Neuroglobine en neuroprotectie: de rol van natuurlijke en synthetische verbindingen bij farmacologische inductie van neuroglobine

Abstract

Neuroglobine (Ngb) is een monomeer hexa-gecoördineerd heemeiwit van 17 kDa dat tot de globinefamilie behoort. Ngb komt voornamelijk tot expressie in neuronen van het centrale en perifere zenuwstelsel, hoewel er gematigde niveaus van Ngb zijn gedetecteerd in niet-zenuwweefsel. In het afgelopen decennium is Ngb onderzocht vanwege zijn neuroprotectieve rol bij een groot aantal neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington, hersenischemie en hypoxie. Deze review bespreekt en vat de natuurlijke verbindingen en de kleine synthetische moleculen samen die in staat zijn de Ngb-expressie te moduleren en die een beschermende rol spelen tegen verschillende neurodegeneratieve ziekten.

Neuronen zijn de basiseenheden waaruit het zenuwstelsel bestaat, en ze spelen een zeer belangrijke rol in het menselijk brein, vooral in het geheugen en bij het leren. We willen allemaal een goed geheugen hebben, het is erg belangrijk in het dagelijks leven of op het werk. De relatie tussen neuronen en geheugen is voortdurend onderzocht en besproken door de wetenschappelijke gemeenschap, en veel onderzoeken hebben de sleutelrol van neuronen in het geheugen bewezen.

Ten eerste zijn neuronen de cellen in onze hersenen die verantwoordelijk zijn voor de activiteit van het denken. De snelle overdracht van informatie tussen hen en andere neuronen is essentieel tijdens het leren en het geheugen. Bij het leren van nieuwe kennis passen neuronen de manier waarop ze verbinding maken aan, zodat informatie beter kan worden opgeslagen en opgehaald. Neuronen kunnen dus een centrale rol spelen bij leer- en geheugenprocessen.

Ten tweede kan de voortdurende groei van neuronen ons geheugen vergroten. De groei van nieuwe neuronen kan het leerproces verbeteren en het geheugen en het denkvermogen verbeteren. De groei en aanpassing van neuronen kan ook de verbindingen tussen hersengebieden versterken, waardoor de efficiëntie van geheugen en denken wordt bevorderd.

Ten slotte hebben veel wetenschappelijke onderzoeken aangetoond dat onze voeding en levensstijl een directe invloed hebben op de neuronale groei en het geheugen. Het eten van gezonde vetten, eiwitten en andere voedingsstoffen kan bijvoorbeeld de neuronactiviteit en groei stimuleren. Tegelijkertijd kunnen consistente lichaamsbeweging en slaap ook neuronen beschermen en het geheugen verbeteren.

Alles bij elkaar spelen neuronen een sleutelrol in de manier waarop we leren en onthouden. Door een goed dieet, lichaamsbeweging en slaap te handhaven, kunnen we neuronen beschermen en het geheugen verbeteren. Het geheugen is een essentieel onderdeel van onze vooruitgang en succes. Laten we dus onze neuronen meer koesteren en ze de best mogelijke bescherming bieden. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat vleespasta een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit een verscheidenheid aan actieve ingrediënten die het bevat, waaronder carbonzuur, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen via verschillende kanalen de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Sleutelwoorden:
Neuroglobine; farmacologische inductie van neuroglobine; neurobescherming; neurodegeneratieve ziekten; natuurlijke verbindingen; synthetische kleine moleculen; Ziekte van Alzheimer; De ziekte van Huntington.

Invoering

Globinen zijn heemeiwitten die zuurstof binden en aanwezig zijn in alle levende organismen. Ze spelen een essentiële rol bij de ademhaling van bacteriën, planten, schimmels en dieren en bij de productie van oxidatieve energie. Jarenlang waren hemoglobine (Hb) en myoglobine (Mb) de enige twee globines die bij gewervelde dieren werden geïdentificeerd (Pesce et al., 2002). Hb wordt aangetroffen in de rode bloedcellen, het transporteert het zuurstofmolecuul (O2) van de longen naar alle weefsels en draagt ​​bij aan het reguleren van de pH van lichaamsvloeistoffen. Mb is gelokaliseerd in het skelet- en hartspierweefsel en is betrokken bij de opslag en toename van de O2-overdracht naar de mitochondriën. Bovendien is Mb betrokken bij de ontgifting van stikstofhoudende zuurstof en reactieve zuurstofsoorten (Rassaf et al., 2014).

In 2000 werd neuroglobine (Ngb), een derde type globine, ontdekt (Burmester et al., 2000). Ngb is een heemeiwit dat gedurende de hele evolutie sterk geconserveerd is, en Ngb van mens en muis hebben een sequentie-identiteit van meer dan 90% (Ascenzi et al., 2016). Ngb komt op grote schaal tot expressie in het centrale en perifere zenuwstelsel, en verschillende onderzoeken suggereren dat het een belangrijke rol speelt bij neuroprotectie. Dit overzicht presenteert de natuurlijke en synthetische verbindingen die de Ngb-expressie kunnen moduleren, en die daarom een ​​mogelijke beschermende rol tegen verschillende neurodegeneratieve ziekten vertonen.

Zoekstrategie

Voor de huidige review hebben we de literatuur doorzocht met behulp van trefwoorden zoals neuroglobine-upregulatie, neuroglobine farmacologische inductoren en natuurlijke en synthetische verbindingen bij neurodegeneratie, op PubMed, Google Scholar en SciFinder. Daarnaast hebben we ook aanpassingen van de bovenstaande hoofdwoorden gebruikt om de literatuur grondig te doorzoeken.

Neuroglobinestructuur en functies

Ngb, een monomeer eiwit van 151 aminozuren, is een lid van de zenuwglobinefamilie dat wijdverspreid aanwezig is bij gewervelde dieren en voornamelijk tot expressie komt in neuronen van het centrale en perifere zenuwstelsel en endocrien weefsel (Burmester et al., 2000). Globinen zijn bolvormige metalloproteïnen die een standaard tertiaire structuur delen, gekenmerkt door zes of vier -helices (respectievelijk 3/3 of 2/2-voudige symmetrie) die een sandwich rond een heemgroep vormen. Ze binden O2 reversibel via een ijzerhoudende porfyrinering.

Menselijk Ngb wordt wijd verspreid in het menselijk lichaam, inclusief de hippocampus, thalamus, hypothalamus, hersenschors, cerebellum, organen met endocriene functie en retinale cellen. Er is ontdekt dat Ngb bij cerebrale hypoxie en ischemieletsel opwaarts wordt gereguleerd, wat wijst op een neuroprotectieve rol bij hersenaandoeningen (Li et al., 2010). De Ngb-concentratie is verschillend tussen de verschillende delen van het menselijk brein (Van Acker et al., 2019). Er is gemeld dat overexpressie van Ngb verband houdt met cytoprotectieve effecten op neuronen, anti-apoptotische kenmerken op zenuwweefsel en bescherming tegen oxidatieve stress (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Ondanks de talrijke uitgevoerde onderzoeken zijn de exacte functies van Ngb een uitdaging om te definiëren.

Als globine zijn de belangrijkste fysiologische functies van Ngb het binden en transporteren van O2, het opruimen en ontgiften van reactieve soorten (waaronder stikstofzuurstof, koolmonoxide of waterstofsulfide), evenals het detecteren van O2 (Burmester en Hankeln, 2014; Ascenzi et al. al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb heeft de gemeenschappelijke globinestructuur bestaande uit acht -helices, aangeduid met A – H, waarbij de heem-prothetische groep zich tussen de helices E en F bevindt.

Terwijl in Hb- en Mb-eiwitten het heem-ijzer (heem-Fe) pentacoördinaat is, is het heem-Fe van Ngb hexa-gecoördineerd door vier pyrrool-N-atomen binnen het heemvlak, de distale His(E7)64-zijketen en de proximale His( F8)96 residu (Figuur 1). De vergelijking van de PDB-code met hoge resolutie Ngb-kristalstructuur: 4MPM (1,74 Å) met de andere eerder gedeponeerde structuren (mens en muis, wildtype (wt) en mutant) suggereert dat de flexibiliteit van de lus tussen de helices C en D is cruciaal voor het vermogen van Ngb om exogene gasvormige liganden te binden en te stabiliseren (Guimarães et al., 2014).

Onlangs is gemeld dat Ngb, evenals Cystatine C, Apolipoproteïne A1 en Transthyretin, een potentiële beschermende rol spelen bij de ziekte van Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Eerder hebben in vitro-onderzoeken aangetoond dat Ngb de amyloïde-(A)-eiwittoxiciteit in muizenneuronen en feochromocytoomcellijnen verminderde, wat erop wijst dat de antioxiderende eigenschappen ervan zouden kunnen beschermen tegen AD (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Bovendien hebben in vivo onderzoeken aangetoond dat de Ngb-expressie toeneemt bij AD (Chen et al., 2012), zelfs als de precieze mechanismen van Ngb-bescherming tegen AD grotendeels onbekend blijven. Experimenten op het menselijk brein van post-mortem AD-patiënten toonden een opwaartse regulatie van Ngb-expressie in hippocampusweefsel tijdens vroege en matige stadia van AD, terwijl de Ngb-concentratie daalde tot het controleniveau bij gevorderde AD (Sun et al., 2013). In een ander onderzoek werd verondersteld dat Ngb door zijn activering door de PI3K/Akt-route de caspase-activiteit remt die de celoverleving ondersteunt, een alternatieve mogelijke strategie om de progressie van AD te voorkomen (Li et al., 2016).

De potentiële neuroprotectieve functie van Ngb is ook onderzocht bij de ziekte van Huntington (HD), een erfelijke zeldzame ziekte die verband houdt met een progressieve degeneratie van neuronen in de hersenen (McColgan en Tabrizi, 2018). Er is gerapporteerd dat jachttine (Htt) en Ngb deelnemen aan de neuroprotectieve as die wordt geactiveerd door het hormoon 17 -estradiol (E2) dat zenuwcellen beschermt tegen apoptose (Nuzzo et al., 2017). Deze synergetische route mislukt wanneer jachttine is gemuteerd. Vertrekkend van het idee dat neuronale Ngb-expressie en de ZvH strikt gerelateerd zijn, werden colocalisatie en interactie tussen Ngb en Htt bestudeerd in wt- en R6/2-muizenmodellen van de ZvH. Het resultaat toonde een colokalisatie tussen Ngb en Htt in wt-muizen, maar niet in R6/2 HD-modellen. Daarom werd de hypothese aangenomen dat de Ngb- en Htt-interactie wordt gemedieerd door andere partners (Cardinale et al., 2018).

De neuroprotectieve rol van Ngb houdt waarschijnlijk verband met een synergisch mechanisme dat betrekking heeft op het verbeteren van de functie van de mitochondriën, het verminderen van de secretie van reactieve zuurstofsoorten en stikstofzuurstof, en het remmen van de intrinsieke route van celdood (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Bovendien is gesuggereerd dat het gebruik van natuurlijke en chemische moleculen om de Ngb-expressie te induceren bij verschillende pathologieën, zoals ischemie, hypoxie, AD en HD, een nieuwe therapeutische benadering zou kunnen zijn tegen neurodegeneratieve ziekten (Yu et al., 2009; Jin et al., 2011). Hier vatten we de natuurlijke en kleine synthetische moleculen samen die zijn onderzocht op hun vermogen om Ngb-expressie te moduleren.

Farmacologische inductie van Ngb: natuurlijke en synthetische verbindingen

Verschillende ziekten en verwondingen die het centrale zenuwstelsel aantasten, kunnen worden verzwakt door overexpressie van Ngb (Greenberg et al., 2008). Helaas is de directe toediening van recombinant Ngb in therapie niet geschikt omdat dit eiwit intracellulair is en niet door celmembranen gaat, behalve bij de zebravis (Watanabe en Wakasugi, 2008). Er is echter aangetoond dat het gebruik van bepaalde kleine moleculen (natuurlijke en synthetische), die de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​kunnen passeren, de opregulering van Ngb kan veroorzaken, wat leidt tot een verbetering van de uitkomst van hersenletsel en neurodegeneratieve aandoeningen. in zowel in vitro als in vivo experimenten (Yu et al., 2012).

In aanvullende tabel 1 vermelden we de natuurlijke en synthetische moleculen die Ngb kunnen moduleren, zoals voor zover wij weten in de literatuur zijn vermeld. De verbindingen zijn op basis van hun chemische structuur of functie gegroepeerd in zes klassen: ijzerchelatoren, natuurlijke hormonen en derivaten, plantaardige derivaten, korte vetzuren, niet-steroïde ontstekingsremmende medicijnen en antidiabetica. Binnen elke klasse specificeren we de oorsprong, natuurlijk of synthetisch, van de gerapporteerde verbindingen.

Bovendien zijn voor de besproken verbindingen de structuur, de experimentele modellen en de belangrijkste klinische toepassingen gerapporteerd in aanvullende tabel 1.

IJzerchelatoren

Het eerste molecuul dat werd geïdentificeerd als een Ngb-inductor was deferoxamine (Dfx; aanvullende tabel 1), een natuurlijk chelaatvormend BBB-kruisend molecuul dat wordt gesynthetiseerd door Streptomyces pilosus onder ijzerbeperkende omstandigheden (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001). ). Dfx is een medicijn dat toepassing vindt bij de behandeling of preventie van ijzerstapeling gerelateerd aan thalassemie, en het is een chelaatvormer die ijzer kan complexeren en de uitscheiding ervan bevordert (Olivieri en Brittenham, 1997). Er is aangetoond dat Dfx de expressie van hypoxie-induceerbare genfactor 1 verhoogt, een van de belangrijkste transcriptionele factoren voor hypoxiesignalering, verbonden met Ngb-expressie (Sun et al., 2001).

De literatuur meldt dat hemine (aanvullende tabel 1), een porfyrine dat een ferri-ijzerion met een chlorideligand bevat, de expressie van Hb en Mb kan induceren (Rutherford et al., 1979; Graber en Woodworth, 1986). Uitgaande van de structurele en functionele gelijkenis van Ngb met Hb en Mb, werd gesuggereerd dat hemine ook Ngb-expressie kan induceren. Deze hypothese werd bevestigd door een in vitro experiment waarbij de HN33-cellen (somatische celfusie van hippocampaal neuron van muis en N18TG2-neuroblastoom) behandeld met hemine Ngb-opregulatie vertoonden. Er is gehypnotiseerd dat het overexpressiemechanisme zou kunnen worden gereguleerd door de oplosbare guanylaatcyclase-eiwitkinase G-route (Zhu et al., 2002). Bovendien is in een recente studie aangetoond dat intraveneuze toediening van hemine, in diermodellen van retinitis pigmentosa, de Ngb-expressie in het netvlies aanzienlijk verhoogt, waardoor de degeneratie ervan wordt verminderd (Tao et al., 2018).

Hormonen en derivaten

Verschillende onderzoeken hebben gesuggereerd dat de oestrogeenhormonen een belangrijke fysiologische rol spelen in de hersenen en deze beschermen tegen neurodegeneratieve aandoeningen (Vasudevan en Pfaff, 2008). Er werd benadrukt dat vrouwen in de pre- of menopauze gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van AD (Uddin et al., 2020). In het bijzonder verminderde E2 de A- en glutamaattoxiciteit (Xu et al., 1998). Het concept dat endogene modulatoren zoals hormonen ook een rol zouden kunnen spelen in de Ngb-regulatieniveaus, bracht wetenschappers ertoe om oestrogenen te evalueren in verschillende beledigingen, waarbij ze de hypothese hadden dat Ngb kan deelnemen aan de E2-signaleringsinductieroute.

Het eerste experimentele bewijs van de interactie tussen Ngb en E2 werd gerapporteerd door De Marinis et al. (2010), zoals weergegeven in aanvullende tabel 1. Ze toonden aan dat E2 de Ngb-niveaus tot 300% verhoogde in zowel de SK-N-BE menselijke neuroblastoomcellijn als de hippocampale neuronen van muizen, wat aantoont dat E2 kan werken als een endogene modulator van Ngb-expressie (De Marinis et al., 2010, 2013b). De SK-N-BE-cellen, die hoge oestrogeenreceptor (ER) en lage ER-niveaus bevatten, werden gestimuleerd met de specifieke ER-agonist 4,4′,4′′-(4-propyl-[1H]-pyrazool -1,3,5-proef)trisfenol of de juiste ER-agonist 2,3-bis(4-hydroxyfenyl)propionitril (DPN) om de rol van elk ER-subtype in de door E2- geïnduceerde Ngb-route. Alleen DPN simuleerde het E2-effect op Ngb-niveaus, wat de rol van ER bij Ngb-inductie bevestigde (De Marinis et al., 2010; Aanvullende tabel 1).

Ook kan de opregulatie van de Ngb-expressie geïnduceerd door E2 in astrocyten verband houden met een mechanisme waarbij de oestrogeenreceptor ER betrokken is (De Marinis et al., 2013a).

E2 kan echter ook binden aan het ER-receptorsubtype, wat een kankeroverlevingseffect en Ngb-expressie induceert. Experimentele gegevens meldden dat de ER/ER-ratio hoger is bij niet-neuronale kankers (zoals borst- en leverkanker) dan bij normaal weefsel (Acconcia et al., 2005). Verdere studies toonden aan dat E2 Ngb-opregulatie induceerde in zowel hepatoom- als borstadenocarcinoomcellen (MCF-7), die het ER-receptorsubtype tot expressie brengen (Fiocchetti et al., 2014).

In de literatuur zijn controversiële resultaten gerapporteerd met betrekking tot testosteron, een geslachtshormoon. Testosteron alleen verhoogt de Ngb-expressie niet, noch in SK-NBE-cellen, noch in muizen in hippocampale neuronen (De Marinis et al., 2010), maar in een ander onderzoek werd gevonden dat, wanneer T98G-cellen (menselijk astrocytencelmodel) blootgesteld aan glucosegebrek induceert testosteron de productie van Ngb. Dit laatste resultaat suggereert dat testosteron de niveaus van neuroprotectieve eiwitten kan reguleren onder cellulaire schadelijke omstandigheden (Toro-Urrego et al., 2016; Aanvullende tabel 1).

Fucosterol (Fuc) is een fytosterol dat grotendeels aanwezig is in bruine zeealgen en verschillende biologische effecten vertoont (kankerbestrijdend, antidiabeticum, antioxidant, antischimmelmiddel, antihistaminicum, anticholinergicum, antiadipogeen, enz.) (Abdul et al., 2016). Naast de eerder genoemde endogene hormonen werd Fuc onderzocht als een potentiële Ngb-regulator (aanvullende tabel 1). Menselijke neuroblastoomcellijnen (SH-SY5Y-cellen) behandeld met Fuc vertoonden een opmerkelijke toename in Ngb-messenger-RNA (mRNA)-niveaus. Bovendien, als de SH-SY5Y-cellen voorbehandeld werden met Fuc vóór de behandeling met A-geïnduceerde toxiciteit, namen de mRNA-niveaus van Ngb sterk toe, wat aantoont dat het neuroprotectieve effect van Fuc gerelateerd is aan de opwaartse regulatie van Ngb (Gan et al., 2019).

Tibolon (Tib) is een synthetisch BBB-kruisend steroïde hormoon dat wordt gebruikt bij hormoontherapie in de menopauze (Kuhl, 2005) en bij de preventie van osteoporose (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Verschillende resultaten, uit experimentele onderzoeken en klinische onderzoeken, hebben gesuggereerd dat Tib een neuroprotectief effect heeft op het centrale zenuwstelsel (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, zoals E2, heeft een beschermend effect op astrocyten vanwege de interactie met ER en het vermogen om Ngb-mRNA op te reguleren (Avila-Rodriguez et al., 2016; aanvullende tabel 1). Bovendien is aangetoond dat Tib een gunstig effect heeft op BV-2-cellen (gebruikt als microglia-celmodel) tegen ontstekingen en oxidatieve stress veroorzaakt door palmitinezuur. De mechanismen waarmee Tib zijn biologische activiteiten beïnvloedt, omvatten de activering van de oestrogene route via ER en de modulatie van Ngb-niveaus, evenals de vermindering van mitochondriale schade en ontstekingen (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Schildklierhormonen spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van de hersenen, omdat ze van fundamenteel belang zijn voor groei en differentiatie. Een in vivo onderzoek evalueerde de variatie van de niveaus van twee globines in de hersenen: Ngb en cytoglobine. Er werd gevonden dat, wanneer ratten werden behandeld met hoge doses triiodothyronine (T3), beide eiwitten tot overexpressie kwamen (Oliveira et al., 2015; aanvullende tabel 1). Zelfs als deze studie een toename in gen- en eiwitexpressie van de twee globines in de hersenen aantoont, moet er verder onderzoek worden gedaan om het precieze mechanisme op te helderen dat door het T3-hormoon wordt geïnduceerd. Met betrekking tot Ngb is één hypothese dat T3 de Ngb-expressie zou kunnen opreguleren, indirect inwerkend op de hypoxie-induceerbare genfactor 1 (Oliveira et al., 2015).

Naast de genoemde hormonen speelt erytropoëtine ook een neuroprotectieve rol bij het induceren van Ngb-opregulatie (Milano en Collomp, 2005). Onlangs heeft een in vivo onderzoek aangetoond dat erytropoëtine de expressie van het Ngb-eiwit in de hersenen van de Mongoolse woestijnrat kan stimuleren (Gao et al., 2011).

Zoals bekend is, induceert de neuronale respons op hypoxisch of ischemisch letsel de expressie van neuroprotectieve eiwitten zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Een onderzoek, uitgevoerd in met neuronen verrijkte cerebrocorticale culturen van muizen, toonde aan dat er een positieve correlatie bestond tussen VEGF en Ngb. VEGF reguleerde de Ngb-expressie en Ngb downreguleerde de VEGF-expressie (Jin et al., 2012).

Plantaardige derivaten

Polyfenolen zijn natuurlijke verbindingen die fenolische groepen bevatten. Ze vormen een groot onderzoeksgebied op het gebied van therapieën tegen degeneratieve ziekten, waaronder neurodegeneratie en kanker (Ortore et al., 2016; Renaud en Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). De biologische effecten worden toegeschreven aan hun antioxiderende eigenschappen, hun beschermende vermogen op de microcirculatie en hun oestrogeenachtige ontstekingsremmende werking (Poschner et al., 2019).

Naringenin (Nar) is een flavonoïde die grotendeels is bestudeerd vanwege zijn neuroprotectieve potentieel bij verschillende degeneratieve pathologieën (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Omgekeerd werd gevonden dat Nar de opregulatie van Ngb induceerde in SK-NBE-cellen die een interactie aangaan met het ER-subtype (De Marinis et al., 2010; aanvullende tabel 1). Interessant genoeg werd in een ander onderzoek het Nar-effect onderzocht in de MCF-7-cellijn en het resultaat toonde aan dat het het Ngb-eiwitniveau niet veranderde (aanvullende tabel 1). Bovendien, als E2 gelijktijdig werd toegediend met Nar, antagoneerde laatstgenoemde de E2-inducerende Ngb-opregulatie (Cipolletti et al., 2019).

Een groep van 35 natuurlijke verbindingen werd getest met behulp van celgebaseerde reportersystemen (muis en mens) voor de identificatie van nieuwe Ngb-opregulerende moleculen. Daidzeïne (Dzn), genisteïne, polydatine, biochanine A en vooral formononetine bleken te resulteren in een toename van de Ngb-mRNA-expressie in zowel muizen- als menselijke primaire neuronen (Sun et al., 2001; aanvullende tabel 1). Van de vijf natuurlijke inductoren worden met name biochanine A, formononetine, genisteïne en Dzn als fyto-oestrogenen beschouwd. Ze zijn structureel en functioneel vergelijkbaar met oestrogeenhormonen, zoals E2, dat eerder werd genoemd als een endogene opregulator van de Ngb-genexpressie in neuronen (De Marinis et al., 2010, 2013b). Van de vijf nieuwe Ngb-activatoren vertoont formononetine het hoogste vermogen om Ngb-overexpressie te induceren. Verder onderzoek heeft aangetoond dat formononetine Ngb-opregulatie zou kunnen induceren door de activering van het cAMP-responselement-bindende eiwit (Liu et al., 2016).

Onlangs zijn Dzn en zijn metabolieten getest in ER-positieve borstkankercellen (MCF{{0}} en T47D) om de mogelijke correlatie tussen ER-activatie en Ngb-niveaus te evalueren (Montalesi et al., 2020; aanvullende tabel 1 ). In tegenstelling tot E2, wat aanleiding geeft tot opwaartse regulatie van Ngb, verminderde de behandeling van MCF7- en T47D-cellen met Dzn (1-10 μM) Ngb tot onder de basisniveaus, waardoor borstkankercellen gevoeliger werden voor behandeling met paclitaxel. Hetzelfde effect wordt waargenomen met de Dzn4′-sulfaatmetaboliet, toegediend in lagere concentraties dan daïdzeïne (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). De andere onderzochte metabolieten, Equol (Eq), Dzn-7-sulfaat (D7S), D-4′,7- disulfaat en O-desmethylangolesine hadden een E2-achtig effect , waardoor de Ngb-niveaus evenredig toenemen met de gebruikte concentratie. Juist, D-4',7-disulfaat (DDS) en O-desmethylangolesine induceerden Ngb-opregulatie bij lage concentraties, terwijl ze bij hoge concentraties geen effect vertoonden. De complexiteit van de verkregen resultaten suggereert dat Dzn en zijn metabolieten waarschijnlijk verschillende signaaltransductieroutes activeren (Montalesi et al., 2020).

Onder de natuurlijke polyfenolen is resveratrol (Res) grotendeels onderzocht vanwege zijn talrijke potentiële biologische activiteiten, waaronder antioxidatie, ontstekingsremmende werking, kankerbestrijding, hartbescherming, neuroprotectie en oestrogene/anti-oestrogene functies (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi en Ebrahimzadeh, 2020). Studies hebben gerapporteerd dat neuronale derivaten SK-N-BE-cellen, waarin ER-expressie hoger is dan ER, behandeld met Res Ngb-opregulatie vertonen. Dit effect blijft ook bestaan ​​wanneer deze cellen gelijktijdig worden gestimuleerd met E2, wat aantoont dat Res een E2-agonist is in de aanwezigheid van ER en een E2-antagonist in de aanwezigheid van ER (Cipolletti et al., 2019). Vanwege verschillende rapporten in de literatuur die suggereren dat Ngb ook een beschermende rol speelt in kankercellen (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), werd Res getest in twee ER-positieve borstcellijnen (MCF{{ 16}} en T47D). In beide experimenten verlaagde Res, dat inwerkte op de E2-geïnduceerde ER-signaleringsroute, de Ngb-niveaus, waardoor kankercellen minder resistent werden tegen het chemotherapeutische medicijn paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Naast Res werden quercetine en 8-prenyl-naringenine bestudeerd als modulatoren van Ngb-niveaus in ER-positieve borstkankercellen (aanvullende tabel 1). Beiden vertonen overexpressie van Ngb, wat suggereert dat hun rol als E2-agonisten op ER, zonder het E2-effect te verstoren, als dit laatste gelijktijdig wordt toegediend (Cipolletti et al., 2019).

Samenvattend werken Res, Nar, genisteïne en Dzn als anti-oestrogene moleculen in de aanwezigheid van ER (dat wil zeggen borstkankercellen), en als gevolg daarvan verminderen ze de E2-geïnduceerde proliferatie van borstkankercellen. In overeenstemming hiermee verlagen deze polyfenolen de Ngb-niveaus, waardoor kankercellen vatbaarder worden voor celdood. Merk op dat verschillende metabolieten van deze verbindingen (dwz daidzeïne-metabolieten) anders werken dan hun voorlopers (dwz daidzeïne).

Aan de andere kant werken Res en Nar (maar ook genisteïne) als oestrogene moleculen in de aanwezigheid van ER-subtypen (voornamelijk tot expressie gebracht in van neuronen afgeleide cellen), waardoor de Ngb-niveaus worden verhoogd en neuronen worden beschermd tegen oxidatieve stressletsel.

Om nieuwe natuurlijke verbindingen te ontdekken die Ngb-activering kunnen induceren, zijn 457 Indonesische fytochemicaliën in silico geëvalueerd met behulp van de moleculaire dockingtechniek. Er is gerapporteerd dat Ngb kan worden geactiveerd door het 14-3-3-eiwit, maar tijdens hypoxie verschuift het 14-3-3-eiwit naar de neuronkernen, waardoor de neuroprotectieve functie van Ngb wordt verminderd (Jayaraman et al., 2011). Er werd een virtuele screeningstudie gebruikt om nieuwe verbindingen te identificeren die het 14-3-3-eiwit nabootsen in het Ngb-activatieproces. Van alle gescreende verbindingen gaven twee fytochemicaliën: Miraxanthine-III en Strigol (aanvullende tabel 1) goede bindingsscores en vergelijkbare conformaties vergeleken met geselecteerde 14-3-3 residuen, wat suggereert dat beide natuurlijke producten kunnen worden beschouwd als potentiële Ngb-activatoren ( Pangestu et al., 2018).

Vetzuurderivaten met een korte keten

Uitgaande van eerdere resultaten die aantoonden dat vetzuurderivaten met een korte keten foetale globine-expressie induceerden (Pace et al., 2002), werden de kaneel-, valproïne-, boterzuur-, levuline- en barnsteenzuren bestudeerd in HN33-cellen om te onderzoeken of ze kunnen fungeren als een regulator van Ngb-niveaus (Jin et al., 2011). Van de onderzochte vetzuren vertoonden alleen kaneel- en valproïnezuren een relevante inductie van Ngb (Jin et al., 2011; aanvullende tabel 1). Valproïnezuur is een synthetische verbinding die aanwezig is in de formulering van verschillende anticonvulsiva, terwijl kaneelzuur een natuurlijk product is dat wordt gewonnen uit kaneelolie. Het mechanisme waarmee deze vetzuren de Ngb-expressie kunnen opreguleren, is niet goed begrepen. Studies suggereerden dat het door valproïnezuur geïnduceerde neuroprotectieve voordeel wordt toegeschreven aan remming van histondeacetylase; deze biologische activiteit lijkt echter geen verband te houden met de inductie van Ngb-expressie (Jin et al., 2011).

Bovendien werden vanwege de anticonvulsieve werking van valproïnezuur andere anticonvulsiva getest, maar geen daarvan vertoonde Ngb-inductie (Jin et al., 2011).

Steroïdeloze ontstekingsremmers

Zoals hierboven vermeld, is Ngb een neuroprotectief eiwit dat betrokken is bij AD. Het ondersteunt de overleving van neuronale cellen in vitro en in vivo en beschermt de hersenen tegen schade veroorzaakt door AD-progressie (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). In een recente studie werd een co-medicijn bestaande uit ibuprofen en -liponzuur (IBU-LA) onderzocht als een potentiële inductor van Ngb-expressie in een rattenhersenmodel voor AD (Zara et al., 2013; aanvullende tabel 1). Zowel IBU als LA hebben al een beschermende werking laten zien bij AD (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). Het IBU-LA-comedicijn is zeer resistent tegen enzymatische afbraak; het passeert de BBB en bevordert IBU- en LA-afgifte rechtstreeks aan neuronen. De verkregen resultaten tonen aan dat de subcutane toediening van IBU-LA een hoog Ngb-niveau in de hersenen van de rat van het AD-model garandeerde in vergelijking met de controlegroep (Zara et al., 2013).

Antidiabetisch medicijn

Metformine (Met) is een oraal antidiabeticum dat grotendeels wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes type-2 (Thomas en Gregg, 2017). Onlangs is Met onderzocht op zijn potentiële rol bij neurodegeneratieve ziekten (Rotermund et al., 2018). In een onderzoek uitgevoerd op volwassen Wistar-ratten werden de dieren behandeld met alcohol om neurotoxiciteit te induceren, en werd Met gedurende enkele dagen oraal toegediend (aanvullende tabel 1). Het resultaat toont aan dat Met, als reactie op door alcohol veroorzaakt hersenletsel, de Ngb-expressie in de frontale kwab verhoogde (Bonea et al., 2020). Bovendien werd opwaartse regulatie van Ngb ook gevonden bij ratten die alleen met Met werden behandeld, wat de antioxiderende en beschermende biologische functies van Met bevestigt (Bonea et al., 2020).

Conclusie

Ngb is een globine die twintig jaar geleden werd ontdekt. Sindsdien is Ngb grotendeels bestudeerd vanwege zijn verschillende biologische functies. Uit een aanzienlijke hoeveelheid experimenteel bewijsmateriaal blijkt dat Ngb als een endogeen neuroprotectief molecuul kan worden beschouwd, omdat de opregulatie ervan het kritieke profiel verbetert dat ontstaat na ischemische beroertes en hersenletsel in het algemeen. Bovendien hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat Ngb een beschermende rol speelt bij neurogeneratieve aandoeningen zoals AD en HD, waarbij de verminderde expressie van Ngb in verband is gebracht met een verhoogd risico op het ontstaan ​​en de evolutie van de pathologieën.

In deze review verzamelen en bespreken we de materialen die beschikbaar zijn over verschillende natuurlijke en synthetische verbindingen die tot nu toe zijn ontdekt en die kunnen fungeren als potentiële Ngb-farmacologische inductoren om alle belangrijke informatie op een beknopte maar uitputtende manier samen te vatten.

Dit overzicht belicht de chemische structuren die toekomstige studies kunnen inspireren voor het ontwerp van nieuwe moleculen die het Ngb-niveau kunnen moduleren.

De endogene neuroprotectie veroorzaakt door overexpressie van Ngb zou een winnende therapeutische strategie kunnen zijn. Bovendien zou de farmacologische inductie van Ngb door natuurlijke en synthetische moleculen nuttig kunnen zijn bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten die tot nu toe ontbreken in effectieve therapieën.

Open access verklaring:

Dit is een open-accesstijdschrift en artikelen worden gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0-licentie, waarmee anderen het werk op niet-commerciële wijze kunnen remixen, aanpassen en erop kunnen voortbouwen, zolang waar nodig wordt krediet gegeven en worden de nieuwe creaties onder dezelfde voorwaarden in licentie gegeven.

Referenties

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Gezondheidsvoordeel van fucosterol uit zeealgen: een overzicht: Gezondheidsvoordeel van fucosterol. J Sci Food Agric 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Overleving versus apoptotisch 17beta-estradiol-effect: rol van ER-alfa en ER-bèta-geactiveerde niet-genomische signalering. J-cel Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Een uitgebreid overzicht van recente ontwikkelingen in het ontwerp en de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobine: van structuur naar functie in gezondheid en ziekte. Mol Aspecten Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolone beschermt astrocytische cellen tegen glucosedeprivatie via een mechanisme waarbij oestrogeenreceptor-bèta en de opregulatie van neuroglobine-expressie betrokken zijn. Molcel Endocrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Tibolon bij postmenopauzale vrouwen: een overzicht gebaseerd op recente gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017) De rol van hemoproteïnen: hemoglobine, myoglobine en neuroglobine in endogene thiosulfaatproductieprocessen. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Het modulerende effect van metformine op door ethanol geïnduceerde angst, redox-onbalans en extracellulaire matrixniveaus in de hersenen van Wistar-ratten. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Een antiapoptotische neuroprotectieve rol voor neuroglobine. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Functie en evolutie van globines van gewervelde dieren. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Een globine van gewervelde dieren uitgedrukt in de hersenen. Natuur 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Lokalisatie van neuroglobine in de hersenen van het R6/2-muismodel van de ziekte van Huntington. Neurol Sci 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin produceert neuroprotectie tegen door LPS geïnduceerde dopamine-neurotoxiciteit via de remming van microgliale NLRP3-inflammasoomactivatie. Voor Immunol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Resveratrol in experimentele modellen voor de ziekte van Alzheimer: een systematische review van preklinische onderzoeken. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Neuroglobine verzwakt Alzheimer-achtige tau-hyperfosforylering door Akt-signalering te activeren. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com