Neuromelanine bij de ziekte van Parkinson: tyrosinehydroxylase en tyrosinase deel 1

Abstract:

De ziekte van Parkinson (PD) is een ouderdomsziekte en de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte, na de ziekte van Alzheimer. De belangrijkste symptomen van Parkinson zijn bewegingsstoornissen die gepaard gaan met een tekort aan de neurotransmitter dopamine (DA) in het striatum als gevolg van celdood van de nigrostriatale DA-neuronen.

De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken een nauwe relatie aangetoond tussen bewegingsstoornissen en geheugen. Het geheugen en de cognitieve vaardigheden van mensen kunnen worden verbeterd door middel van passende lichaamsbeweging, maar langdurig zitten en gebrek aan lichaamsbeweging zullen het menselijke zenuwstelsel aantasten en zelfs leiden tot cognitieve achteruitgang, verzwakking van het geheugen en andere problemen.

Ten eerste kan lichaamsbeweging de bloedcirculatie in de hersenen bevorderen, waardoor de toevoer van voedingsstoffen naar neuronen wordt vergroot, de stofwisseling wordt verhoogd en de aanmaak van nieuwe neuronen wordt bevorderd. Deze verbetering kan de capaciteit en flexibiliteit van de hersenen vergroten en tegelijkertijd de vorming en het onderhoud van neurale netwerken bevorderen, waardoor het geheugen en het leervermogen van mensen worden verbeterd.

Ten tweede kan lichaamsbeweging ook de bloedcirculatie van het lichaam bevorderen en de stofwisseling en het immuunsysteem van het lichaam verbeteren, waardoor de weerstand van het lichaam wordt vergroot en het optreden van verschillende ziekten wordt voorkomen. Deze ziekten hebben niet alleen invloed op de lichamelijke gezondheid van mensen, maar ook op hun hersenen, waardoor hun cognitieve vermogens en geheugen worden verminderd.

Bovendien kunnen mensen door middel van passende lichaamsbeweging fysieke en psychologische stress loslaten en emoties zoals angst, spanning en depressie verlichten. Deze emoties zullen niet alleen de mentale toestand van een persoon beïnvloeden, maar ook de hersenen beschadigen, waardoor het geheugen en het leervermogen van mensen worden aangetast. Daarom kan een goede lichaamsbeweging de lichamelijke en geestelijke gezondheid bevorderen en het geheugen en het leervermogen van mensen verbeteren.

Samenvattend bestaat er een nauwe relatie tussen bewegingsstoornissen en geheugen. Een goede oefening kan de gezondheid van het lichaam en de hersenen bevorderen en de cognitieve vaardigheden en het geheugen van mensen verbeteren. Daarom moeten we actief deelnemen aan sport en een gezonde levensstijl handhaven om onze fysieke en mentale gezondheid en levenskwaliteit te verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Er bestaan ​​twee belangrijke histopathologische kenmerken bij de ziekte van Parkinson: cytosolische insluitingslichaampjes, Lewy-lichaampjes genoemd, die voornamelijk bestaan ​​uit synucleïne-eiwit, waarvan de oligomeren die door verkeerd vouwen worden geproduceerd, als neurotoxisch worden beschouwd en DA-celdood veroorzaken; en zwarte pigmenten, neuromelanine (NM) genoemd, die aanwezig zijn in DA-neuronen en bij Parkinson aanzienlijk afnemen.

Er wordt aangenomen dat de synthese van menselijk NM vergelijkbaar is met die van melanine in melanocyten; melaninesynthese in de huid vindt plaats via DOPAquinon (DQ) door tyrosinase, terwijl NM-synthese in DA-neuronse via DAquinone (DAQ) door tyrosinehydroxylase (TH) en aromatisch L-aminozuurdecarboxylase (AADC).

DA in cytoplasma is zeer reactief en er wordt aangenomen dat het spontaan of door een niet-geïdentificeerde tyrosinase wordt geoxideerd tot DAQ en vervolgens wordt gesynthetiseerd tot NM. Er is gerapporteerd dat intracellulaire NM-accumulatie boven een specifieke drempel geassocieerd is met DA-neuronendood en PD-fenotypes.

Dit overzicht rapporteert de recente vooruitgang in de biosynthese en pathofysiologie van NM bij de ziekte van Parkinson.

Trefwoorden:

dopamine; locus coeruleus; melanine; neuromelanine; noradrenaline; Ziekte van Parkinson; substantia nigra; tyrosinase; tyrosinehydroxylase.

1. Neuromelanine (NM) bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (PD) is een mensspecifieke, progressieve, verouderingsgerelateerde ziekte en de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte na de ziekte van Alzheimer [1]. In 1817 publiceerde James Parkinson in Londen "An Essay on the Shaking Palsy", de eerste uitgebreide klinische beschrijving van een aandoening die later de ziekte van Parkinson werd genoemd. De belangrijkste symptomen van Parkinson zijn motorische symptomen, zoals tremoren, bradykinesie, rigiditeit en posturale instabiliteit, evenals niet-motorische symptomen, waaronder anosmie, obstipatie, slapeloosheid, REM-slaapgedragsstoornissen (RBD), angst, depressie, vermoeidheid, cognitieve stoornissen. [1].

De meeste PD zijn sporadisch zonder familiale voorgeschiedenis (sPD). Slechts 5-15 procent van de gevallen betreft familiale Parkinson (fPD) [2,3]. De pathofysiologie van Parkinson werd halverwege de 20e eeuw onderzocht door biochemische analyse van post-mortem Parkinson-hersenen [4–7].

Hoewel de pathofysiologie van Parkinson onbekend blijft, wordt gedacht dat sPD wordt veroorzaakt door de gecombineerde effecten van omgevings- en genetische factoren. Het is bekend dat de belangrijkste symptomen van Parkinson, een bewegingsstoornis, worden veroorzaakt door een afname van de neurotransmitter dopamine (DA) in het striatum in de basale ganglia als gevolg van neurodegeneratie van nigrostriatale DA-neuronen, en suppletie van DA door de directe voorloper L. {0}},4-dihydroxyfenylalanine (L-DOPA) is vijf decennia na de jaren zeventig nog steeds de gouden standaard voor de farmacotherapie van de ziekte van Parkinson [1,7,8].

Behandeling met L-DOPA is zeer effectief voor het verlichten van veel kernsymptomen van de ziekte van Parkinson, maar voorkomt de progressie van neurodegeneratie niet en resulteert later in een afname van de ineffectiviteit en diverse bijwerkingen zoals dyskinesie [7,8].

De ontdekking van de oorzakelijke of vatbaarheidsgenen van verschillende fPD, sinds het einde van de 20e eeuw, heeft de opheldering van het moleculaire mechanisme van sPD aanzienlijk bevorderd [3]; fPD wordt genoemd in de volgorde van ontdekking van de genloci zoals PARK1 ( -synucleïne,SNCA [9,10]) en PARK2 (parkine, PRKN [3,11,12]). Er zijn ruim 20 PARK’s gerapporteerd. De afkorting PARK is afgeleid van de naam PARKinson.

Mutaties in sommige genen in fPD worden als oorzakelijk beschouwd en ook gerelateerd aan gevoeligheidsloci in sPD, bijvoorbeeld het -synucleïne-gen (SNCA en PARK1) [9,10], parkine (PARK2) [3,11], door PTEN geïnduceerde vermoedelijke kinase 1 (PINK1 en PARK6) [13,14], en leucinerijke repeat-kinase 2 (LRRK2 enPARK8) [15-18].

Er zijn twee belangrijke histopathologische kenmerken bij Parkinson in de degenererende nigrostriatale DA-neuronen, dat wil zeggen Lewy-lichaampjes en reductie van neuromelanine (NM) in substantia nigra (SN) (Figuur 1): (1) Friedrich Heinrich beschreef cytosolische inclusielichaampjes genaamd Lewy-lichaampjes in 1912. 19]. Lewy bodies bevatten -synucleïne-eiwit als de belangrijkste eiwitcomponent, en er wordt aangenomen dat de fibrillaire oligomeren van -synucleïne-eiwit, geproduceerd door verkeerd vouwen, beneurotoxisch zijn en DA-celdood veroorzaken [20].

In 1997 werd ontdekt dat mutatie van het -synucleïne-gen (SNCA) een dominante fPD (PARK1) veroorzaakte waarin degenererende dopamine-neuronen zowel Lewy-lichamen bevatten die -synucleïne als zwart pigment NM bevatten [9,10].

Om deze redenen is het -synucleïne-eiwit uitgebreid onderzocht bij DA-neurondeath bij sPD. Een resterende vraag is echter of Lewy bodies worden waargenomen bij dominante fPD zoals PARK1 (SNCA), maar niet bij recessieve fPD zoals PARK2 (PARKIN). (2) Een zwartpigment-NM, dat wordt waargenomen in de menselijke SN, neemt geleidelijk toe tijdens normale veroudering bij gezonde proefpersonen [21].

NM is rijk aan de hersenen van mensen, maar de aanwezigheid ervan wordt ook gerapporteerd in de hersenen van apen, muizen, ratten, honden en paarden [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] rapporteerde in 1919 dat NM aanzienlijk afnam in de SN van Parkinson-hersenen.

Een afname van NM in sommige nigrostriatale DA-neuronen in de SN pars compacta (SNpc), zichtbaar met het blote oog, is het belangrijkste histopathologische teken van Parkinson. Anders dan bij Lewy bodies wordt NM waargenomen bij sPD, dominante fPD en recessieve fPD.

NM zit ook in noradrenaline (NE)-neuronen in de menselijke locus coeruleus (LC), waar NE-neuronen ook degenereren bij PD. In tegenstelling tot het -synucleïne-eiwit in Lewy-lichaampjes dat grote aandacht heeft gekregen, wordt de biosynthese en pathofysiologie van NM bij PD blijven minder bekend. Eén reden is dat de opheldering van de chemische structuren van NM moeilijk is geweest vanwege de kleine inhoud ervan in de postmortem menselijke hersenen.

De chemische eigenschappen en het biosynthesepad van NM zijn de afgelopen twintig jaar echter opgehelderd op basis van de ontwikkeling van chemische micro-analyse van NM geïsoleerd uit het SN van post-mortem menselijke hersenen [25-27], en de pathofysiologie van NM heeft ook geleidelijk aan opgehelderd.

Figuur 1. Twee histopathologische kenmerken bij PD in de nigrostriatale DA. Er wordt aangenomen dat fibrillaire oligomeren die door verkeerd vouwen worden geproduceerd, neurotoxisch zijn en DA-celdood veroorzaken.

Neuromelanine (NM) houdt ook verband met neurodegeneratie en DA-celdood omdat NM oxidatieve stress verzwakt voor neuroprotectie. a-Syn, a-synucleïne; NM, neuromelanine; TH, tyrosinehydroxylase; AADCaromatische aminozuurdecarboxylase; ROS, reactieve zuurstofsoorten.

2. Biosynthese van neuromelanine (NM): Tyrosinehydroxylase en Tyrosinase

Er wordt geschat dat het gepigmenteerde NM in het menselijke SN afkomstig is van DA en cysteïne in een molaire verhouding van 2:1 [27.

Er is gerapporteerd dat verschillende catecholmetabolieten worden opgenomen in NM in de SN-dopamineneuronen en NE-neuronen in de LC, gevormd door oxidatieve deaminering van catecholamines door monoamineoxidase (MAO) en na reductie en oxidatie door aldehydedehydrogenase (ALDHandaldehydereductase (AR). ): DOPA, 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur (DOPAC) en 3,4dihydroxyfenylethanol (DOPET) als dopaminemetabolieten; 3,4-dihydroxyamandelzuur (DOMA) en 3,4-dihydroxyfenylethyleen glycol (DOPEG) als NE-metabolieten [27-30](Figuur 2).
Op basis van deze resultaten is voorgesteld dat de route van NM-biosynthese via DA-oxidatie naar DAquinone (DAÃ) of NE-oxidatie naar NEquinone vergelijkbaar is met die van melaninebiosynthese waarbij de intrinsieke route van DOPAquinone (DQ) in de menselijke huid en haar betrokken is [31]. .

Bovendien is gesuggereerd dat verschillende catecholmetabolieten in NM zijn opgenomen, waaronder DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET en DOPEG, dit zijn metabolieten van DA en NE gevormd door de oxidatieve deaminering door monoamineoxidase gevolgd door oxidatie/door reductie. (Figuur 3).

Figuur 2. Metabolisme van catecholamines. (DOPA) 3,4-dihydroxyfenylalanine; (DA)dopamine; (NE) noradrenaline; (EN) epinefrine; (3-OMD) 3-O-methyldopa; (3MT) 3-methoxytyramine; (DOPAL) 3,4-dihydroxyfenylaceetaldehyde; (NMN) normetanefrine;(DOPEGAL) 3,4-dihydroxyfenylglycolaldehyde; (MN) metanefrine; (MOPAL) 3-methoxy4-hydroxyfenylaceetaldehyde; (DOPAC) 3,4-dihydroxyfenylazijnzuur; (DOPET) 3,4-dihydroxyfenylethanol; (MOPEGAL) 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycolaldehyde; (DOMA)3,4-dihydroxyamandelzuur; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylfenylethyleenglycol/3,4-dihydroxyfenylglycol; HVA: homovanillinezuur; MOPET: 3-methoxy-4-hydroxyfenylethanol;(VMA) vanillylamandelzuur; (MOPEG/MHPG) 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol/3-methoxy-4-hydroxyfenylgycol. (TH) tyrosinehydroxylase; (AADC) aromatisch aminozuurdecarboxylase; (DBH) dopamine- -hydroxylase; (PNMT) fenylethanolamine N-methyltransferase; (COMT) catechol-O-methyltransferase; (MAO) monoamineoxidase; (ALDH)aldehydedehydrogenase; (AR)aldehydereductase. Enzymnamen zijn ter wille van de duidelijkheid cursief weergegeven. Aangepast uit [28] met kleine wijzigingen.

Figuur 3. Synthese van neuromelanine in SN of LC. Mogelijke deelname van verschillende catecholaminemetabolieten waarvan bekend is dat ze aanwezig zijn in verschillende delen van de hersenen en die kunnen worden opgenomen in NM in de substantia nigra (SN) of de locus coeruleus (LC).

Er wordt aangenomen dat naast DA en NE en de overeenkomstige Cys-derivaten ook deze andere metabolieten in NM worden opgenomen. (O) staat voor de oxidatiemiddelen. Genomen

For more information:1950477648nn@gmail.com