Contact: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

1 Sectie Neurochirurgie, Afdeling Neurowetenschappen, Universiteit van Uppsala,75124Uppsala, Zweden;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Revalidatiegeneeskunde, Universiteit van Uppsala,75124 Uppsala, Zweden;

andrea.klang@akademiska.se

3 Afdeling Klinische Neurowetenschappen, Karolinska Instituut, 17177 Stockholm, Zweden; sebastian.thams@ki.se 4 Department of Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Stockholm, Zweden *Correspondentie: elham.rostami@neuro.u.se

AbstractTraumatisch hersenletsel is een van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en morbiditeit in de wereld zonder huidige farmacologische behandeling. De rol van BDNF in neuraal herstel en regeneratie is goed ingeburgerd en is ook de focus geweest van TBI-onderzoek. Hier bespreken we experimentele diermodellen die BDNF-expressie na letsel beoordelen, evenals klinische studies bij mensen, waaronder de rol van BDNF-polymorfisme in TBI. Er is een grote heterogeniteit in experimentele opstellingen en dus de resultaten met verschillende regionale en temporele veranderingen in BDNF-expressie. Verschillende studies hebben ook verschillende interventies beoordeeld om de BDNF-expressie na letsel te beïnvloeden. Klinische studies benadrukken het belang van BDNF-polymorfisme in de uitkomst en wijzen op een beschermende rol van BDNF-polymorfisme na letsel. Gezien de mogelijkheid om de BDNF-route met beschikbare stoffen te beïnvloeden, bespreken we toekomstige studies met transgene muizen en iPSC om het onderliggende mechanisme van BDNF-polymorfisme in TBI te begrijpen en een mogelijke farmacologische behandeling te ontwikkelen.

Trefwoorden: BDNF; neurotrofines; neurotrofe factoren; traumatisch hersenletsel; neuroregeneratie; neuroprotectie; hersenen; Neuronen

Cistanche heeft een zeer goede neuroprotectieve werking

1. Inleiding

Traumatischhersenenletsel (TBI) is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak en bij jonge volwassenen jonger dan 35 jaar is het sterftecijfer 3,5 keer dat van kanker en hartaandoeningen samen [1]. TBI is een dynamische aandoening met een initiële primaire verwonding die secundaire gebeurtenissen veroorzaakt die uren, maanden en zelfs jaren kunnen vorderen. Deze gebeurtenissen kunnen schadelijk zijn, zoals ischemie, energiefalen en ontsteking, of gunstig zoals de verhoogde expressie vanneurotrofinesen groeifactoren die neuronale overleving en plasticiteit bevorderen.

Neurotrofinesin het bijzonderhersen-afgeleideneurotrofe factor (BDNF) is geïdentificeerd om een prominente rol te spelen in de cellulaire gebeurtenissen die optreden in herstelprocessen na TBI, zoals neuronale overleving, axonale kieming en synaptogenese [2]. Vanwege de belangrijke rol van BDNF is de impact ervan op grote schaal onderzocht in experimentele TBI-modellen en menselijke studies [3]. Het is ook aangetoond dat BDNF-polymorfisme de uitkomst na TBI beïnvloedt, maar het onderliggende mechanisme is niet volledig begrepen. Zoals we in dit artikel zullen onderzoeken, is er ook een discrepantie in de resultaten van experimentele modellen die BDNF-expressie bestuderen met betrekking tot tijd na letsel, anatomische lokalisatie en uitkomst. In deze review willen we de bevindingen behandelen in experimentele TBI die BDNF onderzoekt en menselijke studies die het effect van BDNF-polymorfisme onderzoeken om belangrijke kennislacunes te identificeren om toekomstige studies te sturen.

1.1. Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)

BDNF is de meest voorkomendeneurotrofineIn hethersenen[4,5], die een belangrijke rol spelen in de overleving, differentiatie, synaptische plasticiteit en axonale uitgroei van perifere en centrale neuronen gedurende de volwassenheid [2,4,6]. BDNF bemiddelt zijn effect via de tyrosinekinasereceptor met hoge affiniteit (TrkB) [7]. Een verhoogde expressie van TrkB-mRNA is gedetecteerd op de plaats van letsel na dwarslaesie en TBI [8,9]. BDNF bindt zich ook aan een pan-neurotrofinereceptor p75NTR, een lid van de tumornecrosefactorreceptor (TNFR) familie [10]. Er is gesuggereerd dat de p75NTR-receptor een dubbele rol heeft, zowel als facilitator van Trk-gemedieerde neuronale overleving als als regulator van neuronale celdood door de initiatie van apoptose. Dienovereenkomstig is een van de nadelen van behandelingen met BDNF-analogen geweest dat ze ook p75NTR-receptoren beïnvloeden die apoptose bemiddelen. Een TrkB-selectief medicijn of p75NTR-remmer zou dus gunstiger zijn.

1.2 BDNF Val66met Polymorfisme

Het BDNF single nucleotide polymorphism (SNP) in rs6265 produceert een missense mutatie, Val66Met (196G/A), die tekorten veroorzaakt in de activiteitsafhankelijke secretie van BDNF [11]. De Val66Met-mutatie komt voor bij ongeveer 30% van de bevolking in de VS (met carriers/met+). Vertaald bevat het BDNF-molecuul drie belangrijke domeinen: het signaalpeptide, het prodomein en het functionele BDNF-molecuul, die allemaal op verschillende receptoren werken. Volwassen BDNF bindt zich aan TrkB-receptoren en bevordert langdurige potentiëring (LTP), celoverleving en dendrietvorming; terwijl proBDNF bindt aan p75NTR en langdurige depressie (LTD), apoptose activeert en dendritische complexiteit vermindert. Dit duale mechanisme werkt antagonistisch en reguleert neuroplasticiteit. De Val66Met-mutatie resulteert in de accumulatie van metBDNF in de soma, terwijl valBDNF zich ophoopt in punctuate blaasjes in dendrieten. Neuronen kunnen metBDNF niet afscheiden als reactie op activiteit die resulteert in verminderde plasticiteit bij metdragers.

cistanche kruid

2. BDNF-polymorfisme in menselijke studies

Het meest bestudeerde polymorfisme van BDNF bij mensen is rs6265 (Val66Met), in relatie tot normale cognitieve functie, effecten op psychiatrische, neurodegeneratieve en neuro-in-flammatoire ziekte, en traumatischehersenenblessure [11-15]. Dit is ook het geval geweest in TBI [16,17], hoewel aanvullende SNP's zoals rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] en rs1153659 [21] zijn geïdentificeerd om de uitkomst na traumatisch trauma te beïnvloedenhersenenLetsel. De SNP rs6265 van BDNF veroorzaakt de substitutie van valine door methionine en de prevalentie van heterozygote of homozygote dragers van methionine is ongeveer 30% van de bevolking van de Verenigde Staten [22], maar varieert wereldwijd [23]. De meeste studies vergelijken ho- mozygote valine-dragers (Met-) met heterozygote en homozygote methionine-dragers (Met+). Een minderheid van de studies heeft drie groepen [17,24,25], die heterozygoot met+ scheiden van homozygoot met+.

Bij gezonde personen (gemiddelde leeftijd 36 j) hadden dragers van het met-allel een slechter episodisch geheugen gemeten met een n-back werkgeheugentest, evenals abnormale hippocampusactiviteit beoordeeld door functionele MRI (fMRI), vergeleken met Met- [11]. Vergelijkbare resultaten zijn aangetoond in een andere studie met gezonde personen (gemiddelde leeftijd 30 j), waarbij ook het episodische geheugen en de activiteit van de hippocampus met fMRI tijdens de test werden gemeten [26]. De met-dragers hadden 25% minder activering van hippocampusregio's en slechtere prestaties bij het herkennen van "nieuwe" en "oude" informatie. Interessant is dat er aanwijzingen zijn dat het zijn van een met-drager cognitieve voordelen kan hebben bij het ouder worden. De Scottish Mental Survey 1947 omvatte genetische analyse en follow-up op lange termijn en toonde aan dat met-dragers op oudere leeftijd (gemiddelde leeftijd 79) beter bewaard bleven [15], wat aangeeft dat met-dragers de cognitieve functie beter kunnen behouden dan met-, tijdens het ouder worden. De voordelen zijn ook aangetoond in het risico op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer bij niet-TBI-personen, waar het risico hoger was voor Val-homozygoten later in het leven, maar het omgekeerde bij jongere proefpersonen [14]. Dit komt overeen met de theorie dat met+ een positieve invloed heeft op het behoud van de cognitieve functie op oudere leeftijd.

2.1. BDNF-polymorfisme en uitkomst na milde en matige TBI

Het effect van BDNFval66met polymorfisme op de vroege cognitieve uitkomst na milde TBI (mTBI) is beoordeeld in twee verschillende studies en toonde een slechter resultaat voor met-dragers. Bij een subacute follow-up (één maand) na mTBI hadden zowel de Met+ controles als de Met+ TBI-groep een langzamere reactietijd in zowel eenvoudige reactietijd (SRTRT-eenvoudige reactietijd) als informatieverwerkingssnelheid (gemeten met Gordon Continuous Processing Test-CPT) in vergelijking met Met-patiënten en controles [17]. Dit correleert met een andere studie waarbij de deelnemers werden getest in vijf cognitieve domeinen: aandacht, geheugen, taal, visuospatiale en uitvoerende functies, onmiddellijk na herstel en bij een follow-up van zes maanden [27]. Over het algemeen had Met- een betere neurocognitieve prestatie, zonder enig significant verschil tussen de twee tijdspunten. Met-dragers presteerden echter significant slechter bij de geheugentest na zes maanden, wat wijst op een verslechtering van een bepaald domein van de cognitieve functie.

Niettemin, bij de follow-up van militaire veteranen na mTBI in de chronische fase (gemiddeld 4,5 jaar), waarbij het geheugen en de uitvoerende functie werden geëvalueerd, had de Met + -groep met TBI betere resultaten dan hun overeenkomstige controlegroep, terwijl de Met- het tegenovergestelde resultaat had [28]. Dit zou erop kunnen wijzen dat de aanwezigheid van de Met + SNP resulteert in een lagere basislijn van cognitieve functie, maar een beschermende kwaliteit van cognitie na TBI biedt.

Het risico voorneurodegeneratienadat TBI in verschillende onderzoeken is besproken en geëvalueerd [29]. Ernstige TBI is in verband gebracht met een hoger risico opneurodegeneratiemaar in de afgelopen tien jaar is deze link ook voorgesteld voor milde TBI [30,31]. Om vroege tekenen van dementie te vinden, werd het volume van de Hippocampus geëvalueerd met MRI bij personen met een voorgeschiedenis van mTBI in vergelijking met controles, in relatie tot verschillende BDNF SNP's. Rs1153659 klein allel was gecorreleerd met een hoger risico op verminderd hippocampusvolume na mTBI in vergelijking met controles, maar er was geen verschil voor rs6265 [21].

In een onderzoek naar het effect van koppen bij voetballers gedurende zes maanden op remyelinisatie beoordeeld door diffusie tensor imaging (DTI), werd aangetoond dat de met-dragers significant minder remyelinisatie hadden in vergelijking met Val homozygote spelers [32]. Dit kan een deel van de onderliggende pathofysiologie verklaren in de slechte functionele uitkomst na repetitieve mTBI bij voetballers. Er kan een geslachtsverschil zijn zoals aangegeven door een Larson-Depuis et al. waarbij vrouwelijke atleten met een voorgeschiedenis van hersenschudding een betere reukfunctie hadden als ze met-dragers waren in vergelijking met Val-homozygoten [25]. Olfactorische functie werd voorgesteld als een potentiële indicator van structurele en functionele schade na een hersenschudding, evenals een structuur van dehersenenwaarvan bekend is dat het kan regenereren en vatbaar is voor BDNF.

Cognitieve uitkomst na TBI is multifactorieel. Leeftijd en geslacht beïnvloeden de uitkomst [18,19,33] en de ernst en het typehersenenletsel zal de cognitie beïnvloeden. Bovendien kunnen psychiatrische factoren gevolgen hebben voor de cognitieve functie. Posttraumatische stressstoornis (PTSS) is steeds meer besproken als een mogelijk gevolg van TBI [34], wat op zijn beurt een impact kan hebben op de cognitieve functie. Eén studie meldt een verhoogde prevalentie van PTSS bij Met+ patiënten met mTBI [24]. Een andere psychiatrische factor die kan interageren met cognitie is depressie, wat op zijn beurt een gevolg kan zijn van TBI [35]. Met+ studenten rapporteerden een hogere incidentie van depressieve symptomen na zelfgerapporteerde mTBI in vergelijking met Met-studenten met een geschiedenis van mTBI [36,37]. Het verschil was meer uitgesproken onder vrouwelijke studenten.

Het geslachtsverschil gerelateerd aan depressieve en angstgerelateerde symptomen werd verder onderzocht in een studie die die symptomen volgde in een groep patiënten één en zes weken na mTBI [36]. Deze studie evalueert een ander BDNF-polymorfisme en ontdekte dat mannen met t-allel, een ander polymorfisme dan val66met, na zes weken een hoger risico op depressie hadden, terwijl dit niet het geval was voor vrouwen. Patiënten met een voorgeschiedenis van milde tot matige TBI en een gediagnosticeerde depressie reageerden verschillend op Citalopram, afhankelijk van BDNF rs6265, waarbij de beste responders val-homozygoten waren [38].

cistanche voordelen

2.2. BDNF-polymorfisme en uitkomst bij ernstige TBI

Er kon slechts één studie worden geïdentificeerd die de effecten van BDNFval66met polymorfisme op vroeg herstel na ernstige TBI onderzocht [39]. Bagnato et al. beoordeelden de cognitieve functie van 53 patiënten in een vegetatieve toestand na ernstige TBI met behulp van de Rancho Levels of Cognitive Function Scale. De test werd uitgevoerd op 1-, 3-, 6- en 12 maanden na het letsel en er kon geen verschil worden gedetecteerd tussen met-dragers in vergelijking met Met-.

Er zijn een paar studies over langetermijnresultaten na ernstige, doordringendehersenenletsel bij Amerikaanse Vietnamveteranen waarbij de correlatie van BDNF-polymorfisme en de cognitieve uitkomst is bestudeerd [16,20,40]. De follow-up van deze studies is 40 jaar na de TB I. Twee daarvan bestudeerden de impact van BDNF-polymorfisme op IQ en executieve functie bij veteranen met penetrerende TBI in de prefrontale cortex (PFC). Beide vonden een behouden cognitieve functie bij met-dragers met TBI in vergelijking met niet-met-dragers [16,40]. In de derde studie werden volledig doordringende verwondingen geïncludeerd zonder voorkeur voor PFC [20]. In deze studie werd geen significant verschil gevonden tussen de groepen voor SNP rs6265, maar twee andere BDNF SNP's hadden een significant effect op het IQ, rs1519480 en rs7124442. Dit kan erop wijzen dat er een beschermend effect is van BDNF-polymorfisme na letsel en er kan een synergetisch effect zijn met verschillende anatomische regio's.

Drie studies hebben een genrisicoscore gebruikt op basis van "risico" BDNF SNP's (rs6265 en rs 7124442) [18,19,33], gecorrigeerd voor leeftijd, om de wereldwijde uitkomst en mortaliteit na ernstige TBI te beoordelen. Twee studies toonden een lagere mortaliteit tijdens het eerste jaar (8-365 d) na TBI onder de jongere bevolking (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. BDNF-niveaus in csf en plasma na TBI

Er konden drie studies worden geïdentificeerd waarbij BDNF-niveaus werden gemeten in plasma en/of CSF. Simon et al. analyseerden de niveaus van BDNF in plasma bij opname op de ICU, op een gemiddelde 6,4 uur na aankomst in het ziekenhuis na ernstige TBI bij 120 mannen (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Er was geen correlatie tussen BDNF-plasmaspiegels en fatale uitkomsten op korte termijn (ICU-mortaliteit versus ICU-ontslag) of tussen geïsoleerdehersenenletsel versus multitrauma [41]. Bij 12 kinderen met ernstige TBI-niveaus van BDNF in csf en plasma 2 en 24 uur na trauma was er geen correlatie met de Glasgow Outcome Scale (GOS) bij ontslag [42], hoewel er een scherpe piek van BDNF was na hoofdletsel bij alle proefpersonen. Een andere studie met 315 patiënten met ernstige TBI toonde een relatie tussen BDNF-niveaus in CSF in relatie tot niveaus van cortisol in CSF gedurende de eerste week na het letsel, en 6 maanden mortaliteit [19]. Evenzo werden hoge CSF-niveaus van BDNF dagelijks bemonsterd in de eerste week na het letsel, geassocieerd met verhoogde mortaliteit (8-365 d na het letsel), terwijl de acute mortaliteit (0-7 d) geassocieerd was met lage serumspiegels van BDNF [33].

De studies naar het effect van BDNF val66met polymorfisme variëren in uitkomstmaat, timing en typehersenenLetsel. Over het algemeen zijn de studies klein en de meeste studiepopulaties zijn kleiner dan 200 personen. Als gevolg hiervan zijn prospectieve studies schaars en zijn de resultaten heterogeen. De met/met-prevalentie in de Kaukasische populatie is laag en daarom groeperen de meeste studies met-heterozygote en met-homozygote samen voor analyse.

woestijn cistanche voordelen: voorkomenhersenenLetsel

3. Experimentele TBI

In deze sectie vatten we de huidige kennis van BDNF-expressie na traumatischehersenenletsel (TBI) in verschillende diermodellen, evenals de correlatie tussen nieuwe TBI-behandelingsopties en BDNF-expressie, en hun effecten op gedragsuitkomsten. In de sectie die BDNF-expressie na TBI evalueerde in vergelijking met sham, kozen we ervoor om studies uit te sluiten die de locatie of het tijdstip van BDNF-analyse niet duidelijk vermeldden, evenals studies die de gegevens van schijndieren niet rapporteerden.

3.1. Proefdiermodellen

Meer dan tien verschillende traumamodellen zijn gebruikt om BDNF-expressie na TBI te bestuderen (figuur 1) en de meest gekozen methode was gecontroleerde corticale impact (CCI), gevolgd door vloeistofpercussieletsel (FPI) en gewichtsvalmodellen. Geen enkele studie analyseerde specifiek of verschillende traumamodellen differentieel van invloed zijn op BDNF-expressie. Het gekozen model werd bepaald door welk type trauma werd gezocht om te worden nagebootst, bijvoorbeeld stompe kracht of doordringend letsel. We probeerden conclusies te trekken met betrekking tot de impact van de verschillende traumatypen op BDNF-expressie, maar er waren tegenstrijdige resultaten in het beoordeelde materiaal. Colak et al. gebruikten bijvoorbeeld een gecontroleerd corticale impactmodel, terwijl Wang et al. een vloeibaar percussiemodel gebruikten en beide vonden dat trauma de BDNF-mRNA-expressie verhoogde op de eerste dag na het letsel (DPI) in corticale weefsel ipsilateraal aan de verwonding [43,44]. Aan de andere kant gebruikten Boone et al. ook een vloeibaar percussiemodel en vonden ze verminderde BDNF-mRNA-expressie in de ipsilaterale hippocampus na 20 uur, maar niet significant beïnvloedde de expressie na 4, 8, 16 en 24 uur na letsel [45]. Samenvattend, om definitieve conclusies te trekken, is er behoefte aan een studie die specifiek de impact van de verschillende modellen op BDNF-expressie analyseert.

Figuur 1. Traumamodellen in de onderzochte studies.

3.2. Anatomische regio's van BDNF-analyse

In het beoordeelde materiaal varieerden de geanalyseerde anatomische regio's sterk. Om trends in de gepubliceerde gegevens te vergelijken en te onderzoeken, werden de anatomische regio's gegroepeerd (figuur 2). Studies die verschillende regio's analyseerden, bijvoorbeeld zowel ipsilaterale als contralaterale hippocampus (HC), werden afzonderlijk geteld voor elke geanalyseerde regio. BDNF-expressie werd het meest geanalyseerd in de ipsilaterale hippocampus en ipsilaterale cortex, in 36

en respectievelijk 31 studies. In 7 studies werden de ipsilaterale- en contralaterale hippocampi gecombineerd voor biochemisch onderzoek en werden ze gelabeld als "bilateraal HC".

Figuur 2. Anatomische regio's worden geanalyseerd in het beoordeelde materiaal.

3.3. Beoordeling van BDNF-expressie

Zowel de mRNA- als eiwitexpressie van BDNF werd beoordeeld. De meest gebruikelijke methode voor mRNA-analyse was in situ hybridisatie en kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie (qPCR). Voor BDNF-eiwitkwantificering werden vaak Western blot en enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) gebruikt (tabel A2). In het meeste van het beoordeelde materiaal werd BDNF-eiwitexpressie niet expliciet gespecificeerd in volwassen-, pro- of preBDNF. Wanneer niet anders gespecificeerd, gingen we ervan uit dat de studie verwijst naar de totale BDNF-eiwitexpressie. Ook, tenzij anders aangegeven, onderzochten de studies ratten- of muizenweefsels.

3.3.1. Hippocampus

BDNF-mRNA-expressie in de ipsilaterale hippocampus werd onderzocht op 16 verschillende tijdstippen en BDNF-eiwitexpressie in de ipsilaterale hippocampus werd onderzocht op 23-tijdspunten (2 h- 56 d) (figuur 3a). Drie van de studies rapporteerden een verhoogde BNDF-mRNA-expressie in de eerste 1 tot 6 uur na letsel [44,46,47], terwijl één een verminderde mRNA-expressie meldde na 20 uur na trauma in zowel TBI- als shamgroepen [45]. Op alle andere daaropvolgende tijdstippen werd gemeld dat de BDNF-mRNA-expressie in de ipsilaterale hippocampus verminderd of niet werd aangetast in vergelijking met de schijn (figuur 3a) [9,47-52]. Interessant is dat BDNF-eiwitexpressie geen significant verhoogde expressie vertoonde op de eerste dag na trauma en een verminderde of niet-veranderde expressie vertoonde in de daaropvolgende weken (figuur 3b). Eén studie rapporteerde een niet-significant beïnvloede expressie in de uren na het trauma, maar vond verhoogde eiwitexpressie na 26 uur na letsel [46]. BDNF-eiwitexpressie in de ipsilaterale hippocampus werd herhaaldelijk gemeld als niet-significant beïnvloed door trauma na 5 uur na het letsel, evenals 1, 7, 11, 15, 21, 26 en 37 DPI. Verschillende studies rapporteerden echter een verminderde eiwitexpressie bij 4, 7, 8, 10, 13, 14 en 28 DPI [53-69]. De expressiegegevens van elke datum waren meestal afkomstig van een enkele studie per datum, evenals bijna uitsluitend van CCI- of FPI-trauma. Er was geen duidelijk verschil tussen traumagroepen uit de beschikbare gegevens.

Figuur 3. Overzicht van het aantal tijdspunten waarinhersen-afgeleide neurotrooffactor (BDNF) expressie werd onderzocht in het beoordeelde materiaal, en of TBI significant verhoogde, verminderde of was niet significant veranderd BDNF expressie in vergelijking met sham-gewonde dieren. a) BDNF-mRNA-expressie in de ipsilaterale hippocampus. b) BDNF-eiwitexpressie in de ipsilaterale hippocampus. c) BDNF-mRNA-expressie in de contralaterale hippocampus. d) BDNF-eiwitexpressie in de contralaterale hippocampus. (e) BDNF mRNA expressie in de ipsilaterale cortex (f) BDNF eiwitexpressie in de ipsilaterale cortex.

Hippocampus contralateraal aan de verwonding werd geanalyseerd op zes tijdstippen voor BDNF-mRNA-expressie en drie voor BDNF-eiwitexpressie, variërend van 1 uur tot 56 dagen. Rostami et al. melden dat de BDNF-mRNA-expressie verhoogd was op 1, 3 en 14 dagen na trauma in de contralaterale hippocampus, maar niet in de chronische fase gemeten op 56 dagen na het letsel [9]. Op de eerste dag na trauma rapporteerden Yang et al. een verhoogde BDNF-mRNA-expressie op 1, 3 en 5 uur na het letsel. Twee studies toonden aan dat BDNF-eiwitexpressie niet-significant werd beïnvloed door trauma op tijdstippen 7, 21 [58] en 26 DPI [68].

3.3.2. Cortex

De ipsilaterale cortex vertoont een vergelijkbaar expressiepatroon als de ipsilaterale hippocampus. Tijdens de eerste dag na het letsel werd de BDNF-mRNA-expressie uitsluitend gerapporteerd als verhoogd [47,70]. Kobori et al. rapporteerden een verhoogde BDNF-mRNA-expressie met behulp van rt-PCR op 2, 6 en 24 uur na letsel, maar geen significante verandering op dag 3 en 14 [71]. Zoals te zien is in figuur 3e-f, ging de initiële toename van ipsilateraal BDNF-mRNA niet gepaard met een beslissende toename van BDNF-eiwitexpressie. Integendeel, vier studies meldden dat de expressie van BDNF-eiwitten op de eerste dag afnam en anderszins afnam of niet significant veranderde door trauma op tijdstippen 4, 7, 8, 25, 28, 30 en 35 DPI [57,69,72-87]. De uitzonderingen waren Cekic et al. die vonden dat CCI een toename van volwassen BDNF-eiwit veroorzaakte na 24 uur en 7 dagen [88], evenals Nagatomo-Combs et al. die het aantal BDNF-eiwitexpressiecellen in resusapen analyseerden op langere tijdstippen na trauma en een verhoogd aantal BDNF-tot expressie brengende cellen vonden bij 1, 6, en 12 maanden na het letsel [89].

Nogmaals, de contralaterale kant wordt niet zo goed onderzocht. Corne et al. onderzochten de corticale mRNA-expressie in de contralaterale pariëtale kwab 21 dagen na het letsel en rapporteerden een afname van alle BDNF-exonen in de TBI-groep in vergelijking met sham [90], terwijl Yang et al. geen significante verandering in BDNF-mRNA vonden specifiek in de contralaterale neocortex na 1, 3 en 5 uur na laterale corticale impactbeschadiging in vergelijking met sham-gewonde dieren [47].

Samenvattend bleek uit verschillende studies dat de expressie van BDNF-mRNA toeneemt in de ipsilaterale hippocampus en cortex in de eerste 1-2 dagen na letsel en dat BDNF-mRNA toeneemt in de contralaterale hippocampus in dagen 1-14 na letsel. Deze toename van BDNF-mRNA gaat niet gepaard met een duidelijke toename van BDNF-eiwit in cortex noch hippocampi, maar de gegevens blijven onvoldoende om definitieve conclusies te trekken.

cistanche stengels

3.4. Gedragstests

Verschillende studies die de correlatie tussen BDNF-expressie en TBI onderzochten, voerden gedragstests uit om functionele uitkomsten te evalueren, zoals te zien is in figuur 4. In het beoordeelde materiaal waren de meest voorkomende methoden voor functionele evaluatieNeurologischSeverity Score (NSS), die een samenstelling van motorische, sensorische, reflex- en balanstests omvat, evenals Morris Water Maze (MWM), die het ruimtelijk geheugen evalueert. Nieuwe objectherkenning, het onderzoeken van niet-ruimtelijke objectherkenning, rotarod, het evalueren van balans en coördinatie, Open veldtest, het beoordelen van locomotorisch gedrag en angst, Elevated Plus Maze, het evalueren van angstniveaus en ten slotte de Beam-looptest, die balans onderzoekt, werden gebruikt in meer dan 5 van de beoordeelde studies. De groep met de naam "Overig" omvat tests die slechts in één studie werden gebruikt, zoals sucroseconsumptietest, swingtest en tonisch-clonische aanvalsscore. Een nadere beschrijving van de gedragstests volgt in de volgende sectie en in tabel A1.

Figuur 4. Gedragstests werden geanalyseerd in het beoordeelde materiaal.

3.5. Behandeling van TBI

In totaal gebruikten 73 studies verschillende interventies om hun effect op BDNF-

expressie en functionele uitkomst na TBI, zoals te zien in figuur 5. Het meest onderzochte was het effect van lichaamsbeweging en dieet, gevolgd door stamcel- en gonado-corticoïde behandeling. Om alle beschikbare behandelingen in traumatische toestand te bekijkenhersenenletsel valt buiten het bestek van deze review en we hebben ons gericht op het beoordelen van lichaamsbeweging, dieet en stamcelbehandeling, evenals interventies die de intracellulaire routes na BDNF-receptoractivering beïnvloeden.

3.5.1. Oefening

Oefening als therapeutische methode bij traumatischehersenenletsel werd onderzocht in 14 studies. Wat precies oefening was, verschilde tussen de studies, maar de meest gebruikte methode was het loopwiel. Sommige van de studies verschilden tussen vrijwillige en onvrijwillige oefening, en sommige artikelen definieerden niet goed precies welk type oefening werd uitgevoerd. Van die 14 vonden 11 studies dat pre- of posttraumatische oefening de cerebrale BDNF-eiwitexpressie verhoogde in de ipsilaterale en contralaterale hippocampus en in de ipsilaterale cortex, in vergelijking met niet-geoefende dieren [58,59,62-64,66-69,71,78,91-93]. Twee studies toonden aan dat de BDNF-expressie niet significant veranderde bij ratten die werden blootgesteld aan lichaamsbeweging na vochtpercussieletsel op respectievelijk 7 of 11 dagen na letsel [63,78]. Ten slotte vonden Wu et al. dat lichaamsbeweging in combinatie met een dieet verrijkt met docosahexaeenzuur, een plasmamembraanfosfolipide, de BDNF-eiwitexpressie verhoogde in vergelijking met dieren zonder verrijkt dieet en inactieve dieren. De meeste studies vonden dat oefening ook de functionele resultaten na een blessure verbeterde. Eén studie maakte gebruik van een infrarood-sensing loopwielsysteem en trainde de muizen gedurende drie dagen vóór de operatie en drie weken daarna. Ze ontdekten dat de oefening het kortetermijn, door angst verergerd geheugen en ruimtelijk geheugen verbeterde, getest door passieve vermijdingstest en de Y-Maze-test [69]. Dezelfde studie onderzocht ook het HSP20-gen, een gen dat het heat shock-eiwit 20 tot expressie brengt, een chaperonne waarvan eerder bekend was dat het tot expressie kwam na weefselstress en beschermend was bij bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer. Ze ontdekten dat het uitschakelen van het HSP20-gen de door inspanning geïnduceerde verbetering annuleerde. Drie studies die lichaamsbeweging onderzochten, vonden een verband tussen verbeterde BDNF-eiwitexpressie (en één studie wees uit dat oefening de BDNF-mRNA-expressie verhoogde) en verbeterde cognitieve functie in de Morris Water Maze-test [64,67,68,71]. Griesbach et al. toonden aan dat geoefende ratten beter presteerden in de Morris-waterdoolhoftest na letsel in vergelijking met niet-geoefende ratten en dat gewonde ratten die een inactiverend TrkB-IgG-antilichaam kregen geen baat hadden bij lichaamsbeweging, wat verder suggereert dat lichaamsbeweging zijn verbeterende effect uitoefent via de BDNF-route [67].

Da Silva Fiorin et al. en Zhao et al. waren de enigen die de effecten van pretraumatische oefening onderzochten. da Silva Fiorin et al. vonden dat hoewel FPI alleen geen significant effect had op de expressie van BDNF-eiwitten, eerdere lichaamsbeweging een toename van BDNF-eiwitexpressie in de hippocampus veroorzaakte bij 1 en 14 DPI. Zhao et al. vonden dat loopwieloefening gedurende 4 weken vóór trauma de BDNF-mRNA-expressie in de ipsilaterale cortex van zowel schijn- als gewonde dieren verhoogde in vergelijking met niet-geoefende dieren. Ze ontdekten ook dat pretraumatische oefening de motorische functie verbetert in de straalwandeltest en de cognitieve functie in Morris waterdoolhof en nieuwe objectherkenningstests.

Griesbach et al. gebruikten een vrijwillige wieloefening en onderzochten de functionele uitkomst na laterale vloeistofpercussie en vonden geen significant effect op grove motorische stoornissen. Shen et al. onderzochten verschillende intensiteitstrainingsmodellen en onderzochten de functionele uitkomst na ernstige gecontroleerde corticale impact en vonden dat hoewel er geen significant verschil was tussen traumagroepen in deNeurologischeDeficit Scores, dieren met een lage intensiteit die werden geoefend, presteerden beter in de MWM in vergelijking met controle- en hoge intensiteitsdieren. Griesbach et al. gebruikten een lateraal vloeistofpercussieletselmodel met vrijwillige wieloefening en vonden geen significant effect van oefening op BDNF-expressie noch het resultaat van de beam walk-test [59,68,78]. Hicks et al. vonden dat vloeistofpercussieletsel de functie in NSS en MWM significant verminderde, en dat posttraumatische oefening de BDNF-eiwitexpressie verhoogde, maar geen significant effect had op NSS of de MWM [92].

Pls klik hier naar deel 2