Neuromelanine bij de ziekte van Parkinson: tyrosinehydroxylase en tyrosinase deel 2

Perifere melanine in de menselijke huid en het haar wordt geclassificeerd in twee belangrijke pigmenten, namelijk zwarte tot bruine pigmenten die eumelanine (EM) worden genoemd en gele tot roodbruine pigmenten die pheomelanine (PM) worden genoemd; EM wordt gesynthetiseerd in de afwezigheid van cysteïne, en PM wordt gesynthetiseerd in de aanwezigheid van cysteïne.

Melanine is een natuurlijk pigment dat veel effecten heeft op het menselijk lichaam, zoals antioxidanten, bleken, enz. Uit onderzoeken is gebleken dat melanine ook kan helpen het geheugen te verbeteren, waardoor we betere resultaten kunnen behalen op het gebied van leren en geheugen.

Allereerst helpt melanine de bloedcirculatie te bevorderen, waardoor de bloedcirculatie in verschillende delen van het lichaam soepeler wordt, zodat de hersenen voldoende voeding en zuurstoftoevoer kunnen krijgen. Dit speelt een zeer belangrijke rol bij het verbeteren van het geheugen. Omdat de hersenen veel zuurstof en voedingsstoffen nodig hebben om normaal te kunnen functioneren, vooral op het gebied van leren en geheugen.

Ten tweede is melanine ook een goede antioxiderende stof, die effectief vrije radicalen in het menselijk lichaam kan weerstaan. Uit onderzoek blijkt dat vrije radicalen onze hersencellen kunnen beschadigen en daarmee ons geheugen kunnen aantasten. Daarom kan melanine ons helpen onze hersencellen te beschermen en gezonder te maken, waardoor ons geheugen wordt verbeterd.

Bovendien bevordert melanine de afscheiding van groeifactoren, die onze neuronen helpen een betere verbinding te maken, waardoor de neurale netwerkconnectiviteit wordt versterkt. Dit is erg belangrijk in termen van leren en geheugen, omdat ons geheugen gebaseerd is op neurale netwerken. Alleen wanneer deze neuronen met elkaar verbonden zijn, kunnen herinneringen gevormd worden.

Samenvattend speelt melanine een zeer belangrijke rol bij het verbeteren van het geheugen. Het kan de bloedcirculatie bevorderen en onze hersenen helpen voldoende voeding en zuurstoftoevoer te krijgen; het kan ook schade door vrije radicalen weerstaan ​​en de gezondheid van hersencellen beschermen; ten slotte kan melanine ook de verbinding van neuronen bevorderen en de connectiviteit van neurale netwerken versterken. Daarom moeten we melanine in ons dagelijks leven op de juiste manier consumeren om betere leer- en geheugeneffecten te bereiken. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, de leer- en denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

De NM-synthese in DA-neuronen vindt plaats via dopaminechinon (DAQ), terwijl de perifere melaninesynthese in huid en haar via DQ plaatsvindt [29-31] (Figuur 4).

Nog een verschil tussen de synthese van NM en perifere melanine is de aanwezigheid van melaninesynthese van tyrosinase, het snelheidsbeperkende enzym in de melaninesynthese in perifere huid en haar [32-35], en de aanwezigheid in NM-synthese van tyrosinehydroxylase (tyrosine). 3}}mono-oxygenase (TH)), het snelheidsbeperkende enzym van de synthese van catecholamine (DA, NE en epinefrine (EN)) in DA- en NE-neuronen.

TH is het anironbevattende, tetrahydrobiopterine (BH4)-afhankelijke mono-oxygenase [36-39] (Figuur 2). Melanine in de menselijke huid en het haar wordt gesynthetiseerd door oxidatie van L-tyrosine tot DQ door het koperhoudende enzym tyrosinase, waarbij DOPA een auto-enzym is. -activator [32–35].

Omdat een gedeelde genetische gevoeligheid tussen cutaan maligne melanoom en Parkinson is gesuggereerd [40-43], werd een analyse van zeldzame varianten uitgevoerd op cutane maligne melanoomgenen bij PD. De zeer zeldzame tyrosinasegenvariant, de TYR p.V275F-variant, is een apathogeen allel voor recessief albinisme en kwam vaker voor bij PD-gevallen dan bij controles in drie onafhankelijke cohorten.

Verdere studies in grotere cohorten met de ziekte van Parkinson zijn nodig om de rol van deze genen/varianten in de ziektepathogenese nauwkeurig te bepalen [40,42]. De aanwezigheid van NM werd gerapporteerd in de hersenen van 25 proefpersonen met albinisme, waarvan gewoonlijk wordt aangenomen dat ze geen tyrosinase-activiteit hebben [44].

Figuur 4. Biosyntheseroute die leidt tot de productie van eumelanine, pheomelanine en neuromelanine. (DAQ) DAquinone; (NEQ) NEchinon; (DAC) DAchroom; (DHI) 5,6-dihydroxyindool; (5SCDA) 5-Scysteinyldopamine; (5SCNE) 5-S-cysteïnylnorepinefrine; (DQ) DOPAchinon; (DC) DOPAchroom;(DHICA) 5,6-dihydroxyindool-2-carbonzuur; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr)tyrosinase; (Tyrp2)tyrosinase-gerelateerd eiwit 2; (Tyrp1) tyrosinase-gerelateerd eiwit 1. De namen van enzymen zijn ter wille van de duidelijkheid cursief weergegeven. (O) vertegenwoordigt de oxidatiemiddelen.

Bij de biosynthese van menselijke huidmelanine onder afwezigheid van cysteïne, wordt DQ gevormd uit tyrosine, gekatalyseerd door tyrosinase, verder omgezet in dopachroom (DC) en vervolgens, via 5,6-dihydroxyindol (DHI) of 5,6-dihydroxyindol -2-carbonzuur (DHICA), waarbij de laatste wordt gekatalyseerd door tyrosinase-gerelateerd eiwit 2 (Tyrp2, dopachrome tautomerase) [45,46].

Tyrosinase heeft een optimale pH van 7,4 en de activiteit ervan wordt sterk onderdrukt bij lagere pH-waarden [47]. De effecten van de pH (5,3–7,3) op de omzetting van DC in DHI en DHICA en de daaropvolgende oxidatie van DHI en DHICA om EM te vormen zijn onderzocht. Cu2+kan dit proces ook katalyseren [48].
Oxidatieve polymerisatie van DHI en DHICA in verschillende verhoudingen produceert zwart-tot-donkerbruine EM. Oxidatieve polymerisatie van DHI wordt direct gekatalyseerd door tyrosinase of indirect door DQ, terwijl oxidatie van DHICA gekatalyseerd lijkt te worden door tyrosinase-gerelateerd eiwit 1 (Tyrp1; DHICA-oxidase), tenminste bij muizen [49,50].

Het is echter mogelijk dat de menselijke homoloog TYRP1 niet op dezelfde manier werkt als bij muizen [51], en de precieze enzymatische functie ervan bij mensen is nog niet duidelijk.

In aanwezigheid van cysteïne wordt DQ omgezet in 5-S-cysteinyldopa (5SCD) en 2-S-cysteinyldopa (2SCD) zolang cysteïne aanwezig is [52,53]. Oxidatie van CD vindt plaats door redoxuitwisseling met DQ om de chinonvorm te vormen.

Cyclisatie en de herschikking ervan leveren benzothiazine-tussenproducten op die worden geoxideerd om PM te vormen [54,55] (Figuur 4).

In tegenstelling tot melanocyten in huid en haar, in de nigrostriatale DA-neuronen, is de aanwezigheid van tyrosinase voor de oxidatie van DA nog steeds controversieel [56-61]. In sommige onderzoeken werd tyrosinase-immunoreactiviteit niet gedetecteerd in menselijke SN-neuronen [58,61], terwijl in andere onderzoeken werd aangetoond dat tyrosinase op lage niveaus tot expressie kwam in de menselijke hersenen [57,59,60].

Uit één onderzoek bleek dat de mRNA-, eiwit- en enzymactiviteit van tyrosinase allemaal aanwezig waren, maar op nauwelijks detecteerbare niveaus [60]. Zoals hierboven beschreven wordt DA, de voorloper van NM in de DA-neuronen, door twee enzymen uit tyrosine gesynthetiseerd: tyrosine. wordt geoxideerd tot L-DOPA door TH [36,38,39], en vervolgens wordt L-DOPA snel gedecarboxyleerd tot DA door aromatisch L-aminozuurdecarboxylase (AADC, ook wel DOPA-decarboxylase (DDC) genoemd).

Omdat zowel TH als AADC cytosolische enzymen zijn, wordt DA gevormd in het cytoplasma, dat zeer reactief is en gemakkelijk auto-oxideert, snel getransporteerd naar en stabiel opgeslagen in synaptische blaasjes door vesiculaire monoaminetransporter-2 (VMAT-2) .

Er zijn twee hypothesen voor de synthese van NM uit DA in DA-neuronen. Een algemene hypothese is dat DA, gesynthetiseerd uit tyrosine door TH en AADC via DOPA, niet-enzymatisch wordt omgezet door auto-oxidatie, waarschijnlijk met katalyse door ijzer- of koper-toeumelanisch NM (euNM) en feomelanisch NM (pheoNM) in vergelijkbare routes als EM- en PM-synthese gekatalyseerd door tyrosinase [23, 61,62].

Er is gerapporteerd dat DA in aanwezigheid van cysteïne werd geoxideerd door Fe2+/Fe3+ of Mn2+ om cysteïnyldopamine (CDA)-isomeren en verwante metabolieten te vormen [63]. Cu2+ kan ook DA oxideren [62,64]. Naast deze overgangsmetalen is het bekend dat gekatalyseerde oxidaties, reactieve zuurstofsoorten (ROS) zoals superoxideanion [65], hydroxylradicaal [66] en waterstofperoxide in de aanwezigheid van peroxidase [67] de oxidatie van DOPA bevorderen om { {10}}S-cysteinyldopa (5SCD) en2-S-cysteinyldopa (2SCD).

De andere hypothese gaat uit van de aanwezigheid van tyrosinase-forpheoNM-synthese (zoals hierboven besproken). In dit verband werd 5SCDA, het belangrijkste isomeer van CDA, voor het eerst gedetecteerd in het menselijk brein in 1985 [68]. Vervolgens werd het gedetecteerd in de homogenaten van rattenlongen, bereid in aanwezigheid van DA [69]. Verhoogde niveaus van 5SCDA werden gedetecteerd in het striatum van cavia's en de niveaus nemen toe met de leeftijd [70].

Dit is een indicatie dat DA-oxidatie plaatsvindt in SN, wat uiteindelijk leidt tot de vorming van NM (pheoNM). Er is gerapporteerd dat L-DOPA een substraat van TH is in de aanwezigheid van SH-verbindingen in in vitro activiteitstests.

Theoretisch kan de oxidatie van L-DOPA door TH bijdragen aan de vorming van NM (pheoNM) [71]. Bij afwezigheid van cysteïne wordt DAQ vermoedelijk omgezet in dopaminechroom (DAC), en vervolgens via 5,{{3} }dihydroxyindool (DHI) (Figuur 4) naar euNM.

Interessant is dat in Drosophila onlangs een enzym dat de omzetting van DAC in DHI katalyseert, werd gezuiverd en geïdentificeerd [72]. Het zou dus interessant zijn of deze tautomerisatieactiviteit aanwezig is in SN, omdat DAC neurotoxisch lijkt door binding aan eiwitten [62,64].

Er wordt aangenomen dat in de aanwezigheid van cysteïne DAQ wordt omgezet in 5SCDA en 2SCDA en vervolgens wordt omgezet in pheoNM [25,27,73]. In NE wordt aangenomen dat neuronen in de LC, NE en cysteïnyl-NE zijn opgenomen in respectievelijk euNM en pheoNM [31].

Het oppervlakoxidatiepotentieel van menselijk NM onthult een bolvormige architectuur met een PM-kern en een EM-oppervlak [74]. Deze speciale opstelling van NM kan neurotoxische feoNM beschermen door beschermende euNM te omringen, zolang euNM maar voldoende aanwezig is. Aangenomen wordt dat euNM werkt als een fotobeschermende antioxidant en feoNM als een fototoxische prooxidant [74].

NM is samengesteld samen met complexe aggregaten van geoxideerde DA-producten, eiwitten en lipiden, die het meest voorkomen in de SNpc [27,75,76]. NM-pigmenten bevinden zich in dubbele membraanorganellen, samen met lipidedruppeltjes en eiwitmatrix [77].

De dominante lipidecomponenten zijn dolichol en dolichoïnezuur. Een aanzienlijk aantal glycolipiden, glycerofosfolipiden, glycerolipiden en sfingolipiden zijn ook gevonden in NM [78,79].

Deze NM-bevattende organellen zijn een specifiek type lysosomen afgeleid van fusie met autofagische vacuolen [80]. Het neuromelaninebevattende organel heeft een zeer langzame omzet tijdens de levensduur van een neuron en vertegenwoordigt een intracellulair compartiment van de eindbestemming voor talrijke moleculen die niet door andere systemen worden afgebroken [81].

3. Neuromelanine (NM): de oorzaak van de ziekte van Parkinson?

De pathofysiologie van Parkinson blijft onbekend. Er zijn twee hypothesen over celdood van DA-neuronen gebaseerd op twee histopathologische kenmerken bij de ziekte van Parkinson, namelijk de -synucleïnehypothese (een -synucleinopathie) en de NM-hypothese (Figuur 1).

De -synucleïnehypothese over het mogelijke moleculaire mechanisme van neuronale dood van DA-neuronen insPD kan als volgt worden samengevat: Mitochondriale oxidantstress door verschillende exogene of endogene factoren kan mitochondriale disfunctie veroorzaken, vooral complexe Ideficiënties [82-87], oxidatie van DA in het cytoplasma [82-87] 64,88,89], en vorming van accumulatie van geoxideerd DA, vooral toxische 3,4-dihydroxyfenylaceetaldehyde (DOPAL), vorming van toxische ROS, accumulatie van cytotoxische fibrillaire aggregaten van -synucleïneoligomeren, mitofagie/autofagiedisfunctie en neuro-inflammatie [90 –97].

Er wordt gedacht dat DOPAL zich ophoopt bij de ziekte van Parkinson vanwege de lage aldehydedehydrogenase-activiteit die DOPAL tot DOPAC oxideert in de SN bij de ziekte van Parkinson [98] en DOPAL genereert potentiële reactieve tussenproducten als veroorzakers vanwege de neurotoxiciteit ervan [99.100]. Sinds de jaren negentig is ontdekt dat Lewy-lichaampjes bestond voornamelijk uit -synucleïne-eiwit en dat de fibrillaire oligomeren die werden geproduceerd door het verkeerd vouwen van het eiwit neurotoxisch waren en verband kunnen houden met de oorzaak van DA-celdood [95,101,102].

In 1997 werd gevonden dat een mutatie van het -synucleïne-gen (SNCA) familiale Parkinson (PARK1) veroorzaakte [9,10]. Prionachtige eigenschappen van -synucleïne werden voorgesteld door Braak (Braak-hypothese); -synucleïne geproduceerd in de darm of de reukbol kan zich via de nervus vagus of de reukroute naar de middenhersenen en de basale ganglia verspreiden door overdracht van cel naar cel [103-105]. -Synucleïne-aggregaten kunnen zich van neuron naar neuron verspreiden, waardoor het ziekteproces blijkbaar via de hersenen wordt overgedragen. Hoe synucleïne-aggregaten zich precies op deze manier opbouwen en verspreiden, is echter nog onbekend.

Een andere vraag is dat -synucleïne niet specifiek is voor de ziekte van Parkinson, en ook voorkomt bij de ziekte van Lewy body (LBD) en meervoudige systeematrofie (MSA) [106]. Er is voorgesteld dat aggregaten van -synucleïne in verschillende synucleinopathieën, PD en MSA, verschillende conformationele stammen van -synucleïne vertegenwoordigen [107].

Zelfs met deze vragen over de synucleïnehypothese is synucleïne uitgebreid onderzocht op de dood van neuronen bij de ziekte van Parkinson. Het p62-eiwit helpt normaal gesproken bij autofagie, een afvalbeheersysteem dat cellen helpt potentieel schadelijke eiwitaggregaten te verwijderen. In cel- en diermodellen van Parkinson wordt p62 op abnormaal hoge niveaus S-nitrosyleerd in de aangetaste neuronen.

Deze verandering van p62 remt autofagie, waardoor een opeenhoping van synucleïne-aggregaten ontstaat, wat op zijn beurt leidt tot de uitscheiding van segregaten door aangetaste neuronen, en sommige van deze aggregaten worden opgenomen door nabijgelegen neuronen [108].

Er zijn veel verwijzingen die de cytotoxische effecten van -synucleïne in vitro ondersteunen, vooral in celkweeksystemen [10,20,95]. Een verkleind en geoptimaliseerd, uit een intracellulaire bibliotheek afkomstig peptide voorkomt -synucleïne-primaire nucleatie en toxiciteit zonder de lipidenbinding te beïnvloeden [109].

Er is melding gemaakt van een diermodel voor de ziekte van Parkinson met prodromale symptomen zoals bij de mens bij de mens [110].

Het -synucleïnegen, SNCA, is een risicogen voor sPD. Een bacteriële kunstmatige chromosoom-transgene muis die SNCA en zijn genexpressie-regulerende regio herbergt om het expressiepatroon van -synucleïne te behouden, vertoonde prodromale symptomen bij menselijke Parkinson, zoals RBD en anosmie zonder motorische symptomen [110,111]. Dit muismodel is vergelijkbaar met menselijke sPD en laat zien dat -synucleïne alleen PD kan veroorzaken [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com