Therapieontwikkeling voor spinale spieratrofie: perspectieven voor spierdystrofieën en neurodegeneratieve aandoeningen Deel 6

SMN1-gentherapie: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Een alternatieve manier om de SMN-eiwitniveaus in motoneuronen en andere celtypen te verhogen is de SMN1-gentherapie.

Gentherapie is een nieuwe behandelmethode die verschillende ziekten behandelt door DNA-sequenties te veranderen. De afgelopen jaren hebben steeds meer onderzoeken aangetoond dat gentherapie ook het geheugen kan verbeteren en potentiële therapeutische effecten heeft bij het ingrijpen bij de ziekte van Alzheimer, leerstoornissen, enz.

Ten eerste kan gentherapie zich richten op het herstel of de regulatie van sommige genen die verband houden met het geheugen. Het APOE-gen speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij het optreden van de ziekte van Alzheimer, en huidig ​​onderzoek heeft een verband gevonden tussen APOE-genvariatie en het voorkomen ervan bij de ziekte van Alzheimer. Gentherapie kan zich mogelijk richten op veranderingen in het APOE-gen en het optreden van de ziekte van Alzheimer bij de bron verminderen.

Ten tweede kan gentherapie zich ook richten op genen die verband houden met neuronen en synapsen. Onderzoek toont aan dat veranderingen in neurotransmitters zoals dopamine en acetylcholine het leervermogen en het geheugen kunnen beïnvloeden. Gentherapie kan inwerken op neuronen om de synaptische overdracht van opgeslagen informatie te bevorderen en de geheugeneffecten te verbeteren.

Bovendien zal onderzoek naar gentherapie naar verwachting meer mogelijkheden bieden om het geheugen te verbeteren. Wetenschappers werken hard aan het bestuderen van het verband tussen sommige genen en hersenmechanismen, in de hoop rechtstreeks in te grijpen in de hersenfunctie door middel van gentherapie om het cognitieve vermogen en het geheugen op oudere leeftijd te bevorderen.

Kortom, gentherapie wordt op grote schaal gebruikt in de moderne geneeskunde en heeft een groot potentieel bij het verbeteren van het geheugen. Hoewel gentherapie voor het menselijk brein zich nog in de onderzoeksfase bevindt, kunnen we geloven dat gentherapie met de voortdurende ontwikkeling van technologie in de toekomst meer voordelen zal opleveren voor de menselijke gezondheid en het leven. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op verschillende manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op manieren kennen om uw geheugen te verbeteren

Omdat SMA een monogenetische autosomaal recessieve aandoening is die wordt veroorzaakt door functieverlies van het SMN-eiwit, lijkt het een uitstekend doelwit voor gentherapieën.

Het kleine SMN1-cDNA kan gemakkelijk worden verpakt in een niet-replicerende, zelf-complementaire (sc)AAV9-vector en systemisch worden afgeleverd. scAAV9 kan het SMN1-cDNA niet alleen aan spieren en ander perifeer weefsel afleveren, maar ook de BBB passeren om het CZS en de spinale motorneuronen te bereiken [92, 93, 195, 299].

Preklinische studies bevestigden verhoogde SMN-expressie door AAV-gemedieerde genoverdracht in motoneuronen en perifere weefsels in een muismodel van SMA [17, 93]. SMA-muizen die werden behandeld met scAAV9-gemedieerde SMN1-gentherapie vertoonden een significante verlenging van de levensduur gedurende meer dan 250 dagen [93].

Dit succesvolle virale genafgiftesysteem voor SMN1 werd Onasemnogene abeparvovec genoemd. Onasemnogene abeparvovec, algemeen bekend als AVXS-101, wordt op de markt gebracht onder de naam Zolgensma™. Onasemnogene abeparvovec werd de eerste gentherapie die in de VS werd goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische SMA-patiënten (tot twee jaar oud) en door de EMA.

De aanbevolen dosis van 1,1 x 1014 vectorgenomen (vg) per kilogram (kg) lichaamsgewicht wordt toegediend via een enkele intraveneuze injectie. Het leek goed te worden verdragen door patiënten met SMA type 1 of 2 en pre-symptomatische SMA-zuigelingen [125].

Er zijn twee klinische onderzoeken AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) en CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) uitgevoerd met symptomatische SMA type 1 patiënten die drager zijn van een twee-allelische SMN1-mutatie en twee SMN2-kopieën [57, 58, 195, 198]. START was een open-label onderzoek met 15 kinderen met SMA type 1, ingeschreven in twee cohorten.

Drie kinderen kregen een lage dosis Onasemnogene abeparvovec (6,7 x 1013 mg/kg). Alle patiënten in het cohort (n=15) leefden op de leeftijd van 20 maanden nog steeds zonder permanente ventilatie. In het cohort met hoge doses (12 patiënten, 1,1 x 1014 mg/kg) werd een stijging ten opzichte van de uitgangswaarde van 9,8 punten na 1 maand en 15,4 punten na 3 maanden in de CHOP INTEND-score waarneembaar. Bovendien zaten 11 van de patiënten die een hoge dosis kregen zonder hulp, 9 draaiden zich om, 11 kregen orale voeding en konden praten, en 2 liepen zelfstandig.

Verhoogde serumaminotransferasewaarden kwamen voor bij 4 patiënten die werden behandeld met prednisolon [195]. Het STR1VE-US-onderzoek was een open-label fase 3-onderzoek met een enkele dosis. SMA-patiënten met biallele SMN1-mutaties (deletie of puntmutaties) en één tot twee SMN2-kopieën waren jonger dan 6 maanden en symptomatisch.

Zij kregen gedurende 30-60 minuten een enkele intraveneuze dosis Onasemnogene abeparvovec van 1,1 x 1014 vg/kg lichaamsgewicht. De monitoring van de 22SMA-patiënten was aanvankelijk één keer per week gepland en na vier weken één keer per maand. Alle patiënten konden gedurende 30 seconden zelfstandig zitten. 20 patiënten waren vrij van permanente beademing.

Op één na hadden alle twaalf patiënten in het cohort met hoge doses significante motorische mijlpalen bereikt, zoals zelfstandig zitten en een seriematige stijging van de CHOP INTEND-score van 50-60 punten [57, 58]. Op basis van de gegevens die in deze onderzoeken zijn verzameld, wordt een langdurig gunstig effect van Onasemnogene abeparvovec op de motorische functie verwacht.

Bijwerkingen waren bronchiolitis, longontsteking en ademnood. Slechts twee patiënten vertoonden verhoogde aminotransferasen. De mechanismen van de immuun- en vooral de hepatische respons die in deze klinische onderzoeken zijn waargenomen, zijn nog steeds niet volledig begrepen. Eén patiënt ontwikkelde tekenen van hydrocephalus waarvan het mechanisme onduidelijk is.

De CHOP INTEND-resultaten lieten vroege en snelle voordelen zien. Aan het eind van het onderzoek konden de patiënten goed gedijen en slikken zonder enige cardiale pathologie [57, 58].

Een ander klinisch onderzoek met Onasemnogeneabeparvovec loopt momenteel als een open-label fase 1-2-onderzoek met intrathecale toediening bij patiënten met SMA type 2 (6 maanden tot 60 maanden) met drie SMN2-kopieën (STRONG, NCT03381729). De STRONG-studie toonde een aanhoudende winst in motorische mijlpalen en behandelingsveiligheid aan [90].

De intrathecale toediening zou potentiële immunologische reacties kunnen omzeilen bij patiënten die vóór de behandeling vooraf aan het virus waren blootgesteld. Wanneer een individu wordt blootgesteld aan endogene AAV-infecties, kan een immuunrespons worden geïnitieerd. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 op hun initiële screeningtests. 5,6% vertoonde bij de laatste screening verhoogde titers en werd in klinische onderzoeken uitgesloten van de behandeling met Onasemnogene abeparvovec.

Daarom zou de meerderheid van de kinderen met SMA baat moeten hebben bij toediening van Onasemnogeneabeparvovec wanneer deze intrathecaal wordt gegeven [57,58]. Een ander fase 3-onderzoek met intraveneuze toediening bij pre-symptomatische SMA type 1 of 2-patiënten met twee of drie kopieën van SMN2 (SPR1NT, NCT03505099) is gestart. Voorlopige gegevens wijzen erop dat Onasemnogene abeparvovec goed wordt verdragen bij toediening in hoge concentraties (6,0×1013 mg/kg).

Twee langetermijnfollow-upstudies (LTFU) worden momenteel gevolgd tot december 2033 en 2035. LT-001/NCT03421977 is de vervolgveiligheidsstudie van 13 SMA-patiënten type 1 in de AVXS-101-CL{{10} }-onderzoek (2017–2033), terwijl LT-002/NCT04042025 (2020–2035) nog steeds patiënten uit STRONG, STR1VE en SPR1NT inschrijft.

Alle klinische onderzoeken met Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ langs hun tijdlijnen zijn samengevat in figuur 3.

Tijdelijke overwegingen voor SMA-therapieën

Het verhogen van de hoeveelheid SMN-eiwit in neuronen en andere celtypen heeft niet alleen voordelen, maar brengt ook risico's met zich mee. De expressieniveaus van SMN worden tijdens de normale ontwikkeling sterk gecontroleerd en kunnen niet worden verfijnd door de gentherapiebenadering. Waarnemingen in muismodellen beweren dat overexpressie van virussen op de lange termijn nadelige bijwerkingen kan hebben door interferentie met complexe RNA-verwerkingsmechanismen.

In een recent onderzoek is gerapporteerd dat langdurige overexpressie van AAV9-SMN1 dosisafhankelijk verlies van proprioceptieve synapsen en neurodegeneratie in SMA-muismodellen induceert, geassocieerd met verlies van reeds behaalde motorische mijlpalen [301]. AAV9-SMN1 leidt tot cytoplasmatische SMN-aggregatie in neuronen die overeenkomt met een verminderde snRNP-biogenese en wijdverbreide transcriptieafwijkingen in DRG-neuronen [301].

Deze waarnemingen geven aan dat aanvullende therapeutische doelen anders dan de SMN1- en SMN2-genen moeten worden geëvalueerd en overwogen (zie hieronder niet-SMN-behandelingen). Voor een succesvolle langdurige behandeling van SMA lijkt het belangrijk om de tijdsbestekken te begrijpen waarin het SMN-eiwit nodig is om de ontwikkeling van ziekten te voorkomen, en welke celtypen en organen SMN nodig hebben in welke perioden voor een goede homeostase.

SMN-deficiëntie is embryonaal dodelijk en SMA ontwikkelt zich in de vroege kinderjaren of zelfs prenataal binnen het kritieke tijdsbestek waarin neuromusculaire synapsen worden versterkt en volwassen worden. De constitutie van het SMN2-eiwit via een ASO-benadering tijdens de vroege postnatale periode in een ernstig SMA-muismodel (P 1–4) was effectief bij het voorkomen van het ontstaan ​​van de ziekte.

Het overlevingspercentage van de behandelde SMA-muizen werd verlengd tot een leeftijd van 250 dagen [127], wat overeenkomt met een 16-voudige toename. Het starten van een SMN-verhoging 10 dagen na de geboorte leverde geen enkel voordeel op. Opvallend is dat het ziektefenotype omkeerbaar is bij mildere SMA-vormen. In een intermediair SMA-muismodel had post-symptomatische niet-SMN-behandeling gunstige effecten [86].

Het uitstellen van de behandeling met slechts één of een paar dagen bij ernstige SMA type 1-muizen na het optreden van de symptomen verminderde echter aanzienlijk het voordeel [93, 249] op het verlies van motorneuronen, en de morfologische veranderingen van de neuromusculaire eindplaten bleven bestaan ​​[183]. SMN-eiwittekorten hebben eerst invloed op het distale uiteinde van de motoreenheid [156, 208, 255]. Daarom hangt het optimale tijdvenster voor het herstel van SMN-eiwit in ernstige gevallen af ​​van het rijpingsniveau van de neuromusculaire eindplaten [147].

Studies met muismodellen van SMA geven aan dat het optimale klinische effect in ernstige gevallen afhangt van vroege postnatale toepassingen. Dit werd ook aangetoond voor SMN-onafhankelijke therapeutische benaderingen in muismodellen [291]. In twee klinische onderzoeken met patiënten werden soortgelijke waarnemingen gedaan.

Het presymptomatisch starten van de behandeling bij baby's met twee of drie SMN2-kopieën had significant sterkere effecten dan het starten van de therapie toen de eerste symptomen al optraden. Wanneer de behandeling met Nusinersen/Spinraza™ op minder dan 2 levensmaanden wordt gestart, en na gemiddeld 2,9 jaar behandeling, kan 100% van de kinderen de mijlpaal van zelfstandig zitten bereiken. Bovendien kon 88% van de patiënten ook zelfstandig lopen [59].

Daarentegen leken de effecten van de therapie aanzienlijk verminderd in de fase 3-studie met Nusinersen/Spinraza™, waarbij de therapie werd gestart na het optreden van de symptomen bij kinderen met 2 kopieën van SMN2. Postsymptomatische behandeling resulteerde in een verminderde mortaliteit, maar slechts 51% van de patiënten vertoonde een verbeterde motorische functie en slechts 8% kon 13 maanden na aanvang van de therapie zelfstandig zitten [89].

Concluderend kan een vertraging van SMNelevatie met enkele weken tot 5 maanden het behalen van motorische mijlpalen aanzienlijk verminderen. Daarom lijkt het belangrijk dat de therapie bij kinderen met SMA onmiddellijk na de diagnose begint. Deze observaties bieden ook een sterk argument voor systematische screening van pasgeborenen, om presymptomatische en vroege symptomatische gevallen op te sporen.

Voordat symptomen optreden en onomkeerbare degeneratie van motorneuronen begint, moeten baby's die via screening van pasgeborenen worden geïdentificeerd, onmiddellijk naar therapie worden verwezen. Wanneer de SMN-niveaus erg laag zijn, verliezen motorneuronen hun functie binnen een kort tijdsbestek en gaan ze richting een stadium waarin het herstel beperkt kan zijn, en het tijdvenster voor succesvol herstel van de motorneuronfunctie en/of cellulaire regeneratie kan worden gemist.

De kosten voor een Spinraza™-toepassing in het eerste jaar bedragen ongeveer $400,000–500,000 (of €400,000–500,000). In totaal wordt $ 250,000–300,000 (of € 250,000–300,000) per jaar berekend voor de levensduur van een patiënt.

Eén enkele toepassing van Zolgensma™ kost $2 miljoen. Binnenkort wordt verwacht dat een toenemend aantal gengerichte therapeutische strategieën zullen worden goedgekeurd door de FDA en EMA. De kosten voor dergelijke therapieën zouden dan problematisch kunnen worden voor zorgverleners.

For more information:1950477648nn@gmail.com