Neuromelanine bij de ziekte van Parkinson: tyrosinehydroxylase en tyrosinase deel 3

Als alternatief wordt algemeen aangenomen dat NM in DA-neuronen een neuroprotectieve werking heeft, aangezien NM toxische soorten vrije radicalen inactiveert via zijn vermogen om overgangsmetalen, vooral ijzer, te cheleren. IJzer hoopt zich ook op in DA-neuronen [112,115-117].

DA-neuronen zijn een type neuron in de hersenen dat vaak nauw verwant is aan gedrag zoals beloning, aandacht en motivatie. Naarmate het onderzoek zich echter verder verdiept, hebben wetenschappers ontdekt dat DA-neuronen ook nauw verwant kunnen zijn aan het geheugen.

Onderzoekers hebben ooit in muisexperimenten ontdekt dat het activeren van DA-neuronen de prestaties van muizen bij ruimtelijke en objectherkenningstaken kan verbeteren, wat de positieve impact van DA-neuronen op het geheugen illustreert. Bovendien blijken DA-neuronen bij mensen ook verband te houden met de vorming en het onderhoud van geheugen, en spelen ze ook een belangrijke rol bij leer- en cognitieve functies.

Concreet delen DA-neuronen een neuraal circuit dat het "hippocampus-ventrale 'VTA'-gebied" (HP/VTA) wordt genoemd, waarvan wordt gedacht dat het diepgaande effecten heeft op het geheugen en emotioneel gedrag. Wanneer een persoon nieuwe dingen leert, worden DA-neuronen geactiveerd en komen chemicaliën zoals dopamine vrij om het leereffect te versterken en het geheugen van de hersenen aan de stimulus te verbeteren. Dit is de reden waarom je je tijdens het leren opgewonden en gelukkig zult voelen, en het is ook gemakkelijk om te onthouden wat je hebt geleerd.

Bovendien toont onderzoek aan dat DA-neuronen ons ook kunnen helpen informatie beter op te slaan door de blik in de ogen te controleren, ook wel bekend als 'visueel geïnduceerd gemoduleerd geheugen'. Onderzoekers hebben ontdekt dat wanneer onze ogen objecten scannen die we willen onthouden, DA-neuronen worden geactiveerd en ons helpen deze informatie beter op te slaan.

Kortom, hoewel de rol van DA-neuronen in de hersenen zeer complex is, is de impact ervan op het geheugen zeer positief en positief. Daarom moeten we goed voor onze neuronen zorgen en ons geheugen en cognitieve functies verbeteren door middel van leren, sporten en een gezonde levensstijl. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op Weet hoe u uw kortetermijngeheugen kunt verbeteren

IJzer is gebonden aan NM in de ferro(II)-ijzervorm, een redox-actieve vorm die betrokken is bij een Fenton-achtige reactie waarbij giftige vrije radicalen ontstaan. NM elimineert ook verschillende giftige stoffen in het cytoplasma.

NM kan dus ook in vivo een neuroprotectieve werking uitoefenen. Tijdens de voortgang van de ziekte van Parkinson kan de afgifte van toxische stoffen gebonden aan NM als gevolg van intracellulaire NM-degradatie echter resulteren in de activering van microglia om cytotoxische cytokinen vrij te geven die neuro-inflammatie en neurodegeneratie veroorzaken [78,118]. PD komt alleen spontaan voor bij mensen.

Om het PD-fenotype te produceren in verschillende modellen van PD bij zoogdieren, zoals muizen en ratten, die bijna geen NM in de hersenen hebben, is het noodzakelijk om de DA-neurodegeneratie teweeg te brengen door een aantal giftige chemicaliën zoals 1-fenyl-4- methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) dat het mitochondriale complex I remt [97].

Vila's groep rapporteerde dat NMaccumulatie in DA-neuronen tijdens veroudering boven een drempel DA-neuronendood en PD-fenotype veroorzaakt [119-121]. Ze creëerden een rattenmodel van menselijke Parkinson door overexpressie van menselijk NM in de rechter SNpc door stereotaxische injectie van een adeno-geassocieerde virale (AAV) vector die menselijk tyrosinase tot expressie brengt [119].

De ratten vertoonden een leeftijdsafhankelijke productie van mensachtig NM in nigale DA-neuronen, tot niveaus bij oudere mensen. Intracellulaire NMagregatie boven een specifieke drempel wordt geassocieerd met een leeftijdsafhankelijk PD-fenotype, waaronder hypokinesie.

Het verbeteren van de lysosomale proteostase vermindert de intracellulaire NM en voorkomt neurodegeneratie bij ratten die tyrosinase tot overexpressie brengen. Intracellulaire NM-niveaus kunnen de drempel voor het ontstaan ​​van PD bepalen. Bovendien kan extracellulair NM dat lekt uit dodeNM-bevattende DA-neuronen microglia activeren om neuro-inflammatie te veroorzaken en DA-celdood verder te bevorderen [122].

NM is een populaire kandidaat om PD te veroorzaken en/of te leiden tot voortschrijdende degeneratie van PD. Er zijn echter onopgeloste problemen die voortkomen uit de behandeling van PD met levodopa:(1) Postmortemgegevens hebben geen toename van NM bij overleven aangetoond. NM die dopaminerge neuronen van de SN bevat na langdurige behandeling met levodopa en (2) langdurige behandeling met levodopa heeft geen significante toename in de progressie van Parkinson aangetoond.

De NM-theorie past bij de fenotypes van menselijke SPD. Bovendien is er veel bewijsmateriaal over de cytotoxiciteit van -synucleïne [10,19,123].

Onlangs is de rol van NM bij het induceren van expressie en aggregatie van -synucleïne voorgesteld als een mechanisme voor dit pigment om de neuronale kwetsbaarheid bij Parkinson te moduleren [124]. -Synucleïne reageert met tyrosinase, en de chemische modificaties op het met tyrosinase behandelde -synucleïne hebben een sterke invloed op de aggregatie-eigenschappen en verhogen de toxiciteit, en -synucleïne kan de synthese van NM beïnvloeden [125,126].

De ijzer-redox-chemie bevordert de aggregatie van -synucleïne, en eiwit-metaalcomplexaggregaten zijn direct betrokken bij de ROS-productie, waardoor de oxidatieve schade wordt verergerd [127]. Bovendien brengen DA-neuronen MHC-I gemakkelijk tot expressie, en inductie van MHC-I wordt bevorderd door activering van microglia, hetzij door -synucleïne of door NM, evenals door interferon-gamma of hoge cytosolische DA en oxidatieve stress [128].

De geactiveerde microglia in PD-hersenen brengen belangrijke histocompatibiliteitscomplexklasse II (MHC-II) moleculen tot expressie. Het aantal MHC-II-positieve microglia in het SN en het putamen neemt toe naarmate de neuronale degeneratie van het SN voortduurt [129].

Er is een evolutietheorie voorgesteld om mensspecifieke Parkinson te verklaren op basis van de grotere ontwikkeling van de menselijke hersenschors dan die van de basale ganglia [130-132]. Klinisch gezien is de ziekte van Parkinson een systemische ziekte, en het is moeilijk om de degeneratieve processen, vooral in het autonome zenuwstelsel, uitsluitend aan de hand van de NM-theorie te verklaren, alhoewel er steeds meer bewijs is dat de pathogenese van de ziekte van Parkinson complex is en gepaard gaat met stoornissen in het energiemetabolisme, oxidatieve stress, proteasomale afwijkingen, ophoping van synucleïne, veranderingen in de metabolieten van de darmmicrobiota en neuro-inflammatie [133,134]. In deze context is het evolutionaire gezichtspunt op het NM-systeem en het synucleïnesysteem ook van belang.

4. Conclusies

Aangenomen wordt dat neuromelanine (NM) via de volgende route wordt gesynthetiseerd: tyrosine →(TH) → DOPA → (AADC) → DA → (niet-enzymatische oxidatie of tyrosinase) → DAQ -- → euNM/pheoNM.

Het vinden van neuromelanine-specifieke tyrosinase (activiteit) en DACtautomerase (activiteit) blijft voor toekomstig onderzoek een belangrijk probleem in de pathofysiologie van de ziekte van Parkinson. Er wordt aangenomen dat NM zowel voor neuroprotectie als voor celdood van DA-neuronen werkt, afhankelijk van de intracellulaire accumulatieniveaus.

De pathofysiologie van NM over -synucleïne is een ander belangrijk project voor het ophelderen van de oorzaak van Parkinson.

Auteursbijdragen: Conceptualisering, alle auteurs; schrijven-origineel conceptvoorbereiding, TN;schrijven-recensie en redactie, KW, SI, HW en AN; visualisatie, KW en AN Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Verklaring van de Institutional Review Board: Niet van toepassing.

Verklaring van geïnformeerde toestemming: Niet van toepassing.

Verklaring over beschikbaarheid van gegevens: Niet van toepassing.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Afkortingen

Referenties

1. Cacabelos, de ziekte van R. Parkinson: van pathogenese tot farmacogenomica. Int. J. Mol. Wetenschap 18, 2017, 551. [Kruisref] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, AHV Ziekte van Parkinson. EUR. Acad. Neurol. 27, 27–42 2020. [Kruisref] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, heer; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Genotype-fenotype-correlaties bij monogene ziekte van Parkinson: een overzicht van klinische en moleculaire bevindingen. Voorkant. Neurol. 12, 2021, 648588. [Kruisref] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. De neurochemie van de ziekte van Parkinson: effect van L-DOPA-therapie. J. Pharmacol.Exp. Daar. 1975, 153, 453-464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, ik; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; et al.Phenylethanolamine N-methyltransferase en andere enzymen van het catecholaminemetabolisme in het menselijk brein. Klin. Chim. Acta1977, 75, 221–232. [Kruisref]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Biochemie van postmortale hersenen bij de ziekte van Parkinson: historisch overzicht en vooruitzichten. J. Neurale Transm. Toevoeging 2007, 72, 113–120. [Kruisref]

7. Fahn, S. De medische behandeling van de ziekte van Parkinson van James Parkinson tot George Cotzias. ma. Wanorde. 2015, 30, 4–18.[Kruisref]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. L-DOPA-therapie voor de ziekte van Parkinson: verleden, heden en toekomst. Parkinsonisme. Rel. Wanorde. 2009, 15, S3-S8. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com