Zebravis, Medaka en Turquoise Killifish voor het begrijpen van menselijke neurodegeneratieve/neuroontwikkelingsstoornissen Deel 5

5. Menselijke neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kleine vissen

Menselijke neurologische ontwikkelingsstoornissen worden gediagnosticeerd op basis van de relatieve relatie tussen iemands gedrag en de samenleving, zoals ontwikkelingskenmerken en moeilijkheden in het sociale leven, en niet op basis van genetische diagnose of biomarkers zoals MRI-scans [123].

Neurologische ontwikkelingsstoornissen verwijzen naar bepaalde moeilijkheden of obstakels in de ontwikkeling van het zenuwstelsel tijdens de kindertijd, die de fysieke, cognitieve en gedragsmatige ontwikkeling van het kind beïnvloeden. Deze ziekte komt veel voor bij kinderen en veel kinderen worden erdoor getroffen. Neurologische ontwikkelingsstoornissen betekenen echter niet dat kinderen er hun hele leven last van zullen hebben. Met wetenschappelijke interventies en gezinszorg kunnen kinderen opgroeien en zich gezond ontwikkelen tot volwassenen.

Het geheugen is een van de belangrijke cognitieve vermogens van de mens. Het is een integraal onderdeel van ons dagelijks leven en studiewerk. De impact van neurologische ontwikkelingsstoornissen op het geheugen komt vooral tot uiting in de volgende aspecten: Ten eerste kunnen neurologische ontwikkelingsstoornissen het leervermogen van kinderen beïnvloeden. Omdat de ontwikkeling van het zenuwstelsel wordt beïnvloed, kan het kind taal- en communicatieproblemen krijgen, waardoor het voor het kind lastig kan worden de door de leerkracht aangeleerde kennis en leermiddelen te begrijpen. Tegelijkertijd kan het zijn dat kinderen tijdens het leerproces een gebrek aan concentratie hebben en zich moeilijk kunnen concentreren op het voltooien van taken, wat ook hun geheugen zal aantasten.

Ten tweede kunnen neurologische ontwikkelingsstoornissen het vermogen van een kind om te socialiseren en emoties te beheersen beïnvloeden. Dit kan ervoor zorgen dat kinderen moeite hebben met de interactie met leeftijdsgenoten en het vormen van diepe relaties met hen. Dit sociale en emotionele gezondheidsprobleem kan leiden tot de mentale instabiliteit van een kind, wat het geheugen kan aantasten.

Hoewel neurologische ontwikkelingsstoornissen enige invloed hebben op het geheugen, betekent dit echter niet dat kinderen geen goede geheugenvaardigheden kunnen hebben. Met wetenschappelijke tussenkomst en gezinszorg kunnen kinderen deze moeilijkheden geleidelijk overwinnen. Ouders kunnen hun kinderen helpen goede studiegewoonten aan te leren die aansluiten bij hun behoeften, gerichte begeleiding bieden en samenwerken met leraren om gezamenlijk een goede omgeving te creëren voor de groei en ontwikkeling van hun kinderen.

Bovendien kunnen kinderen die deelnemen aan bepaalde sportactiviteiten, muziekactiviteiten, enz. die voor hen geschikt zijn, ook hun fysieke en intellectuele ontwikkeling ten goede komen. Het kan ook helpen hun sociale en emotionele vaardigheden te versterken, waardoor hun geheugen wordt verbeterd.

Kortom, neurologische ontwikkelingsstoornissen kunnen een zekere impact hebben op het geheugen van kinderen, maar dit heeft geen invloed op de gezonde groei van het kind. Door wetenschappelijke interventies en gezinszorg kunnen kinderen geleidelijk obstakels overwinnen, goede geheugenvaardigheden ontwikkelen en uitgroeien tot nuttige talenten. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Eén beperking van het gebruik van kleine vissen om neurologische ontwikkelingsstoornissen te bestuderen is dat het niet waarschijnlijk is dat kleine vissen zullen voldoen aan de diagnostische criteria voor die menselijke neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Hoewel het moeilijk is om de complexe hogere-ordefuncties van mensen op zebravissen toe te passen, zijn er de afgelopen jaren berichten geweest dat de zebravis kan worden gebruikt als modeldier voor neurologische ontwikkelingsstoornissen door gedragsanalyse toe te passen die menselijke sociale reacties imiteert.

Bovendien heeft, zoals al is vermeld, het nut van kleine vissen in het laboratorium als modeldier voor neurologische ontwikkelingsstoornissen geleid tot veel interessante bevindingen in termen van consistente observaties op cellulaire en moleculaire schaal tot weefsel-, ontwikkelings- en gedragsanalyse. ASS) is een van de meest voorkomende neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Hoewel de pathogenese van ASS nog niet is vastgesteld, zijn de bevindingen uit uitgebreide genetische analyses van patiënten met ASS verzameld en is er een database met risicogenen voor het ontstaan ​​van ASS gecreëerd. SFARI (https://gene.sfari.org/;geraadpleegd op 30 november 2021), een database die wordt beheerd door de Simon Foundation in de Verenigde Staten, is ter referentie beschikbaar. Er zijn momenteel 1023 geregistreerde genen geclassificeerd op risico-intensiteit.

Bovendien zijn genetische factoren erkend in de pathogenese van ADHD (aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit), en de afgelopen jaren zijn de bevindingen uit meta-analyses van genoombrede associatieanalyses toegenomen [124-126]. Het volgende is een samenvatting van onderzoeksrapporten waarbij gebruik wordt gemaakt van zebravismutantmodellen van genen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met deze neurologische ontwikkelingsstoornissen (Tabel 2).

DYRK1A is een serine/threoninekinase die essentieel is voor de ontwikkeling en functie van de hersenen, en overactivatie van dit eiwit wordt waargenomen bij het syndroom van Down [133]. Bovendien behoort DYRK1A tot score 1 in de SFARI-database en wordt het beschouwd als een zeer relevant risicogen voor ASS. Kim et al. genereerde en analyseerde Dyrk1aa knock-outzebravis, een ortholoog van DYRK1A.

Ze toonden aan dat volwassen knock-outvissen microcefalie vertoonden, uit gedragsanalyse bleek dat het angstgedrag werd verminderd door de noveltank-test, en dat de sociale interactie werd aangetast door de shoaling-test en de sociale voorkeurstest.

Ze concludeerden dat dit een autistisch-achtige gedragsverandering bij vissen was [127]. Op dezelfde manier werden zebravis-ortholoog knock-outlijnen gegenereerd voor SHANK3 en NRXN2, die behoren tot score 1 van ASS-risicogenen in de SFARI-database. SHANK3 komt op grote schaal tot expressie in de hersenen en is voornamelijk betrokken bij de vorming van postsynaptische scaffolds en neurotransmissie [134].

Liu et al. genereerde Shank3b knock-out zebravis die verminderde sociale interacties vertoonde door gedragsanalyse en verminderde expressie van Homer1, een SHANK-bindend eiwit, in de hersenen van volwassen vissen rapporteerde [128]. NRXN2 is een transmembraaneiwit dat zich in de presynaptische terminal bevindt en betrokken is bij de constructie van de synaps en de afgiftemechanismen van neurotransmitters [135].

NRXN2-knock-outmuizen zijn gebruikt als model voor autisme en er is aangetoond dat ze toegenomen angstachtig gedrag vertonen in tests zoals de light/dark box-test en de verhoogde plus mazetest [136]. Ko et al. genereerde Nrxn2a knock-out zebravissen en vond toegenomen angstachtig gedrag in de nieuwe tanktest, wat suggereert dat autisme-achtige gedragsveranderingen ook voorkomen bij zebravissen [129].

PER1 staat bekend als een klokgen, en genoombrede associatieanalyse van ADHD-patiënten suggereert dat dit gen een risicogen is voor ADHD [124]. Huang et al. creëerde Per1bknockout-zebravissen en toonde aan dat jongeren hyperactief waren, een verhoogde aanvalsfrequentie hadden in de spiegelbeeldaanvalstest en werden gered door micro-injectie van per1b-mRNA.

Ze toonden ook aan dat het dopaminegehalte was verlaagd in Per1b knock-out zebravishersenen en dat het overactieve fenotype kon worden gered door selegiline (monoamineoxidase B-remmer) of methylfenidaat (dopaminetransporterremmer, behandeling van menselijke ADHD).

Ze analyseerden ook PER1 knock-outmuizen. Net als bij het zebravismodel vertoonden PER1knockout-muizen hyperactiviteit en een verlaagd dopaminegehalte in hersenmonsters, wat de mogelijkheid suggereert dat PER1-afwijkingen mogelijk betrokken zijn bij dopaminerge neurale afwijkingen bij ADHD [131]. Dit rapport is behoorlijk indrukwekkend omdat het duidt op een sterk geconserveerd fenotype onder gewervelde soorten, inclusief gedragskenmerken.

Om samen te vatten hoe de gedragskenmerken van de zebravis de symptomen van menselijke neurologische ontwikkelingsstoornissen tot uitdrukking brengen: ‘reactiviteit op angst’ komt overeen met sensorische overgevoeligheid/zintuiglijke deprivatie bij autismespectrumstoornissen, ‘gebrek aan drukte’ als problemen in sociale communicatie en interpersoonlijke interacties en ‘hyperactiviteit en agressie’ zoals fenotypes voor hyperactiviteit/impulsiviteitssymptomen bij ADHD kunnen in elke test worden geëvalueerd.

Zelfs als de anatomische en fysiologische verschillen niet duidelijk zijn in een ziektemodel, kan het, als een bepaald fenotype kan worden verkregen via gedragsanalyse, worden gebruikt als een mijlpaal om te beoordelen of een bepaalde interventie redding kan bieden, zoals farmacologische screening met hoge doorvoer [130–130– 132].

Wat zorgvuldig moet worden overwogen, is de interpretatie ervan in gedragsanalyse. Hoewel de gedragsanalyse van muizen een lange geschiedenis kent en door veel onderzoekers is gestandaardiseerd, bevindt de gedragsanalyse van zebravissen zich nog in de ontwikkelingsfase.

De nieuwe tanktest volgt bijvoorbeeld het gedrag van zebravissen nadat ze zijn overgebracht naar een nieuwe tank en verzamelt en verwerkt op statistische wijze hoeveel tijd ze op welke waterdiepte hebben doorgebracht en hoe ver ze hebben gereisd. Bij deze test brengen zebravissen eerst tijd door met het verstoppen op de bodem van het aquarium, waarna ze geleidelijk hun activiteiten uitbreiden naar de oppervlakte.

Als wordt waargenomen dat de zebravis minder tijd op de bodem van het aquarium doorbrengt en onmiddellijk dichter naar het oppervlak begint te bewegen, kan dit verschillende betekenissen hebben, afhankelijk van of het wordt uitgelegd als 'zich niet snel angstig voelen' of 'hyperactiviteit en impulsiviteit'. Zie de referenties voor een lijst met gedrag van zebravissen [137], een samenvatting van gedragsanalyse en de beperkingen ervan, en contrast met gedragsanalyse bij muizen [138-140].

Gedragsanalyse kijkt naar de gewoonten van vissen, maar het is noodzakelijk om ze kritisch te overwegen wanneer ze op mensen worden toegepast. Het zou overtuigender zijn als trends in fenotypes in meerdere testen konden worden waargenomen, in plaats van aannames te doen op basis van het resultaat van een enkele gedragsanalyse.

Naast gedragsanalyse worden ook andere soorten methoden overwogen die stressreacties kunnen evalueren; bijvoorbeeld door het niveau van cortisol te evalueren, een van de stresshormonen [141-143].

Er zijn nog steeds veel onbekende aspecten van het gebruik van kleine vissen als model voor hogere hersenfuncties van de mens en menselijke neurologische ontwikkelingsstoornissen, en we hopen dat er steeds meer onderzoek zal worden gedaan.

Daarnaast worden zebravissen ook in de psychiatrie gebruikt om schizofrenie en depressie te analyseren. Het is heel interessant om het fenotype van de zebravis te zien als een modeldier voor psychiatrische symptomen [144,145]. Hoewel de velden verschillend zijn, worden zebravissen op vergelijkbare manieren gebruikt als beschreven in deze review. Voor meer informatie, zie andere uitstekende publicaties [139,146,147].

6. Conclusies

In deze review hebben we de kenmerken van de zebravis, kwal en turquoisekillifish in het laboratorium besproken en de feitelijke analyse van neurodegeneratieve ziekten en neurologische ontwikkelingsstoornissen met behulp van deze kleine vissen. Bij de analyse van menselijke neurologische aandoeningen zijn kleine vissen zeer goede modeldieren, die in de toekomst verder zullen worden ontwikkeld. Op dit punt moeten we een gevoel van nederigheid hebben tegenover zoogdiermodeldieren. Zelfs als er bij kleine vissen verschillende experimentele resultaten worden getoond, kan de impact bij muizen groter zijn als hetzelfde bij muizen kan worden aangetoond.

Om de betekenis en waarde van het gebruik van kleine vissen aan te tonen, wordt verwacht dat onderzoeksontwerpen zullen profiteren van de kenmerken van kleine vissen en hun voordelen in het laboratorium, zoals beschreven in dit overzicht. Bovendien moeten we niet vergeten dat we naar het menselijk zenuwstelsel kijken. systeem via kleine vissen. Het is misschien niet duidelijk wat de veranderingen in het RNA en de eiwitten in kleine vissen in de context van ziekten en aandoeningen bij de mens betekenen als we alleen maar aandacht besteden aan kleine vissen.

Hetzelfde geldt voor de betekenis van de veranderingen in de morfologie en fysiologische functies op orgaanniveau en de betekenis van veranderingen in gedrag verkregen door gedragsanalyse. De betekenis van de resultaten verkregen uit kleine vissen zal duidelijk worden wanneer de resultaten worden gekoppeld aan modeldieren van zoogdieren, zoals muizen, en vervolgens aan menselijke analyses. Als een dergelijke relatie tussen kleine vissen en andere monsters kan worden vastgesteld, kunnen deze vissen steeds krachtiger en nuttiger instrumenten worden voor het oplossen van menselijke neurologische aandoeningen.

Auteursbijdragen: HM en KK schreven het manuscript. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit werk werd ondersteund door subsidies van AMED (Grant Numbers JP19gm6110028 enJP19dm0107154 (HM)), de Takeda Science Foundation (HM), JSPS KAKENHI (Grant NumbersJP 14516799 (HM), JP 16690735 (HM) en JP 17925674 (HM)) en JST [Moonshot R&D] [GrantNumber JPMJMS2024] (HM).

Verklaring van de Institutional Review Board: Niet van toepassing.

Verklaring van geïnformeerde toestemming: Niet van toepassing.

Verklaring over beschikbaarheid van gegevens: Gegevens en hulpmiddelen die in dit manuscript worden beschreven, zijn op aanvraag beschikbaar.

Dankbetuiging: Wij danken Shinano Kobayashi en Noriko Matsui voor hun deelname aan nuttige discussies en het bieden van voortdurende ondersteuning. Wij erkennen Ai Ito voor haar werk aan de illustraties.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Delomas, TA; Dabrowski, K. Larvale kweek van zebravissen bij suboptimale temperaturen. J. Therm. Biol. 2018, 74, 170–173. [Kruisref]

2. Shima, A.; Mitani, H. Medaka als onderzoeksorganisme: verleden, heden en toekomst. Mech. Ontwikkelaar 2004, 121, 599-604. [Kruisref]

3. Kirchmaier, S.; Naruse, K.; Wittbrodt, J.; Loosli, F. De genomische en genetische gereedschapskist van de teleost medaka (Oryzias latipes). Genetica 2015, 199, 905–918. [Kruisref]

4. Reichard, M.; Polacik, M.; Sedlácek, O. Verspreiding, kleurpolymorfisme en habitatgebruik van de Afrikaanse killivis Nothobranchiusfurzeri, het gewervelde dier met de kortste levensduur. J. Vis. Biol. 2009, 74, 198–212. [Kruisref]

5. Dodzian, J.; Kean, S.; Seidel, J.; Valenzano, DR Een protocol voor laboratoriumhuisvesting van turquoise killifish (Nothobranchius furzeri).J. Vis. Uitv. 2018, 134, 57073. [Kruisref]

6.Valenzano, DR; Benayoun, BA; Singh, PP; Zhang, E.; Etter, PD; Hu, CK; Clément-Ziza, M.; Willemsen, D.; Cui, R.; Harel, I.;et al. Het Afrikaanse Turquoise Killifish-genoom biedt inzicht in de evolutie en de genetische architectuur van de levensduur. Cel 2015,163, 1539-1554. [Kruisref]

7. Poeschla, M.; Valenzano, DR De turquoise killifish: een genetisch handelbaar model voor de studie van veroudering. J. Exp. Biol. 2020, 223 (bijlage 1), jeb209296. [Kruisref]

8. Lowery, LA; Sive, H. De initiële vorming van de hersenventrikels van de zebravis vindt plaats onafhankelijk van de bloedsomloop en vereist de genproducten van nagie oko en snakehead/atp1a1a.1. Ontwikkeling 2005, 132, 2057-2067. [Kruisref]

9. Holzschuh, J.; Ryu, S.; Aberger, F.; Driever, W. Expressie van dopaminetransporters onderscheidt dopaminerge neuronen van andere catecholaminerge neuronen in het zich ontwikkelende zebravisembryo. Mech. Ontwikkelaar 2001, 101, 237–243. [Kruisref]

10. Tay, TL; Ronneberger, O.; Ryu, S.; Nitschke, R.; Driever, W. Uitgebreide catecholaminerge projectieanalyse onthult de integratie van één neuron van stijgende en dalende dopaminerge systemen van de zebravis. Nat. Gemeenschappelijk. 2011, 2, 171. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com