De rol van paraoxonase bij menselijke neurodegeneratieve ziekten Deel 1

Abstract:

Het menselijk lichaam beschikt over biologische redoxsystemen die in staat zijn de schade veroorzaakt door verhoogde oxidatieve stress gedurende het hele leven te voorkomen of te verzachten. Eén daarvan zijn de paraoxonase (PON)-enzymen.

Biologische oxidatie is een chemische reactie die een zeer belangrijke rol speelt in ons lichaam. Het helpt ons voedingsstoffen in voedsel om te zetten in energie en handhaaft de normale structuur en functie van het lichaam. Biologische oxidatie is echter niet alleen gunstig voor het lichaam, maar hangt ook nauw samen met de menselijke cognitieve vermogens.

Uit onderzoek naar oxidatie blijkt dat het ook in onze hersenen voorkomt. Hoewel oxidatie op zichzelf geen goede zaak is, speelt een goede oxidatie een zeer belangrijke rol bij het verbeteren van het menselijk geheugen en de cognitieve functie. Sommige onderzoeken tonen aan dat mensen met een goede oxygenatie beter presteren dan mensen met een onjuiste of overmatige oxygenatie.

Hoe zorgen we ervoor dat ons lichaam voldoende zuurstof krijgt? Het is niet moeilijk. Ten eerste moeten we zorgen voor een normaal en gezond dieet en levensstijl. We moeten voldoende vitamines en mineralen binnenkrijgen en roken en overmatig alcoholgebruik vermijden. Bovendien is lichaamsbeweging een geweldige manier om uw oxidatieniveau te verhogen. Goede fysieke activiteit en lichaamsbeweging kunnen ons helpen een gezond oxidatieniveau te behouden door het zuurstofverbruik van het lichaam te vergroten.

Kortom, biologische oxidatie hangt nauw samen met het menselijke cognitieve vermogen en geheugen. Hoewel oxidatie op zichzelf geen goede zaak is, kan een goede oxidatie ons helpen het geheugen, de cognitie en de intelligentie te verbeteren. We kunnen ervoor zorgen dat ons lichaam voldoende zuurstof krijgt door een gezond dieet, levensstijl en goede lichaamsbeweging. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

De genetische cluster van PON bestaat uit drie leden (PON1, PON2, PON3) die een structurele homologie delen, gelegen naast chromosoom zeven. Het meest bestudeerde enzym is PON1, dat geassocieerd is met lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL), met paraoxonase-, arylesterase- en lactonase-activiteiten.

Vanwege deze kenmerken is het enzym PON1 in verband gebracht met de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten. Hier actualiseren we de kennis over de associatie van PON-enzymen en hun polymorfismen en de ontwikkeling van multiple sclerose (MS), amyotrofische laterale sclerose (ALS), de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD).

Trefwoorden: paraoxonasen; oxidatieve stress; multiple sclerose; amyotrofische laterale sclerose; Ziekte van Alzheimer; Ziekte van Parkinson.

1. Inleiding

Door de jaren heen hebben biotechnologische veranderingen en vooruitgang de bevolking een aanzienlijke stijging van de levensverwachting gegarandeerd, die niet noodzakelijkerwijs gepaard gaat met een toename van de levenskwaliteit en/of het hebben van een gezonde oude dag.

Het menselijk lichaam is een complex organisme dat een evenwicht onderhoudt tussen essentiële biochemisch-fysiologische functies. Wanneer dit evenwicht wordt verbroken, treedt het menselijk lichaam in actie om de homeostase te herstellen. In bepaalde situaties is dit echter niet mogelijk, en als biologisch kenmerk wordt waargenomen dat beschadigd weefsel gepaard gaat met functieverlies en celdood. Dergelijke gebeurtenissen kunnen in elk deel van het menselijk lichaam voorkomen: huid-, skelet-, spier-, cardiovasculaire, ademhalings-, spijsverterings-, urineweg-, geslachts- en zenuwstelsel.

Wanneer onherstelbare schade aan het zenuwstelsel wordt waargenomen, treedt het neurodegeneratieproces op. De tekenen en symptomen zijn op korte tot lange termijn merkbaar, afhankelijk van de locatie in het centrale zenuwstelsel (CZS) waar de schade is begonnen. Veroudering wordt beschouwd als een risicofactor voor het ontstaan ​​van het degeneratieve proces. Momenteel leven bijvoorbeeld ongeveer 50 miljoen mensen met dementie, en er wordt verwacht dat dit aantal tegen het jaar 2050 zal verdrievoudigen (ongeveer 152 miljoen mensen) [1,2]. De etiologie van verschillende neurodegeneratieve ziekten is nog steeds onduidelijk, omdat deze multifactorieel is. [3,4].

Ten eerste zijn er verschillende neurodegeneratieve ziekten, omdat het centrale zenuwstelsel is samengesteld uit verschillende celpopulaties, in verschillende gebieden, met zeer gespecialiseerde en unieke functies. Sommige risicofactoren komen echter veel voor bij deze ziekten, zoals blootstelling aan bepaalde gifstoffen; aanwezigheid van bepaalde polymorfismen; veranderingen in het cholesterolmetabolisme; verminderde antioxiderende activiteit en verhoogde oxidatieve stress.

Al deze factoren samen bevorderen het functieverlies en de dood van zenuwcellen [5-8]. Het transport van menselijke cholesterol is complex en gezamenlijke integratie tussen lipoproteïnen, enzymen en apolipoproteïnen (Apo) is noodzakelijk, Figuur 1. Vrije cholesterol kan gemakkelijk worden geoxideerd door reactieve zuurstofsoorten (ROS), waardoor een groep verbindingen ontstaat die oxysterolen worden genoemd.

Oxysterolen nemen deel aan verschillende pathofysiologische processen zoals medicijnresistentie, stamceldifferentiatie, celproliferatie en dood [9–16]. Ze zijn ook inductoren van neuro-inflammatie en spelen een rol bij neurodegeneratieve ziekten [17,18].

Een andere factor die verband houdt met neurodegeneratieve ziekten is de toename van oxidatieve stress in het centrale zenuwstelsel. Oxidatieve processen van het cellulaire metabolisme leiden tot de vorming van reactieve zuurstof- of stikstofsoorten (RNS), als gevolg van de gedeeltelijke reductie van moleculaire zuurstof (O2) door zowel vrije elektronen als radicalen [19,20].

De primaire ROS-producten die worden gegenereerd na de gedeeltelijke reductie van O2 zijn singletzuurstof (1O2), O2•− en H2O2, terwijl daaropvolgende reacties hydroxylradicaal (OH•) en hypochloorzuur (HOCl) genereren [19,20].ROS en vrije radicalen veroorzaken progressieve schade aan macromoleculen zoals DNA, lipiden, koolhydraten en eiwitten [21,22]. Verhoogde ROS interfereren met celsignalering, wat leidt tot verschillende metabolische veranderingen, waaronder wijziging van de permeabiliteit en vloeibaarheid van fosfolipidemembranen. Bovendien wordt ook het actieve en passieve transport van verbindingen en substraten door membraancellen beïnvloed [21,22].

Het menselijk lichaam beschikt over veel enzymatische systemen voor de bescherming van genotoxische schade, zoals cytochroom P450, en direct of indirect via het opruimen van vrije radicalen, zoals paraoxonase (PON) [21]. Paraoxonasen beschermen HDL en LDL tegen oxidatieve stress door ROS te verwijderen die door het metabolisme wordt geproduceerd [23]. Hier presenteren we het belangrijkste bewijs dat bij mensen is beschreven en dat paraoxonase-enzymen koppelt aan enkele van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten, waarbij we mogelijke werkingsmechanismen bespreken.

2. Paraoxonase-familie

De paraoxonasenfamilie bestaat uit drie enzymen: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2) en paraoxonase 3 (PON3), die allemaal antioxiderende en hydrolase-activiteiten hebben. Hoewel PON-enzymen wijd verspreid zijn over het menselijk lichaam, worden deze enzymen voornamelijk gesynthetiseerd in de lever. Ze zijn aanwezig in verschillende weefsels en worden voornamelijk geassocieerd met celmembranen en sommige lipoproteïnen, hoewel vrije enzymen in het bloed werden beschreven.

Historisch gezien werd paraoxonase genoemd naar zijn vermogen om paraoxon, een verbinding uit de klasse van organofosfaatinsecticiden, te hydrolyseren tot de metaboliet p-nitrofenol [24]. In vivo is paraoxon, de meest giftige vorm, een geoxideerd product van de biotransformatie van parathion [24]. .

De PON-familie kan andere verbindingen metaboliseren, zoals plucuronidegeneesmiddelen, lactonverbindingen, arylesters, aromatische carbonzuren en onverzadigde alifatische esters, cyclisch carbonaat, zenuwgassen en sommige klassen carbamaatinsecticiden. Figuur 2. Bovendien inactiveert PON lipoxidatiederivaten van laag-oxiderende stoffen. dichtheidslipoproteïne (LDL) [25-27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 is een calciumafhankelijk glycoproteïne van 354 aminozuren, met een molecuulgewicht van 43-47 kDa. Bij mensen wordt PON1 gecodeerd in chromosoom zeven (7q213-221), voornamelijk gesynthetiseerd in de lever, en in kleine hoeveelheden in de dunne darm en de nieren [30,31]. PON1 werd voor het eerst geïdentificeerd bij zoogdieren in de jaren vijftig [32]. Het is ook bij andere dieren aangetroffen, hoewel de activiteit ervan verminderd is [32-35].

PON1 is verankerd in de HDL3-fractie van lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL) in plasma [36]. De esterase-activiteit van PON1 omvat de lactonase-, homocysteïne-thiolacton (HTase) en arylesterase (AREase) activiteiten [36].

De binding van PON1 aan HDL in de bloedbaan houdt alle PON1-enzymactiviteiten stabiel, Figuur 3. Hoewel het grootste deel van het circulerende PON1 in HDL wordt aangetroffen, kan het ook worden aangetroffen in lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en postprandiale chylomicronen [37]. PON1 kan worden overgedragen van HDL naar VLDLand naar circulerende cellen zoals endotheelcellen en macrofagen die in contact staan ​​met HDL [31].

Dit enzym behoudt zijn eind-N-signaalsequentie, een hydrofoob deel dat het enzym aan HDL bindt. Het enzym heeft twee calciumbindingsplaatsen: één voor enzymstabiliteit en de andere essentieel voor enzymatische hydrolytische activiteit. Selectieve chemische modificatie van asparaginezuur (D) en glutaminezuur (E) residuen met carbodiimiden voorkomt Ca 2+ binding en inactiveert menselijk PON1. Het heeft drie resterende cysteïnen, op posities 353, 42 en 284.

De eerste en tweede van deze residuen vormen een disulfidebrug door cysteïne 284, nemen deel aan het oriënteren van PON1 of binden het aan zijn substraat (6), en lijken essentieel te zijn voor het beschermende effect van PON1 tegen LDL-oxidatie [31,32,38].

PON1 heeft atheroprotectieve en ontstekingsremmende eigenschappen [39]. PON1 remt de vorming van geoxideerd LDL door hydrolyse van de lactonring in het homocysteïne-thiolacton (HTL)-molecuul. Het kan ook sommige geoxideerde lipiden afbreken [39]. PON1 moduleert inderdaad het metabolisme van RNS, stimuleert de productie van stikstofmonoxide en vermindert de vorming van macrofaagschuimcellen [39].

De PON1-arylesterase- en lactonase-activiteiten dragen bij aan het behoud van de fysiologische functies van HDL in zowel cellen als weefsels. Veranderingen in PON1-activiteiten en HDL-functie zijn in verband gebracht met fysiologische aandoeningen zoals zwangerschap en veroudering, evenals met pathofysiologische aandoeningen zoals atherosclerose, diabetes, cerebrovasculaire en neurodegeneratieve ziekten, ijzerstapeling, nierziekte, medicijnmetabolisme en ontgifting van organofosfaatverbindingen [25,40 –43].

Een dieet rijk aan fruit en groenten, olijfolie, polyfenolen en flavonoïden zoals quercetine verhoogt de activiteit van het enzym PON1, wat bijdraagt ​​aan de vermindering van oxidatieve stress in het degeneratieproces [44-49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 is een antioxidanthydrolase-enzym met ongeveer 40-kDa, gesynthetiseerd in de lever. In plasma is PON3 gebonden aan HDL en apolipoproteïne-AI en bezit het sterke antioxiderende eigenschappen, maar de concentratie ervan is ongeveer twee ordes van grootte minder overvloedig dan PON1 [63].

PON3 wordt ook op lage niveaus in de nier tot expressie gebracht [32]. PON3 was het laatste enzym in de genetische cluster van de paraoxonasefamilie dat werd beschreven. Momenteel is er zeer weinig bekend over de functie en fysiologische kenmerken ervan bij mensen. De enzymen PON3 en PON1 vertonen enige overeenkomsten in structuur en hydrolaseactiviteit. Wat de structuur betreft, hebben beide enzymen drie sterk geconserveerde cysteïne (Cys) -residuen op posities −41; −283 en −351 in de eiwitketen [64]. Wat de enzymactiviteit betreft, kan PON3 cyclische carbonaatesters en lactonen snel hydrolyseren, voornamelijk geneesmiddelen zoals statinelactonen.

De arylesterase-activiteit van PON3 is bijna niet detecteerbaar in vergelijking met PON1 [65]. PON3 neemt op dezelfde manier deel aan weefselhomeostase tegen oxidatieve stress als paraoxonasen-1 en -2. PON3 hydrolyseert in vitro inderdaad sommige producten die zijn afgeleid van het oxidatieproces, zoals zowel geoxideerde fosfolipiden als lipide (hydro)peroxiden in oxLDL, waardoor de oxidatievoortplantingscascade in andere lipiden en fosfolipiden wordt onderdrukt [66].

Eerdere studies hebben inderdaad aangetoond dat de afname van de concentratie van PON3 geassocieerd is met coronaire hartziekte, obesitas en chronische leverziekte [67-69]. Bovendien werd in HDL-deeltjes van patiënten met systemische lupus erythematosus en type onediabetes waargenomen dat het PON3-gehalte was uitgeput, wat geassocieerd is met subklinische atherosclerose [70].

Bovendien hebben recente onderzoeken een verhoogde expressie van PON3 in verschillende soorten tumorcellen beschreven [56,71]. Momenteel zijn er zes SNP's beschreven in het promotorgebied van het PON3-gen: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G en A-4984G. Deze polymorfismen hebben weinig of geen invloed op de PON3-concentratie [66].

3. Neurodegeneratieve ziekten

Het gezonde menselijke brein heeft ongeveer 100 miljard neuronen, die met elkaar verbonden zijn door biochemische mechanismen die synapsen worden genoemd. Op deze manier wordt via de neuronale circuits van de hersenen de cellulaire basis van herinneringen, gedachten, sensaties, emoties, bewegingen en vaardigheden gecreëerd. Wanneer er onomkeerbare veranderingen optreden in de hersenniche, begint het neurodegeneratieproces, wat leidt tot de verschillende soorten neurodegeneratieve ziekten, figuur 4.

Dit proces kan in verband worden gebracht met veranderingen in neuronen en gliacellen, maar ook met metabolische veranderingen of systemische ziekten die de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​veranderen en cognitieve functies kunnen veranderen [72,73]. Dus de hersenen De omgeving wordt vatbaar voor pathologische veranderingen, met verlies van celfunctie, celdood, verhoogde neuro-inflammatie, oxidatieve stress en lipidenperoxidatie. Samen beïnvloeden deze factoren zowel de biochemische als fysiologische eigenschappen van de myelineschede [74]. De vorming van myeline in het centrale zenuwstelsel wordt veroorzaakt door de betrokkenheid van het macroglia-plasmamembraan rond het axon.

De structurele samenstelling van de hersenen bestaat uit eiwitten (ongeveer 15-30%) en lipiden (70-85%): cholesterol (meestal niet-veresterd), fosfolipiden en glycolipiden in een verhouding van 2:2:1. Bovendien bevatten de hersenen ongeveer 20-30% van het totale cholesterol in het lichaam [74,75]. De uitwisseling van cholesterol tussen het centrale zenuwstelsel en de bloedsomloop is zeer beperkt; dit helpt weefselbeschadiging en letsel te voorkomen [75-77]. De associatie tussen cholesterol en neurodegeneratieve ziekten bestaat al lang [78]. Veranderingen in het lipidenmetabolisme in de hersenen worden geassocieerd met eiwitaggregatie en het begin van seniele plaquevorming [79].

Bovendien zijn in verschillende recente onderzoeken het cholesterolgehalte en veranderingen in het Apo-E-gen in verband gebracht met risicofactoren voor een verslechtering van de cognitieve functie en de ontwikkeling van dementie [80,81]. Bovendien is het Apo-Eε4-genotype in verband gebracht met -amyloïde- en tau-eiwitaggregatie, beide geassocieerd met de ontwikkeling van dementie [82-85].

Interessant is dat Thorvaldsson et al. [86] observeerde een niet-lineair verband tussen de totale cholesterolconcentratie (lage en hoge waarden) en verslechterende cognitie. Bovendien neemt het totale cholesterolgehalte in de loop van de tijd af, wat verband houdt met de snelheid van cognitieve achteruitgang. Aan de andere kant, Bennett et al. [87] vonden geen verband tussen plasma totaal cholesterol en fracties, en plasmatriglyceriden met amyloïdebelasting op oudere leeftijd. Het is echter mogelijk dat veranderingen in het lipidenmetabolisme in het centrale zenuwstelsel optreden zonder dat er veranderingen in de bloedcirculatie worden gedetecteerd.

Voor meer informatie: 1950477648