzaken van de ziekte (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Eerder onderzoek heeft het pathologische mechanisme niet kunnen uitwerken. Maar wat zeker is, is dat veranderingen in het immuunsysteem andere weefsels zullen beïnvloeden, wat in overeenstemming is met de kenmerken van het menselijk lichaam.

Auto-immuunnefritis en ICI's

De resultaten laten zien dat auto-immuun nefritis en een verscheidenheid aan medicijnen verwant zijn, waaronder atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) en pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). In eerdere onderzoeken is dit niet vermeld. Auto-immuun nefritis is een ziekte die wordt veroorzaakt door een aangetast auto-immuunsysteem. Het bovengenoemde medicinale mechanisme van ICI's is zeer relevant voor auto-immuunnefritis. Daarom moet medisch personeel bij klinisch gebruik aandacht besteden aan de fysieke toestand van dergelijke patiënten.

Conclusie

Deze studie evalueerde uitgebreid de associatie van ICI's en potentiële nefrotoxiciteiten uit de praktijk. Over het geheel genomen werd er geen significante associatie gevonden tussen ICI’s en bijwerkingen in de nieren, terwijl er wel een significant verschil was tussen de bijwerkingen gerelateerd aan nefrotoxiciteit en atezolizumab in totaal. En klassespecifieke nefrotoxiciteiten werden gedetecteerd in verschillende ICI-immunotherapiestrategieën. Gedeeltelijke resultaten waren consistent met eerdere literatuur. De resultaten laten zien dat acuut nierletsel, IgA-nefropathie en nefritis een significant verschil vertonen met gedeeltelijke ICI's. Tegelijkertijd zijn er ook ontdekkingen gedaan. Auto-immuunnefritis en een verscheidenheid aan geneesmiddelen zijn verwant, waaronder atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab en pembrolizumab. Bij de klinische toepassing van ICI’s moet aandacht worden besteed aan patiënten, vooral mannelijke patiënten en oudere patiënten, met acuut nierletsel, nefritis, auto-immuunnefritis en anderenefrotoxischAE's. Gerelateerde AE's vannefrotoxiciteitHet is gerechtvaardigd dat artsen eraan worden herinnerd.

Dankbetuigingen

Deze studie werd gefinancierd door de National Natural Science Foundation of China (81303315) en de Natural Science Foundation van de provincie Liaoning (20180550342).

Referenties

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Nadelige effecten op de nierenna het gebruik van verschillende regimes voor immuuncheckpointremmers: een real-world farmaco-epidemiologische studie van post-marketing surveillancegegevens. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Klinisch-pathologische kenmerken van acuut nierletsel geassocieerd met immuuncheckpointremmers. Nier Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 en CTLA-4 combinatieblokkade breidt infiltrerende T-cellen uit en vermindert regulerende T- en myeloïde cellen in B16-melanoomtumoren . Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab bij gevorderde niet-kleincellige longkanker. N. Engels. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologie van acuut nierletsel bij ernstig zieke patiënten: de multinationale AKI-EPI-studie. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & Hij, J. ( 2020) Oor- en labyrinttoxiciteit veroorzaakt door immuuncontrolepuntremmers: een disproportionaliteitsanalyse van 2014 tot 2019. Immunotherapie, 12, 531-540.