(Deel I) Rol van arachidonzuur en zijn metabolieten in de biologische en klinische manifestaties van idiopathisch nefrotisch syndroom
Mar 26, 2022
Abstract: Studies betreffende de rol van arachidonzuur (AA) en zijn metabolieten bijnierziektezijn schaars, en dit geldt met name voor idiopathisch nefrotisch syndroom (INS). is een van de meest voorkomende glomerulaire ziekten in de kindertijd; het wordt gekenmerkt door T-lymfocytendisfunctie, veranderingen van pro- en antistollingsfactorniveaus en een verhoogd aantal bloedplaatjes en aggregatie, wat leidt tot trombofilie. AA en zijn metabolieten zijn betrokken bij verschillende biologische processen. Hierin beschrijven we de belangrijkste gebieden waar ze een belangrijke rol kunnen spelen, vooral als het gaat om hun effecten op denieren de mechanismen die ten grondslag liggen aan INS. AA en zijn metabolieten beïnvloeden de vloeibaarheid en permeabiliteit van het celmembraan, moduleren de activiteit en stolling van bloedplaatjes, reguleren de lymfocytenactiviteit en ontsteking, behouden de permeabiliteit van de glomerulaire barrière, beïnvloeden de podocytenfysiologie en spelen een rol bijrenaalfibrose. We geven ook suggesties met betrekking tot dieetmaatregelen die een onbalans tussen arachidonzuur en de ouderlijke verbinding linolzuur kunnen voorkomen, om de ontstekingstoestand tegen te gaan die kenmerkend is voor tal van nierziekten. Op basis hiervan zijn studies van AA innierziekteverschijnen als een belangrijk veld om te verkennen, met mogelijke relevante resultaten op biologisch, voedings- en farmacologisch niveau, in het uiteindelijke perspectief voor AA om klinische manifestaties van INS te moduleren.
Zoekwoorden:nier; arachidonzuur; nefrotisch syndroom; nierziekte; nierfibrose
CISTANCHE ZAL NIER-/NIERZIEKTE VERBETEREN
1. Inleiding Idiopathisch nefrotisch syndroom (INS) is een van de meest voorkomende glomerulaire ziekten in de kindertijd [1]. Het wordt gekenmerkt door proteïnurie, veroorzaakt door podocytenschade, hypoalbuminemie, hyperlipidemie en oedeem[1]. Hoewel de exacte oorzaak van podocytenschade nog steeds niet volledig wordt begrepen [1], is het bekend dat hyperlipidemie verband houdt met urineverlies van transporteiwitten, die vrij cholesterol dragen, en met de daaruit voortvloeiende compenserende toename van de synthese van eiwitten die betrokken zijn bij het triglyceridenmetabolisme [1]. Er zijn twee theorieën voorgesteld om de pathogenese van oedeem bij INS te verklaren. Volgens de klassieke ondervulhypothese vermindert hypoalbuminemie de plasma-oncotische druk, wat leidt tot natrium- en waterretentie en waterlekkage in het interstitium |2]. Ondertussen postuleert de overvulhypothese dat proteïnurie de primaire oorzaak is van natriumretentie, met als gevolg volume-expansie en lekkage van overtollig vocht in het interstitium3. Andere biochemische veranderingen werden ook beschreven in INS, zoals veranderingen in pro- en antistollingsfactorenniveaus en een verhoogd aantal bloedplaatjes en aggregatie, wat leidde tot een hypercoaguleerbare toestand [4].
Op basis van hun reactie op corticosteroïdtherapie worden kinderen met INS geclassificeerd als steroïdegevoelige patiënten, waaronder patiënten met onregelmatige recidieven, vaak recidiverende of steroïde-afhankelijke patiënten die een gunstige prognose presenteren, of steroïde-resistente patiënten, die in de meeste gevallen een ongunstige prognose hebben. Histopathologie onthult meestal een minimale verandering van ziekte, die wordt gekenmerkt door het normale glomerulaire uiterlijk op lichtmicroscopie en bewijs van veranderingen in podocytenvoetprocessen op elektronenmicroscopie; focale segmentale glomerulosclerose en interstitiële fibrose kunnen worden gevonden in steroïde-resistente gevallen [5,6].
De pathogenese van INS is nog niet volledig opgehelderd. Met uitzondering van genetische oorzaken, omvat de belangrijkste theorie voor immuungemedieerde gevallen disfunctie van T-lymfocyten, die zou overschakelen naar de productie van nog steeds slecht gedefinieerde permeabiliteitsfactoren die interfereren met de expressie en / of functie van belangrijke eiwitten in de podocyt, dus de belangrijkste boosdoeners van proteïnurie [7]. Kandidaten voor de circulerende factoren die de glomerulaire permeabiliteit beïnvloeden, zijn angiopoietine-achtige 4 (ANGPTL4), corticotrofine-achtige cytokine-1 (CLC-1) en oplosbare urokinase plasminogeen activator receptor (suPAR) [1]. Arachidonzuur (AA) is een langketenig meervoudig onverzadigde vetzuur van de omega-6-groep en vertegenwoordigt 7% tot 10% van de totale circulerende vetzuren; het is het op één na meest voorkomende omega-6-vetzuur in het menselijk lichaam[8](tabel 1), waarbij linolzuur (LA) het eerste is. AA wordt endogeen gesynthetiseerd uit LA door middel van drie stappen gemedieerd door twee enzymen, desaturase en elongase, en kan ook worden afgeleid van het dieet. Op zijn beurt is AA een substraat van elongassen voor de synthese van langere vetzuren van de omega-6-serie.
AA wordt gemetaboliseerd door drie soorten oxygenasen: cyclooxygenase (COX), lipoxygenase (LOX) en cytochroom P450, wat leidt tot de generatie van eicosanoïden, namelijk prostaglandinen, tromboxaan, leukotriënen en hydroxyeicosatetraeenzuren.
AA-niveaus in het bloed weerspiegelen niet de synthese- en metabolisatieroutes (figuur 1), omdat ze constant worden gehouden, zelfs ten koste van andere biologische factoren, zoals waargenomen bij patiënten met epidermolysis bullosa 9], waar, ondanks een groot aantal actieve AA-metabolieten, het AA-niveau vergelijkbaar is met dat van gezonde controles. Dit fenomeen is waargenomen bij verschillende andere chronische ontstekingsaandoeningen, bijvoorbeeld cystische fibrose [10], zelfs als het exacte mechanisme erachter onduidelijk is.
AA is betrokken bij verschillende biologische processen, hetzij in gezondheid of ziekte. Hierin beschrijven we de rol ervan bij nefrotisch syndroom vanuit een biologisch en klinisch perspectief. AA beïnvloedt de vloeibaarheid en permeabiliteit van het celmembraan en moduleert de bloedplaatjesfunctie en activering van het immuunsysteem; bovendien beïnvloedt het de glomerulaire en buisvormige functie, de fysiopathologie van podocyten en het proces vanrenaalfibrose. We beschrijven ook de interacties tussen AA en de gebruikelijke geneesmiddelen die worden voorgeschreven voor INS-behandeling. Ten slotte wordt de rol van de AA-balans in de voeding en de voedingsbronnen besproken. Voor deze review was PubMed (www.pubmed.gov, geraadpleegd op 28 februari 2021) de enige bron van de artikelen. Er werd geen limiet gegeven met betrekking tot de datum van publicatie van de artikelen en de volgende trefwoorden werden gebruikt: arachidonzuur, arachidonzuurmetabolisme, celmembraan, immuunsysteem, nefrotisch syndroom, membraanreceptor, stolling, bloedplaatjes, arachidonzuurroute, TXA2, LTB4, PGE2, CNI farmacogenomica, ciclosporine A, tacrolimus,nierziekte, arachidonzuur ennier, podocyten, podocyten en arachidonzuur, 20-HETE,20-HETE metabolismerenaalfibrose, SNI farmacogenomica, CYP en alle sleutelwoorden met betrekking tot het biologische mechanisme dat in elk hoofdstuk wordt gerapporteerd.
2. Cell Membraan vloeibaarheid en permeabiliteit Onlangs werd beschreven dat erytrocytenmembranen van patiënten met INS verschillen van die van normale proefpersonen, met name als gevolg van verminderde membraanfluïditeit [11].
AA is een van de meest voorkomende vetzuren in het celmembraan, waaraan het mobiliteit en flexibiliteit verleent [12,13]. De vetzuursamenstelling bepaalt de viscositeit van de cellipide dubbellaag en membraanfluïditeit, waardoor de functie van specifieke membraaneiwitten direct wordt beïnvloed, zoals bijvoorbeeld die welke betrokken zijn bij cellulaire inflammatoire signalering, namelijk lymfocytenfunctie-geassocieerd antigeen 1 (LFA-1), intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1) en een cluster van differentiatie 2 (CD2) [12,13].
Met betrekking tot membraandoorlaatbaarheid werkt AA in op Ca2+ celbelasting [10] met een dubbel effect: bij lage micromolaire concentraties verhoogt het de Ca2+-ATPase-activiteit, terwijl het bij hogere concentraties de ATPase-activiteit vermindert. Dit kan te wijten zijn aan een niet-specifiek en niet-fysiologisch remmend effect op de hydrolytische activiteit van P-type ATPase. ATPases zijn een superfamilie van lipidepompen die onder andere betrokken zijn bij secretie en absorptie bij denierniveau; deze pompen worden geblokkeerd door eiwitkinase C-remmers [14]. AA verhoogt de membraandoorlaatbaarheid van calcium, wat een belangrijke factor is voor de activering van bloedplaatjes |15].
CISTANCHE ZAL NIER-/NIERFALEN VERBETEREN
AA kan op ionkanalen inwerken door zich te binden aan of in te brengen tussen de membraanmoleculen, waardoor de mechanische eigenschappen van het celmembraan en de modulerende kanaalfunctie worden gewijzigd [16]. AA heeft ook een direct effect op verschillende membraankaliumkanalen, hetzij door hun inactivatie te versnellen (met name de A-type kanalen en vertraagde gelijkrichterkanalen), hetzij door de activering van spanningsonafhankelijke kanalen met grote geleiding te induceren. De kaliumkanalen van het domein met twee poriën worden ook geïnactiveerd door AA, in tegenstelling tot wat gewoonlijk gebeurt met klassieke K-kanaalblokkerende geneesmiddelen 16]. Transiënte receptorpotentiaalkanalen (TPR) worden in plaats daarvan direct geactiveerd door AA en zijn van lipoxygenase (LOX) afgeleide metabolieten [16] (namelijk 12-en 15-(S)-hydroperoxy-eicosatetraeenzuren,5- en 15-(S)-hydroxyeicosatetraeenzuren en leukotrieen B4). LOX-metabolieten kunnen het TPR-kanaal activeren op grond van hun structuur die de capsaïcinestructuur nabootst [17]. Interessant is dat AA en zijn metabole bijproducten effecten op de calcium- en kaliumbalans op het mem-brane-niveau zijn verondersteld ten grondslag te liggen aan de moleculair-gerelateerde verstoringen in INS [6].
Omdat het membraanfluïditeit betreft, is albumine het belangrijkste vetzuurbindende eiwit in extracellulaire vloeistof, met zeven vetzuurbindende plaatsen [18]. Albumine verhoogt de AA-afgifte van celmembranen op een concentratieafhankelijke manier, door interactie met membraanfosfolipiden op het extracellulaire oppervlak; in het bijzonder, positief geladen arginine residuen op of in de buurt van albumine bindingsplaatsen voor LCFA interageren met AA, het bepalen van de afgifte uit de fosfolipide laag19]. Albumine vermindert dus de celmembraandoorlaatbaarheid van endotheel- en circulerende cellen tot water en kleine opgeloste stoffen [19]. Kortom, de hoeveelheid AA in celmembranen reguleert verschillende cellulaire functies en alle factoren die de hoeveelheid AA in het membraan variëren, kunnen een belangrijke pathogenetische rol spelen bijNierziekte.
3. Aggregatie en coagulatie van bloedplaatjes Twee van de meest actieve verbindingen gerelateerd aan de bloedplaatjesfunctie zijn tromboxaan en prostacycline, beide metabolieten van AA [20]. AA komt vrij uit het bloedplaatjesmembraan door fosfolipase A2 (PLA2), dat de binding tussen het tweede vetzuur van fosfolipiden en het glycerolmolecuul hydrolyseert. De vrijgekomen AA wordt vervolgens gemetaboliseerd door cyclooxygenase [21], waardoor prostaglandine G2 wordt gegenereerd, en daarna prostaglandine H. Daarna kunnen twee verschillende routes plaatsvinden: de eerste, binnen de bloedplaatjes, leidt tot de synthese van tromboxaan A2 (TXA2) en vervolgens B, (TXB); de tweede, binnen de endotheelcellen, leidt tot de synthese van prostacycline (PGl2) (figuur 2).
TXA, stimuleert de activering en aggregatie van bloedplaatjes via bloedplaatjesfibrinogeenbindende αIIbβ3-receptoren [4]. Prostacyclinen daarentegen remmen de activering van bloedplaatjes door G-eiwitgekoppelde receptoren op bloedplaatjes en endotheelcellen te activeren. Bij binding aan de prostacyclinereceptor induceert PGI de cAMP-productie van adenylcyclase, wat op zijn beurt de activering van bloedplaatjes remt [22].
Een hogere incidentie van verhoogde bloedplaatjesaggregatie en trombo-embolie is gemeld bij nefrotisch syndroom, in relatie tot consistent verhoogde niveaus van fibrinogeen Bovendien verhogen zowel hyperlipidemie als hypoalbuminemie, die karakteristieke bevindingen zijn van nefrotisch syndroom, de beschikbaarheid van tromboxaan, door de productie van TXA, precursoren en de verwijdering van TXA, remmers [23]. Het exacte mechanisme dat aan dit proces ten grondslag ligt, is nog onbekend, maar het gaat waarschijnlijk om een toename van PLA, activiteit, gerelateerd aan abnormaal hoge cholesterolwaarden [24]. Daarom kan arachidonzuur, de voorloper van tromboxaan, worden beschouwd als een cruciale speler in het bloedplaatjesgerelateerde stollingsproces.
Het is vermeldenswaard dat in een klinisch onderzoek dat zes gezonde mannelijke vrijwilligers rekruteerde, gedurende 50 dagen gevoed met een dieet met 1,7gr / dag AA, en zes controles, gevoed met een dieet met 210 mg / dag AA [20], matige inname van voedingsmiddelen die rijk zijn aan AA, zoals die van de eerste groep, slechts milde effecten had op de bloedstolling, bloedplaatjesfunctie en samenstelling van bloedplaatjesvetzuur in vergelijking met controles. De auteurs schreven de slechte werkzaamheid van arachidonzuursuppletie toe aan de matige hoeveelheid waarin het werd geleverd. In bloedplaatjes wordt PGH2 gemetaboliseerd tot tromboxaan A2, waardoor stolling en bloedplaatjesaggregatie worden geactiveerd, terwijl in endotheelcellen prostaglandine 2 (PGI2), dat een antistollingseffect heeft, wordt gegenereerd.
4. Immuunsysteem De therapeutische werkzaamheid van Rituximab bij het wijzigen van het verloop van steroïde-afhankelijk nefrotisch syndroom suggereerde dat B-cellen een sleutelrol spelen in de pathogenese van INS. Dit werd onlangs bevestigd door het bewijs van een pathologische toename van geheugen B-cellen in INS [25]. Bovendien toonden andere studies een afname van Treg-cellen [26], ontregeling van T-cellen [27l lagere niveaus van NK- en NKT-cellen en verhoogde niveaus van ontstekingsmarkers tijdens proteïnurie [28,29]. Deze studies bevestigen [1] dat het immuunsysteem een centrale rol speelt bij niet-genetische INS en specifiek bij het verlies van de glomerulaire barrièrefunctie, door het ontstekingsproces tegen podocyten te activeren.
CISTANCHE ZAL NIER/NIERINFECTIE VERBETEREN
In immuuncellen, zoals lymfocyten, neutrofielen en monocyten, vormt AA ongeveer 20% van de totale vetzuren, terwijl EPA en DHA respectievelijk 1% en 2,5% vormen [30]. Er werd gemeld dat orale toediening van omega-3-vetzuren het productiepatroon van eicosanoïden verandert door de productie van resolvins te verhogen, waardoor fagocytose, T-celsignalering en antigeenpresentatievermogen worden beïnvloed. Deze effecten lijken te worden gemedieerd op membraanniveau [30].
De verdeling van AA binnen intracellulaire lipidenpools in ontstekingscellen speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de productie van eicosanoïden. In feite werd een pool van AA geïdentificeerd in de triglyceriden van mestcellen, eosinofielen, monocyten en bloedplaatjes [31].
Wanneer ontstekingscellen worden geactiveerd, wordt AA vrijgegeven uit membraanfosfolipiden in de cel en gedeeltelijk opgenomen in intracellulaire triglyceriden, klaar om membraanfosfolipiden opnieuw te leveren nadat de celactivatie is beëindigd [32].
AA-metabolieten kunnen dus op verschillende manieren inwerken op lymfocytenactiviteit, waardoor ontstekingsniveaus [32-34] (tabel 2) en mogelijk het verloop van INS worden beïnvloed. Met betrekking tot B-, NK- en T-cellen zijn de belangrijkste betrokken AA-metabolieten PGE2, LTB4 en TXA2: PGE wordt geproduceerd door bijna alle cellen in het lichaam [35]. Uitgescheiden PGE, werkt op een autocriene of paracriene manier via de vier verwante G-eiwitgekoppelde receptoren EP1 tot EP4 【36】. Het remt de proliferatie van T-cellen en NK-cellen, evenals IFN-γ en IL-12-productie [37], waardoor hun celoppervlakreceptoren worden gebonden [38]. PGE2 remt ook B-celactivatie secundair aan I-4-stimulatie op een specifieke manier en verbetert de IgE- en IgG1-productie [39].
LTB oefent pleiotrope effecten uit op lymfocyten en reguleert de immuunrespons op een dynamische, celtype- en contextafhankelijke manier: LTB, verbetert de T-celrekrutering, remt de Moyo iTreg-generatie en verhoogt de cytokineproductie van interleukine-17 (IL-17) tijdens T-celdifferentiatie. LTB reguleert ook de migratie van verschillende lymfoïde celtypen op verschillende manieren die variëren afhankelijk van ziekte en weefsel [A0]. TXA, een ander product van het AA-metabolisme, remt naïeve T-celproliferatie en oefent verschillende effecten uit op volwassen T-lymfocyten: het remt de T-celinteractie met dendritische cellen, verhoogt de proliferatie en activering van T-cellen en er is aangetoond dat het de cytotoxische activiteit van immuuncellen topisch verbetert [37]. Bovendien hebben eosinofielen, mestcellen, macrofagen, dendritische cellen en Th2-lymfocyten oppervlaktemembraanreceptoren voor arachidonisch afgeleide metabolieten, met name voor prostaglandine D2 cysteinyl leukotriënen D4 en E, en lipoxine A4[33], maar deze bevindingen zijn tot nu toe niet bevestigd bij patiënten met INS. Farmacologische modulatie van AA-metabolieten zou de ontstekingsschade aan de podocyt kunnen verminderen. De pathogenetische rol van AA wordt ondersteund door het feit dat medicijnen onlangs zijn toegediend om het AA-metabolisme aan te pakken en te verminderennierontsteking[21,34]. Ze omvatten aspirine, nimesulide, levenslang, baicaleïne en anderen. Sommigen van hen bevinden zich in de vroege stadia van ontwikkeling voornierziektenzoals diabetische nefropathie, glomerulonefritis en idiopathische vliezige nefropathie [34].
