Nieuwe therapieën voor het syndroom van Alport

ABSTRACT

Syndroom van Alport (AS) is een erfelijke nierziekte geassocieerd met proteïnurie, hematurie en progressief nierfalen. Het wordt gekenmerkt door een defect glomerulair basaalmembraan veroorzaakt door mutaties in type IV collageengenen COL4A3/A4/A5 die resulteren in respectievelijk defect type IV collageen 3, 4 of 5 ketens. Het syndroom van Alport heeft drie verschillende overervingspatronen: X-gebonden, autosomaal en digene. In een onderzoek naar chronische nierziekte met onbekende etiologie waren mutaties in het type IV-collageengen verantwoordelijk voor de meerderheid van de gevallen van erfelijke glomerulopathieën, wat suggereert dat AS vaak niet wordt herkend. Het natuurlijke beloop en de prognose bij patiënten met AS zijn variabel en worden bepaald door genetica en omgevingsfactoren. Momenteel bestaan ​​er geen preventieve of curatieve therapieën voor AS. De huidige behandeling omvat het gebruik van renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers die de progressie van nierziekte vertragen en de levensverwachting verlengen. In retrospectieve onderzoeken werd gevonden dat ramipril het begin van ESKD vertraagt ​​en onlangs is aangetoond dat het veilig en effectief is bij kinderen en adolescenten, wat ondersteunt dat een vroege start van de blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) erg belangrijk is. Mineralocorticoïde receptorblokkers kunnen gunstig zijn voor patiënten die een 'aldosterondoorbraak' ontwikkelen. Hoewel de DAPA-CKD-studie een gunstig effect suggereert van SGLT2-remmers bij CKD van niet-metabole oorsprong, had slechts een handvol patiënten Alport in dit cohort, en daarom kunnen conclusies niet worden geëxtrapoleerd voor de behandeling van AS met SGLT2-remmers. Vooruitgang in ons begrip van de pathogenese van het syndroom van Alport heeft geleid tot de ontwikkeling van innovatieve therapeutische benaderingen die momenteel worden onderzocht. We zullen een kort overzicht geven van nieuwe therapeutische doelen om de progressie van nierziekte bij AS te voorkomen. Onze beoordeling omvat bardoxolonmethyl, een orale NRf2-activator; lademirsen, een anti-miRNA-21-molecuul; spartaans, dubbele endotheline type A-receptor (ETAR) en angiotensine 1-receptorremmer; atrasentan, orale selectieve ETAR-remmer; lipide-modificerende middelen, waaronder cholesterol efflux transporter ATP-binding cassette A1 (ABCA1) inductoren, discoidine domein receptor 1 (DDR1) remmers en osteopontine blokkerende middelen; het antimalariamiddel hydroxychloroquine; het anti-glycemische geneesmiddel metformine en het actieve vitamine D-analoog paricalcitol. Toekomstige genomische therapeutische strategieën zoals chaperonne-therapie, genoombewerking en stamceltherapie zullen ook worden besproken.

SLEUTELWOORDEN

Alport, ziekte van Alport, nefritis van Alport, erfelijke nefritis van Alport, COL4, collageen type IV, collageen 4, behandeling.

Klik hier om te weten wat de voordelen van Cistanche zijn

INVOERING

Syndroom van Alport (AS), ook wel erfelijke nefritis genoemd, is een erfelijke progressieve glomerulaire ziekte die over het algemeen gepaard gaat met perceptief gehoorverlies en oculaire afwijkingen. Het vertoont structurele anomalieën en disfunctie van het glomerulaire basaalmembraan (GBM) veroorzaakt door genetische mutaties die de type IV collageen 3/4/5-ketens aantasten (1). Type IV collageen is essentieel voor GBM-stabiliteit en vormt het grootste deel van de totale GBM-eiwitmassa. De 1 tot 6 type IV collageenketens zijn genetisch verschillend en ze assembleren om 3 verschillende heterotrimeren te vormen: 1 1 2, 3 4 5 en 5 5 6 (2). Bij AS produceren pathogene varianten in de genen COL4A3 en COL4A4 (die zich op chromosoom 2 bevinden) en COL4A5 (die zich op het X-chromosoom bevindt) respectievelijk defecte type IV collageen 3-, 4- of 5-ketens, wat de juiste assemblage van de GBM (3, 4).

CLASSIFICATIE

Het nieuwe classificatieschema categoriseert AS in 3 verschillende typen op basis van de aangetaste type IV-collageengenen die erbij betrokken zijn en de wijze van overerving: X-gebonden AS, autosomaal of digene (tabel 1).

Volgens dit classificatiesysteem is het niet nodig om een ​​positieve familiegeschiedenis, extrarenale manifestaties of bewijs van progressieve nierziekte te hebben om een ​​diagnose van AS te stellen. Vrouwtjes met heterozygote COL4A5-varianten worden geclassificeerd als hebbende AS in plaats van te worden bestempeld als "dragers" van de ziekte. Patiënten met geïsoleerde microscopische hematurie en heterozygote varianten in COL4A3 of COL4A4 worden geacht autosomaal dominant Alport-syndroom (ADAS) te hebben, waardoor de diagnose van dunne-basaalmembraan-nefropathie (TBMN) uitgesloten is (3). Erkend moet worden dat dit laatste punt controversieel is onder experts op dit gebied en dat dit geen universele overeenstemming is (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, familiegeschiedenis van hematurie of nierziekte; perceptief gehoorverlies met hematurie; lenticonus, vlekretinopathie of tijdelijk dunner worden van het netvlies; door biopsie bewezen focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) of steroïdresistent nefrotisch syndroom; GBM lamellen; chronische nierziekte van onbekende etiologie met hematurie en familiaire IgA-glomerulonefritis. Genetische tests worden ook aanbevolen bij eerstegraadsverwanten van mensen met bekende pathogene varianten in COL4A3-COL4A5-genen (6).

Cistanche tubulosa

PREVALENTIE

De prevalentie van het syndroom van Alport varieert sterk in verschillende rapporten met schattingen variërend van één op de 5,000 tot één op de 53,000 patiënten met een nierziekte. X-gebonden Alport-syndroom (XLAS) wordt veroorzaakt door COL4A5-genmutaties en is goed voor 70-80 procent van de patiënten met AS. Autosomaal recessief Alport-syndroom (ARAS) wordt veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in COL4A3- en COL4A4-genen en vertegenwoordigt ~ 5 procent van de patiënten met AS. Een recent onderzoek schatte de prevalentie van voorspelde pathogene COL4A3-COL4A5-varianten in populaties zonder nierziekte. Voorspelde pathogene COL4A5-varianten werden gevonden bij één op de 2.320 personen. Voorspelde pathogene heterozygote COL4A3- en COL4A4-varianten troffen één op de 106 personen, consistent met de bevinding van TBMN in nierbiopten bij donoren zonder bekende nierziekte. Voorspelde pathogene samengestelde heterozygote varianten kwamen voor bij één op de 88,866 personen en digenische varianten bij ten minste één op de 44.793 personen. Deze populatiefrequenties van voorspelde COL4A3-COL4A5 pathogene varianten moeten echter worden aangepast in overeenstemming met de ziektepenetratie van individuele varianten (7).

De werkelijke prevalentie van AS wordt waarschijnlijk onderschat. Een recente studie van Columbia University waarbij genetische tests werden gebruikt om gevallen van chronische nierziekte met onbekende etiologie te evalueren, toonde aan dat Mendeliaanse nefropathieën verantwoordelijk waren voor 21 procent van de gevallen. Monogene glomerulopathieën kwamen het meest voor en dit werd voornamelijk veroorzaakt door mutaties in collageen IV-genen, die verantwoordelijk waren voor bijna een derde van alle erfelijke nierziekten (8).

NATUURLIJKE GESCHIEDENIS EN PROGNOSE

AS omvat een divers fenotypisch spectrum met een breed scala aan klinische manifestaties. De typische histologische nierlaesie bij een patiënt met vastgestelde AS wordt op elektronenmicroscopie beschreven als onregelmatig dunner wordende en dikker wordende GBM met een gelamelleerd uiterlijk dat een karakteristiek "mandpatroon" heeft (9). Wanneer een nierbiopsie uitgevoerd bij een patiënt met geïsoleerde hematurie uitsluitend een dunne GBM vertoont, is voorgesteld om de termen "goedaardige familiale hematurie" of "dunne basaalmembraannefropathie" te gebruiken. Dit is echter een onjuiste veronderstelling, aangezien er steeds meer aanwijzingen zijn dat sommige van deze patiënten het risico lopen een progressieve nierziekte te ontwikkelen. Bij patiënten met AS kan ook een dunne GBM worden vastgesteld en daarom moet deze histologische bevinding niet als een afzonderlijke aandoening worden beschouwd. Een dunne GBM alleen is niet voldoende om de prognose in te schatten bij gebrek aan aanvullende klinische, pathologische, stamboom- en genetische gegevens.

De kans op progressie van de nierziekte bij patiënten met AS is variabel en wordt voornamelijk bepaald door het type genmutatie. Grote deleties, nonsensmutaties en kleine mutaties die leeskaders beïnvloeden die een verminderd of afwezig functioneel eiwit veroorzaken, vertegenwoordigen een hoog risico op progressie naar terminale nierziekte (ESKD) op de leeftijd van 30 jaar. Het risico is gering bij missense- of splitsingsplaatsmutaties ( 10). Ook kunnen omgevingsfactoren bijdragen aan de progressie van de nierziekte.

Mannen met XLAS en alle patiënten met ARAS ontwikkelen typisch "klassieke" AS-kenmerken, waaronder progressieve nierziekte met hematurie en proteïnurie, perceptieve doofheid en oculaire afwijkingen (bijv. Lenticonus of maculopathie). Hoewel minder herkend als een typisch syndromaal kenmerk, worden aorta-aneurysma's vaak herkend bij mannen met XLAS (11).

In gevallen van XLAS is geslacht een belangrijke prognostische factor met betrekking tot CKD-progressie. Van de onbehandelde mannen met XLAS gaat ongeveer 50 en 90 procent door naar ESKD op respectievelijk de leeftijd van 25 en 40 jaar. Vrouwen met XLAS vertonen een variabel fenotype vanwege het proces van X-chromosoominactivatie. Van de vrouwen met XLAS bereikt ongeveer 12 procent ESKD vóór de leeftijd van 40 en dit aandeel neemt toe tot ongeveer 30 procent op de leeftijd van 60 en 40 procent op de leeftijd van 80 (10). Patiënten met ARAS evolueren vaak naar ESKD op 40-jarige leeftijd, ongeacht geslacht (12).

Gestandaardiseerde Cistanche

Patiënten met ADAS vertonen een breed scala aan manifestaties die variëren van asymptomatische tot nierbeperkte ziekte met microscopische hematurie of proteïnurie en in sommige gevallen progressie tot ESKD. Het fenotype geassocieerd met een heterozygote mutatie in COL4A3 of COL4A4 kan aanzienlijk variëren, zelfs binnen leden van dezelfde familie, en deze variabiliteit van expressie is waarschijnlijk multifactorieel. Deze onvolledige penetrantie kan verband houden met de aanwezigheid van modificerende genen die de effecten van type IV collageengenmutaties verbeteren of verergeren en andere factoren zoals hoge bloeddruk, natriumarm dieet, zwaarlijvigheid en roken, die onafhankelijk kunnen bijdragen aan nierziekte (3 , 13).

Bij patiënten met ADAS is het geschatte risico op ESKD groter dan of gelijk aan 20 procent voor degenen met risicofactoren voor progressie (proteïnurie, FSGS, GBM-verdikking en lamellatie, perceptief gehoorverlies, genetische modificatoren) en<1% in the absence of these risk factors (3).

Het geschatte risico op progressie naar ESKD bij patiënten met digene AS is variabel en hangt af van de aangetaste genen: voor COL4A3- en COL4A4-mutaties bij transsimulerende autosomaal recessieve overerving is het risico tot 100 procent; voor COL4A3- en COL4A4-mutaties in cis die autosomaal dominante overerving simuleren, is het risico maximaal 20 procent en voor getroffen mannen met mutaties in COL4A5 en COL4A3 en COL4A4 is het risico maximaal 100 procent (3).

Type IV collageen-genmutaties zijn ook in verband gebracht met FSGS en genetisch testen moet worden overwogen, met name bij patiënten met een positieve familiegeschiedenis van FSGS en een jongere leeftijd bij presentatie. Type IV collageen-genmutaties werden ontdekt bij 38 procent van de patiënten met familiale FSGS en 3 procent met sporadische FSGS, waarbij meer dan de helft van de mutaties in COL4A5 verscheen. De aanwezigheid van hematurie, gehoorverlies en GBM-afwijkingen kan wijzen op de mogelijkheid van een onderliggende COL4-mutatie (14). In een cohort van 193 personen van het Toronto GN-register met overwegend sporadische FSGS die volledige exome-sequencing ondergingen, was het genetische diagnostische percentage 11 procent en van deze patiënten had 55 procent pathogene varianten in COL4 (A3/A4/A5)-genen ( 15). Personen met door biopsie bewezen FSGS die pathogene varianten in de type IV collageengenen hebben, moeten worden geclassificeerd als patiënten met het Alport-syndroom. Het is belangrijk om het gebruik van immunosuppressieve therapie bij deze patiënten te vermijden, omdat dit niet effectief en potentieel schadelijk zou zijn. In overeenstemming met deze waarnemingen moeten genetische tests worden uitgevoerd bij alle patiënten met biopsie-bewezen FSGS of steroïdresistent nefrotisch syndroom (6).

NIERTRANSPLANTATIE

Patiënten met het Alport-syndroom die evolueren naar ESKD zijn over het algemeen uitstekende kandidaten voor niertransplantatie. Indien mogelijk moet preventieve niertransplantatie worden nagestreefd. Bij patiënten met AS zijn de overlevingspercentages van transplantaten gelijk aan of beter dan die bij patiënten met andere oorzaken van ESKD. Het wordt aanbevolen dat familieleden die COL4A3- en COL4A4-heterozygoten zijn, niet in aanmerking komen voor nierdonatie (6). Er zijn aanwijzingen van personen met hematurie of heterozygote pathogene COL4A3- of COL4A4-varianten die optraden als nierdonor en die in de loop van de tijd een verslechterende nierfunctie of proteïnurie ontwikkelden (16-18). Hoewel de ontwikkeling van anti-GBM-antilichamen zonder klinische manifestatie vrij algemeen is, is anti-GBM-nefritis na transplantatie een ongebruikelijke maar mogelijk catastrofale complicatie van niertransplantatie bij AS-patiënten (19).

BEHANDELING

Op dit moment is er geen curatieve behandeling voor het syndroom van Alport. Het gebruik van renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)-remming (RAASi) is de huidige standaardbehandeling om de progressie van nierziekte te vertragen.

Cistanche-capsules

RAAS-remming

Gross en collega's publiceerden in 2012 dat het gebruik van angiotensine-converterende enzymremmers (ACEi) in een cohort van 174 patiënten met AS (voornamelijk mannen met XLAS) geassocieerd was met een later begin van nierfunctievervangende therapie en een langere levensverwachting in vergelijking met een cohort van 109 onbehandelde AS-familieleden gedurende een gemiddelde follow-up van meer dan twee decennia. Dit voordeel was groter bij die patiënten die in een eerder stadium met de therapie begonnen, vooral bij die patiënten die geïsoleerde hematurie of microalbuminurie hadden op het moment dat de behandeling werd gestart (20). Gegevens van de European Alport Registry toonden aan dat het gebruik van RAAS-blokkade bij heterozygote Alport-dragers geassocieerd is met een tragere progressie van de nierziekte. De gemiddelde leeftijd bij het begin van de therapie was 28 jaar en de gemiddelde duur van de therapie was in deze analyse 5,8 jaar. Het begin van niervervangende therapie (RRT) trad minder vaak en significant later op bij patiënten die werden behandeld met RAAS-blokkade (21). Yamamura en collega's onderzochten een groep Japanse mannelijke patiënten met XLAS met bewezen COL4A5-varianten en toonden aan dat het nierbeschermende effect van RAAS-blokkade aanwezig was, ongeacht het type COL4A5-genvariant (afknotten versus niet-afknotten) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25 procent achteruitgang van de normale nierfunctie (CrCl), (IV) nierziekte in het eindstadium. Een hazard ratio van 0.51 vertaalt zich naar 5,4 kinderen die gedurende 3 jaar met ramipril moeten worden behandeld om één progressie van de ziekte bij één kind te voorkomen (24).

Nieuwe aanbevelingen voor de klinische praktijk ondersteunen een eerdere start van ACEi bij patiënten met AS. De therapie moet worden gestart op het moment van diagnose bij mannen met XLAS en bij alle patiënten met ARAS als de leeftijd groter is dan of gelijk is aan 24 maanden. Bij vrouwen met XLAS en mannen en vrouwen met ADAS kan de therapie worden gestart bij het begin van microalbuminurie (25).

Mineralocorticoïde receptorblokkers

Serumaldosteronspiegels blijven verhoogd bij sommige patiënten die worden behandeld met ACEi en/of ARB's, een fenomeen dat bekend staat als "aldosterondoorbraak" en dat is gecorreleerd met linkerventrikelhypertrofie en hogere percentages albuminurie (26). Rubel en collega's evalueerden of het gelijktijdige gebruik van spironolacton bovenop ramipril bij COL4 3 -/− muizen enig bijkomend voordeel opleverde in vergelijking met monotherapie met ramipril. Duale therapie resulteerde in een langzamere progressie van de nierziekte en verminderde proteïnurie en fibrose. Het overleven veranderde echter niet. Dit was mogelijk het gevolg van vroegtijdig overlijden door bijwerkingen van duale therapie zoals hyperkaliëmie (27). De effecten van spironolacton bij mensen worden geëvalueerd in een observationele klinische studie [NCT02378805] (28). De waargenomen gunstige resultaten van de niet-steroïdale mineralocorticoïdreceptorblokker finer enone op het vertragen van CKD-progressie bij patiënten met diabetische nierziekte (DKD) (29, 30) suggereren de noodzaak om de werkzaamheid ervan te testen bij niet-diabetische CKD.

NATRIUM-GLUCOSE COTRANSPORTER-2 REMMERS (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 werd het gebruik van dapagliflozine goed verdragen en resulteerde het in een vermindering van proteïnurie met 22 procent na 12 weken (34).

Bij diabetische ratten verminderde SGLT2i ook de cardiale accumulatie van toxische lipiden en de opname van vrije vetzuren (35). Bij patiënten met niet-alcoholische leververvetting en diabetes mellitus type 2 (T2DM) verminderde het gebruik van SGLT2i het levervet en verbeterde de ALAT-waarden (36). Daarom is het denkbaar dat het nefroprotectieve effect van SGLT2i ook wordt gemedieerd door het verminderen van renale lipotoxiciteit, waarvan we hebben vastgesteld dat het pathogeen is in experimentele AS (37). Hoewel de DAPA-CKD-studie een gunstig effect suggereert van SGLT2-remmers bij CKD van niet-metabole oorsprong, was het aantal patiënten met het syndroom van Alport in dit cohort laag en daarom kunnen op dit moment geen conclusies voor deze populatie worden geëxtrapoleerd. De werkzaamheid van SGTL2-remmers bij de behandeling van AS moet echter worden onderzocht (38).

Cistanche-poeder

DISCUSSIE

Het syndroom van Alport is een veelvoorkomende erfelijke nierziekte waarvoor momenteel geen curatieve behandeling beschikbaar is. Conventionele behandeling heeft tot doel de progressie van nierfalen te vertragen met behulp van RAASi. De ontwikkeling van geneesmiddelen voor AS is momenteel aan de gang met doelwitten voor geneesmiddelen in verschillende stadia van de ziekte. Experimentele geneesmiddelen kunnen zich richten op de veranderde functie van de GBM of de interactie tussen GBM met podocyten en endotheelcellen. Andere nieuwe medicijnen richten zich op tubulaire celbeschadiging of de ontsteking en fibrose die in de late stadia van de ziekte worden waargenomen. Het vroeg in de ziekte aanpakken van defecte collageenketens door middel van gentherapie zou de therapeutische benadering kunnen zijn met het grootste potentieel om deze aandoening ongedaan te maken. Onderzoek naar innovatieve therapeutische benaderingen voor deze aandoening is opwindend en kan hoop geven aan de miljoenen getroffen patiënten.

Hoe Cistanchis de nierfunctie verbetert

Cistanches, in de Chinese geneeskunde ook wel Rou Cong Rong genoemd, is een soort kruid dat al eeuwenlang wordt gebruikt als remedie tegen vele kwalen. Een van de meest opvallende voordelen van Cistanches is hun vermogen om de nierfunctie te verbeteren.

Ten eerste bevatten Cistanches fytochemicaliën zoals echinacoside en acteoside waarvan is bewezen dat ze een positief effect hebben op de nieren. Deze verbindingen hebben antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen die ontstekingen en oxidatieve stress in de nieren helpen verminderen. Dit helpt de niercellen te beschermen tegen schade en de nierfunctie te verbeteren.

Ten tweede bevordert Cistanches ook de doorbloeding en doorbloeding van de nieren. Dit is belangrijk omdat een goede doorbloeding ervoor zorgt dat de nieren essentiële voedingsstoffen en zuurstof krijgen die nodig zijn voor een optimale werking. Wanneer de doorbloeding van de nieren wordt belemmerd, kan dit leiden tot chronische nierziekte en andere aandoeningen die de nieren aantasten.

Bovendien worden Cistanches van oudsher gebruikt om nierdeficiënties te behandelen, zoals lage energieniveaus, frequent urineren en lage rugpijn. Van dit kruid is aangetoond dat het de nieren versterkt en de voeding levert die nodig is voor een goede werking.

Kortom, Cistanches is een geweldig natuurlijk middel om de nierfunctie te verbeteren. Met zijn ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen helpt het de nieren te beschermen en een goede doorbloeding te bevorderen. Het is een veilig en effectief kruid dat iedereen kan gebruiken om de gezondheid van zijn nieren te ondersteunen.

REFERENTIES

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Alport syndroom classificatie en beheer. Nier med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Mijnwerker JH. Het glomerulaire basaalmembraan is een barrière voor albumine. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Alport-syndroom: een uniforme classificatie van genetische aandoeningen van collageen iv 345: een position paper van de alport-syndroomclassificatiewerkgroep. Nier Int. (2018) 93:1045-51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Genetische tests kunnen diagnostische verwarring bij het syndroom van Alport oplossen. Clin Nier J. (2014) 7:197-200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Moeten we autosomaal dominant Alport-syndroom diagnosticeren als er een pathogene heterozygote COL4A3- of COL4A4-variant is? Nier Int Rep. (2018) 3:1239-41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Richtlijnen voor genetische tests en behandeling van het syndroom van Alport. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Genomics Engeland Onderzoeksconsortium. prevalentieschattingen van voorspelde pathogene COL4A3-COL4A5-varianten in een database voor populatiesequencing en hun implicaties voor het syndroom van Alport. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273-90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Genetische tests voor nierziekte van onbekende etiologie. Nier Int. (2020) 98: 590-600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD-atlas van nierpathologie: syndroom van Alport. Ben J Kidney Dis. (2016) 68: e15-6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-gebonden Alport-syndroom: natuurlijk verloop en genotype-fenotype-correlaties bij meisjes en vrouwen die tot 195 families behoren: een studie "Europese gemeenschap Alport-syndroom gecoördineerde actie". J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Aorta-afwijkingen bij mannen met het Alport-syndroom. Nephrol-kiezertransplantatie. (2010) 25:3554-60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Verdieping H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4-mutaties en kenmerken bij personen met autosomaal recessief syndroom van Alport. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945-1954. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Klinische en genetische kenmerken van autosomaal dominant Alport-syndroom: een cohortstudie. Ben J Kidney Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Collageen (COL4A) mutaties zijn de meest voorkomende mutaties die ten grondslag liggen aan volwassen focale segmentale glomerulosclerose. Nephrol-kiezertransplantatie. (2016) 31:961-70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integratie van genetische tests en pathologie voor de diagnose van volwassenen met FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213-23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospectieve genetische analyse illustreert het spectrum van autosomaal Alport-syndroom in een geval van levende donorniertransplantatie. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Niertransplantatie met een levende donor van familieleden met milde urinewegafwijkingen bij het syndroom van Alport: risico, voordeel en resultaat op de lange termijn. Nephrol-kiezertransplantatie. (2009) 24:1626-30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. De tussentijdse uitkomst van niertransplantatie van donoren met dunne basaalmembraan nefropathie. Transplantatie. (2018) 102: e180-e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Niertransplantatie bij patiënten met het syndroom van Alport: patiëntenselectie, uitkomsten en donorevaluatie. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267-270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Vroegtijdige remming van het angiotensine-converterende enzym bij het syndroom van Alport vertraagt ​​nierfalen en verbetert de levensverwachting. Nier Int. (2012) 81:494-501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Incidentie van nierfalen en nefroprotectie door RAAS-remming bij heterozygote dragers van X-chromosomale en autosomaal recessieve Alport-mutaties. Nier Int. (2012) 81:779-83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Genotype-fenotype-correlaties beïnvloeden de respons op angiotensine-gerichte geneesmiddelen bij Japanse patiënten met mannelijk X-gebonden Alport-syndroom. Nier Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Antihypertensiva bij kinderen en adolescenten. Wereld J Cardiool. (2014) 6:234-44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Een multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-studie met open-armvergelijking geeft de veiligheid en werkzaamheid aan van nefroprotectieve therapie met ramipril bij kinderen met het syndroom van Alport. Nier Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Aanbevelingen voor de klinische praktijk voor de diagnose en behandeling van het Alport-syndroom bij kinderen, adolescenten en jonge volwassenen - een update voor (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. De incidentie en implicaties van de doorbraak van aldosteron. Nat Clin Praktijk Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organoprotectieve effecten van spironolacton bovenop ramipril-therapie in een muismodel voor het Alport-syndroom. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Europees Alport-therapieregister. Europees initiatief om nierfalen bij het syndroom van Alport uit te stellen. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2015). Online beschikbaar op: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Effect van finerenone op de resultaten van chronische nierziekte bij diabetes type 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Cardiovasculaire gebeurtenissen met finerenon bij nierziekte en diabetes type 2. N Engl J Med. (2021) 385: 2252-63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. De mechanismen en het therapeutisch potentieel van SGLT2-remmers bij diabetes mellitus. Annu Rev Med. (2015) 66:255-70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozine en nieruitkomsten bij diabetes type 2 en nefropathie. N Engl J Med. (2019) 380: 2295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozine bij patiënten met chronische nierziekte. N Engl J Med. (2020). 383:1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Werkzaamheid en veiligheid van dapagliflozine bij kinderen met erfelijke proteïnurische nierziekte: een pilotstudie. Nier Int Rep. (2021) 7:638-41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozine verlaagt de niveaus van CD36 en cardiotoxische lipiden en verbetert tegelijkertijd de autofagie in de harten van Zucker diabetische vette ratten. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Effect van empagliflozine op levervet bij patiënten met diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting: een gerandomiseerde gecontroleerde studie (E-LIFT Trial). Diabetes Zorg. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Verbindingen die gericht zijn op OSBPL7 verhogen de ABCA{2}}afhankelijke cholesterolefflux, waardoor de nierfunctie behouden blijft in twee modellen van nierziekte. Nat gemeenschappelijk. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. SGLT2-remmers - een mogelijke behandeling voor het Alport-syndroom. Clin Sci (Londen). (2020) 134: 379-88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nieuwe therapeutische opties voor het Alport-syndroom. Nephrol-kiezertransplantatie. (2019) 34:1272-9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Het ontleden van moleculaire overspraak tussen Nrf2- en NF-KB-responsroutes. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621-6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 onderdrukt de ontstekingsreactie van macrofagen door pro-inflammatoire cytokinetranscriptie te blokkeren. Nat gemeenschappelijk. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Rollen van NF-kappaB bij gezondheid en ziekte: mechanismen en therapeutisch potentieel. Clin Sci (Londen). (2009) 116:451-65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-KB, ontsteking en stofwisselingsziekte. Cel Metab. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoxolonmethyl en nierfunctie bij CKD met diabetes type 2. N Engl J Med. (2011) 365: 327-36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolon-methyl bij diabetes type 2 en chronische nierziekte stadium 4. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Blok G, Chapman A, et al. Studieopzet en basiskenmerken van de hoofdstudie: een fase 3-studie van bardoxolonmethyl bij patiënten met het syndroom van Alport. Ben J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. MicroRNA-therapeutica: nieuwe doelen ontdekken en specifieke therapie ontwikkelen. Perspect Clin Res. (2016) 7:68-74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. MicroRNA-therapeutica: op weg naar een nieuw tijdperk voor de behandeling van kanker en andere ziekten. Nat Rev Drug Ontdekking. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Anti-microRNA-21-oligonucleotiden voorkomen progressie van Alport-nefropathie door metabole routes te stimuleren. J Clin Invest. (2015) 125: 141-56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Ontregelde expressie van microRNA-21 en ziektegerelateerde genen bij menselijke patiënten en een muismodel van het Alport-syndroom. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Studie van Lademirsen (SAR339375) bij patiënten met het syndroom van Alport (HERA). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2016). Online beschikbaar op: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (geraadpleegd op 10 februari 2022).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. De dubbele ETAR / ATR1-blokker Spartan vertraagt ​​​​nierziekte, verbetert de levensduur en vermindert gehoorverlies bij Alport-muizen: vergelijking met losartan. Nefrol Dialyse Transplantatie. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Studie van Sparsentan-behandeling in de kindergeneeskunde met proteïnurische glomerulaire aandoeningen. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Online beschikbaar op: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (geraadpleegd op 7 maart 2022).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: een fase 2-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van Spartan bij patiënten met FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Studieopzet van de fase 3-studie Sparsentan vs. Irbesartan (DUPLEX) bij patiënten met focale segmentale glomerulosclerose. Kidney Int Rep. (2020) 5:494– 502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. De endotheline-antagonist atrasentan verlaagt residuele albuminurie bij patiënten met type 2 diabetische nefropathie. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083-93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan en niergebeurtenissen bij patiënten met diabetes type 2 en chronische nierziekte (SONAR): een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Lancet. (2019) 393:1937-1947. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan bij patiënten met proteïnurische glomerulaire aandoeningen. Bethesda, MD: National Library of Medicine (2020). Online beschikbaar a: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Familiale hypercholesterolemie en risico op perifere arteriële ziekte en chronische nierziekte. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491-500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Veranderd nierlipidenmetabolisme en nierlipidenaccumulatie bij menselijke diabetische nefropathie. J Lipid Res. (2014) 55:561-72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Cyclodextrine beschermt podocyten bij diabetische nierziekte. suikerziekte. (2013) 62:3817-27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Lokale TNF veroorzaakt NFATc1-afhankelijke cholesterol-gemedieerde podocytschade. J Clin Invest. (2016) 126:3336-50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulatie van nierlipidenmetabolisme, lipidenaccumulatie en glomerulosclerose bij FVBdb / db-muizen met type 2-diabetes. suikerziekte. (2005) 54:2328-35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Defecte vetzuuroxidatie in epitheelcellen van de niertubuli speelt een sleutelrol bij de ontwikkeling van nierfibrose. Nat Med. (2015) 21:37-46. doen: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Gebruik van een lipidenmodificerend middel voor de behandeling van glomerulaire ziekten. J Persmed. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Podocyte-lipotoxiciteit bij CKD. Nier. (2021) 2:755-62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Lipidenbiologie van de podocyt - nieuwe perspectieven bieden nieuwe kansen. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379-88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidenhomeostase, lipotoxiciteit en het metabool syndroom. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Activering van discoïdin-domeinreceptor 1 koppelt extracellulaire matrix aan lipotoxiciteit van podocyten bij het syndroom van Alport. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hydroxypropyl- -cyclodextrine beschermt tegen nieraandoeningen bij experimenteel syndroom van Alport en focale segmentale glomerulosclerose. Nier Int. (2018) 94:1151-59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-acyltransferase-1 speelt een rol bij nierziekten die verband houden met diabetes en het syndroom van Alport. Nier Int. (2020) 98:1275-85. doen: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolisme, energetica en lipidebiologie in de podocyte - cellulaire cholesterol-gemedieerde glomerulaire schade. Front Endocrinol. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Overspraak tussen lipide en mitochondriën bij diabetische nierziekte. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Osteopontine-deficiëntie verbetert de pathologie van Alpor door tubulaire metabolische tekorten te voorkomen. JCI-inzicht. (2018) 3:e94818. doen: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. ATP-bindin cassette A1-deficiëntie veroorzaakt door cardiolipine aangedreven mitochondriale disfunctie in podocyten. J Clin Invest. (2019) 129:3387-400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) CKD-werkgroep. KDIGO klinische praktijkrichtlijn voor lipidenmanagement bij chronische nierziekte. Nier Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Online beschikbaar op: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Effect van verschillende soorten statines op achteruitgang van de nierfunctie en proteïnurie: een netwerkmeta-analyse. Wetenschappelijk Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefroprotectief effect van de HMG-CoA-reductaseremmer cerivastatine in een muismodel van progressieve nierfibrose bij het Alport-syndroom. Nephrol-kiezertransplantatie. (2007) 22:1062-9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Afbrokkelende MA, Koning KA, Duncan RK. Cyclodextrine en iatrogeen gehoorverlies: nieuwe medicijnen met een aanzienlijk risico. Frontcel Neurosci. (2017) 11:355. doen: 10.3389/hek.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. Preventieve behandeling met ramipril vertraagt ​​nierfalen en vermindert nierfibrose bij COL4A{2}}knock-outmuizen met het syndroom van Alport. Nier Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Het antifibrotische, nefroprotectieve potentieel van ACE-remmer versus AT1-antagonist in een muizenmodel van nierfibrose. Nephrol-kiezertransplantatie. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Verlies van collageenreceptor DDR1 vertraagt ​​nierfibrose bij erfelijke type IV collageenziekte. Matrix biol. (2010) 29:346-56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. DNA-gecodeerde bibliotheek-afgeleide ddr1-remmer voorkomt fibrose en nierfunctieverlies in een genetisch muismodel van het Alportt-syndroom. ACS Chem Biol. (2019) 14:37-49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontine. Crit Rev Orale Biol Med. (2000) 11:279-303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontin RNA aptamer kan door drukoverbelasting veroorzaakt hartfalen voorkomen en omkeren. Cardiovasc Res. (2017) 113: 633-43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. De rol van osteopontine bij de ontwikkeling van albuminurie. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Werkingsmechanismen van hydroxychloroquine en chloroquine: implicaties voor reumatologie. Nat Rev Reumatol. (2020) 16:155-66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Effecten van hydroxychloroquine op proteïnurie bij IgA-nefropathie: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Ben J Kidney Dis. (2019) 74:15-22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Vergelijking van de effecten van behandeling met hydroxychloroquine en corticosteroïden o proteïnurie bij IgA-nefropathie: een case-control studie. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Studie van hydroxychloroquine bij patiënten met het X-gebonden syndroom van Alport in China (CHXLAS). Bethesda, MD: National Library of Medicine (2021). Online beschikbaar op: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformine verlicht de ernst van het experimentele syndroom van Alport. Wetenschappelijk Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Overleven van patiënten die hemodialyse ondergaan met paricalcitol- of calcitrioltherapie. N Engl J Med. (2003) 349: 446-56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Differentiële remming van renine-mRNA-expressie door paricalcitol en calcitriol in C57 / BL6-muizen. Nefron Physiol. (2007) 106:p76-81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Antifibrotische, nefroprotectieve effecten van paricalcitol versus calcitriol bovenop ACE-remmertherapie in het COL4A3 knock-out muismodel voor progressieve nierfibrose. Nephrol-kiezertransplantatie. (2014) 29:1012-9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Behandeling van de ziekte van Fabry met de farmacologische begeleider migalastat. N Engl J Med. (2016) 375: 545-55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Genotype-fenotype-correlatie bij X-gebonden Alport-syndroom. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876-83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Verdieping H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. X-gebonden en autosomaal recessief Alportt-syndroom: kenmerken van pathogene varianten en verdere genotype-fenotype-correlaties. PLoS Een. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Genotype-fenotype-correlaties en nefroprotectieve effecten van RAAS-remming bij patiënten met autosomaal recessief Alport-syndroom. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719-30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. De chemische chaperonne, PBAa, vermindert er-stress en autofagie en verhoogt de expressie van collageen iv 5 in kweekfibroblasten van mannen met het x-gebonden Alportt-syndroom en missense-mutaties. Nier Int Rep. (2017) 2:739-48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- Natriumfenylboterzuur is zowel werkzaam als contra-indicatief bij de behandeling van de ziekte van Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628-38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Toepassingen van genoombewerkingstechnologie bij de gerichte therapie van ziekten bij de mens: mechanismen, vorderingen en vooruitzichten. Signaaltransmissie Doel Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-j

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Therapeutische genoombewerking: vooruitzichten en uitdagingen. Nat Med. (2015) 21:121-31. doen: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Leveringsbenadering voor CRISPR/Cas9-therapeutica in vivo: vorderingen en uitdagingen. Deskundige mening Geneesmiddelenlevering (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetische basis van type IV collageenaandoeningen van de nier. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Precisietechnologie voor het bewerken van genen en toepassingen in de nefrologie. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663-77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nieuwe grenzen om het Alport-syndroom te genezen: COL4A3- en COL4A5-genbewerking in cellen van de podocytenlijn. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10,1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Haalbaarheid van het repareren van glomerulaire basaalmembraandefecten bij het syndroom van Alport. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687-92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Endotheelcel-specifieke collageen type IV - 3-expressie redt het Alport-syndroom niet in Col4a3-/−-muizen. Am J Physiol Renale Physiol. (2019) 316:F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Adenovirus-gemedieerde overdracht van type IV collageen alfa5-keten cDN in varkensnier in vivo: afzetting van het eiwit in het glomerulaire basaalmembraan. Gen Ther. (2001) 8:882-90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Single-Cell RNA-Seq onthult afstamming en x-chromosoomdynamiek in menselijke pre-implantatie-embryo's. Cel. (2016) 167:285. Erratum voor: Cel. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Integratievrije geïnduceerde pluripotente stamcellen afkomstig van een patiënt met autosomaal recessief syndroom van Alport (ARAS). Stamcelonderzoek. (2017) 25:1-5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Van beenmerg afgeleide stamcellen repareren collageendefecten in de basaalmembraan en omgekeerde genetische nierziekte. Proc Natl Acad Sci VS A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Menselijke chorionstamcellen: differentiatie van podocyten en potentieel voor de behandeling van het Alport-syndroom. Stamcellen Dev. (2016) 25:395-404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotente mesenchymale stamcellen verminderen interstitiële fibrose, maar vertragen de progressie van chronische nierziekte niet bij muizen met collageen4A3-deficiëntie. Nier Int. (2006) 70:121-9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 en Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Verenigde Staten,

2 Peggy en Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Verenigde Staten