Deel één Genetica van nierziekte: de onverwachte rol van zeldzame aandoeningen

Abstract

Honderden verschillende genetische oorzaken van chronische nierziekte worden nu erkend, en hoewel ze individueel zeldzaam zijn, leveren ze samen een belangrijke bijdrage aan zowel volwassen als pediatrische aandoeningen. Traditionele genetische benaderingen leunden sterk op het identificeren van grote families met meerdere getroffen leden en zijn van fundamenteel belang geweest voor het identificeren van genetische nierziekten. Met het toegenomen gebruik van massaal parallelle sequencing en verbeteringen in genotype-imputatie, kunnen we zeldzame varianten in grote cohorten van niet-verwante individuen analyseren, wat leidt tot gepersonaliseerde patiëntenzorg en aanzienlijke onderzoeksvorderingen. Dit overzicht evalueert de bijdrage van zeldzame aandoeningen aan de patiëntenzorg en de studie van genetische nierziekten en belicht belangrijke vorderingen die nieuwe technieken gebruiken om ons vermogen om nieuwe associaties tussen genen en ziekten te identificeren te verbeteren.

Trefwoorden

genetische nierziekte, instortingsanalyse, precisiegeneeskunde, massale parallelle sequencing, genomica, chronische nierziekte

Klik hier om te wetenwat zijn de voordelen van Cistanche

INVOERING

Chronische nierziekte (CKD) is een complexe aandoening die veel individuele ziekten omvat die worden gekenmerkt door afwijkingen in de structuur of functie van de nieren (1). Wereldwijd komt nierziekte veel voor, met een geschatte prevalentie van 9 procent, en levert een belangrijke bijdrage aan morbiditeit en mortaliteit (2). Net als bij andere veel voorkomende ziekten, heeft CKD een relatief hoge erfelijkheidsgraad, met brede erfelijkheidsschattingen variërend van 19 procent tot 54 procent, afhankelijk van de gebruikte biomarker (3-5).

Genetic variation can be broadly dichotomized into common variants, present in more than 1% of the alleles of the population [a minor allele frequency (MAF) of >0.01], en zeldzame varianten (MAF<0.01) (6–8). The role of common variants in kidney disease has been assessed using genome-wide association studies (GWAS), which have explained only 20% of an estimated 54% heritability in creatinine-based estimated glomerular filtration rate (4). On the other side of the spectrum, rare pathogenic variants are responsible for most Mendelian (monogenic) diseases. There are over 600 Mendelian forms of kidney disease, responsible for 50% of childhood-onset kidney disease; the majority of the causative variants are very rare or private within a specific family (9, 10). Although present at a lower frequency, Mendelian kidney diseases are identified in approximately 10% of adult patients, with the specific diagnostic yield of testing varying based on the individual's type of kidney disease, family history, age at onset, and extra-renal manifestations (11). Similar to pediatric cases, rare and private variants drive most diagnoses in adult cases. The data on the impact of rare disorders in CKD are now emerging and are consistent with analyses of other complex traits, which have demonstrated that a significant amount of missing heritability is explained by rare protein-altering variants that are not well captured by current genotyping and imputation techniques but can be analyzed using massively parallel sequencing of the exome (exome sequencing, ES) or genome (12, 13).

De zeldzame varianten die betrokken zijn bij nierziekte zijn divers in hun klasse, overerving, aangetast gen en klinisch fenotype. Zeldzame structurele varianten en variaties in het aantal genkopieën zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met de ontwikkeling van aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen (CAKUT), en single-nucleotide varianten en kleine inserties en deleties (indels) zijn in verband gebracht met nierziekten over het fenotypische spectrum (14, 15). Zeldzame somatische varianten zijn betrokken als een tweede hit bij de ontwikkeling van cysten bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) en als de drijvende kracht achter klonale hematopoëse met onbepaald potentieel (CHIP), een leeftijdsgebonden niet-kwaadaardige aandoening die een toegenomen risico op nierfalen en complicaties van CKD (16, 17). Zeldzame mozaïekvarianten hebben ook invloed op de ernst van het X-gebonden syndroom van Alport, wat wijst op verdere complexiteit bij het bepalen van het effect van een variant (18).

In deze review beschrijven we de rol die zeldzame varianten spelen in de genetica van nierziekte. We onderzoeken hun centrale plaats in diagnostische studies, inclusief de implicaties voor patiëntenzorg en het gebruik van genetische tests bij prognose en behandeling. Vervolgens onderzoeken we de typische benaderingen die worden gebruikt om nieuwe zeldzame variantassociaties met ziekte te identificeren en te valideren. We sluiten af ​​met het onderzoek van grote datasets en de integratie van klinische gegevens uit elektronische patiëntendossiers, die mogelijkheden bieden om genetische effecten te evalueren op een schaal die voorheen onmogelijk was.

Cistanche-supplementen

KLINISCHE DIAGNOSTISCHE INSTELLINGEN

Genetische nierziekte is een overkoepelende term die honderden zeldzame aandoeningen met een geïdentificeerde genetische oorzaak omvat. Tot op heden zijn meer dan 600 monogene aandoeningen met nier- en urologische fenotypes geïdentificeerd (Figuur 1) (19). Bijna al deze genetische aandoeningen komen voor bij minder dan 1 op de 2000 mensen, maar cumulatief vertegenwoordigen ze de vijfde meest voorkomende oorzaak van nierfalen (20). Hoewel enkele monogene aandoeningen een groot deel van de gevallen uitmaken, zijn de overige gevallen toe te schrijven aan een groot aantal zeldzame aandoeningen. Deze lange staart in de verspreiding van monogene nierziekten heeft belangrijke implicaties voor klinische diagnostische algoritmen en inspanningen voor het ontdekken van genen. Er zijn verschillende diagnostische onderzoeken uitgevoerd om de diagnostische opbrengst en klinische implicaties van genetische tests bij verschillende patiëntenpopulaties met nierziekte beter te definiëren. Een van de belangrijkste bevindingen in deze onderzoeken is dat de meeste geïdentificeerde pathogene varianten zeer zeldzaam zijn, met een maximale (max) MAF van minder dan 1 × 10–4, of privé binnen een enkele familie.

1. Pediatrische aandoeningen

Oorspronkelijk werd aangenomen dat genetische ziekten voornamelijk bij kinderen voorkomen, dus eerdere diagnostische onderzoeken waren gericht op het evalueren van pediatrische patiënten (11, 21). Een zo'n studie gebruikte ES om 187 pediatrische patiënten met steroïdresistent nefrotisch syndroom te evalueren en identificeerde een genetische oorzaak in 49 (26 procent) gevallen en 77 diagnostische varianten (22). Interessant is dat, ondanks de recessieve overerving van deze aandoeningen, alle varianten uiterst zeldzaam waren; 32 (42 procent ) waren afwezig in de literatuur, 39 (51 procent ) waren afwezig in Exome Aggregation Consortium (ExAC) en nog eens 25 (32 procent ) hadden een maximale MAF van minder dan 1 × 10− 4. Een uitzondering is een pediatrisch steroïdresistent nefrotisch syndroom dat wordt veroorzaakt door varianten in NPHS2, wat een interessant voorbeeld is van de interactie van veelvoorkomende en zeldzame varianten in de ziekte. NPHS2 p.R229Q is de meest voorkomende pathogene variant in deze patiëntenpopulatie, met een maximale MAF in ExAC van 0.029. De NPHS2 p.R229Q-variant veroorzaakt echter geen ziekte wanneer deze in homozygote toestand aanwezig is en is alleen pathogeen wanneer deze gepaard gaat met bepaalde andere zeldzame NPHS2-varianten (23). In de geciteerde studie waren de schadelijke varianten die werden gevonden in trans naar NPHS2 p.R229Q bij getroffen personen altijd zeldzaam en vaak privé, waarbij NPHS2 p.E264Q de meest voorkomende was in ExAC, met een maximale MAF van 0,003. Evenzo identificeerde de evaluatie van genetische oorzaken van CAKUT in 232 families 32 verschillende oorzakelijke varianten in 32 gevallen (14 procent) die 22 genen aantasten, waarbij 16 (50 procent) van deze varianten afwezig waren in de literatuur en 28 (88 procent) zeer zeldzaam of afwezig. uit de Genome Aggregation Database (gnomAD) (24).

2. Verbreding naar volwassen patiënten

ES is gebruikt om diverse patiëntenpopulaties met een nierziekte te evalueren, waaronder personen met een ziekte die op volwassen leeftijd is ontstaan. De grootste studie om dit te doen omvatte 3.315 personen met CKD door welke oorzaak dan ook, van wie er 2.144 nierfalen hadden ontwikkeld en 2.837 volwassenen waren bij aanvang van de studie (15). Deze studie identificeerde een moleculaire diagnose bij 307 personen (9,1 procent), wat leidde tot de diagnose van 66 verschillende Mendeliaanse nierziekten. De studie identificeerde 343 diagnostische varianten, waarvan 340 99 procent ) zeldzaam is bij gnomAD. De meeste varianten waren ofwel zeer zeldzaam, met een maximale MAF van minder dan 1 × 10−4 (n=84, 24 procent), of privé (n=229, 67 procent) (Figuur 2a).

3. Gevolgen van een genetische diagnose

Een van de belangrijkste bevindingen van diagnostische onderzoeken is dat de meeste genetische diagnoses rechtstreeks van invloed zijn op de patiëntenzorg, zelfs met het beperkte aantal gerichte behandelingen dat momenteel beschikbaar is. Groopman et al. (15) ontdekte dat een genetische diagnose leidde tot een klinische impact in 89 procent van de gevallen, inclusief in 76 procent van de gevallen waarin vóór het testen een genetische nierziekte werd vermoed. Deze klinische effecten werden retrospectief beoordeeld en varieerden van informatieve prognose tot veranderende transplantatie- en behandelingsbeslissingen. Belangrijk is dat een genetische diagnose bij patiënten met CKD van onbekende etiologie in alle gevallen de oorzaak van nierziekte ophelderde, prognostische implicaties had voor 77 procent, gerichte subgespecialiseerde zorg initieerde voor 77 procent en van therapie veranderde voor 62 procent. Prospectieve gegevens ter ondersteuning van de klinische bruikbaarheid van genetische tests voor nierziekte werden onlangs gepubliceerd over 204 patiënten met vermoedelijke genetische nierziekte die ES ondergingen. Een directe klinische impact werd gemeld voor 47 (59 procent) probands met een genetische diagnose en 73 (91 procent) families (25). Klinische effecten waren onder meer de preventie van 10 nierbiopten, wijzigingen in behandelplannen in 16 gevallen en gewijzigde surveillance in 35 gevallen die opnieuw werden veroorzaakt door zeldzame varianten (figuur 2b).

Cistanche-extract

4. Prognose

De variabiliteit in de klinische presentatie van genetische vormen van nierziekten heeft de verstrekking van prognostische informatie aan patiënten bemoeilijkt, zelfs wanneer een genetische oorzaak is vastgesteld. Bovendien zijn de meeste pathogene varianten die verband houden met nierziekte zeer zeldzaam of privé binnen een familie, wat ons vermogen beperkt om prognoses te geven op basis van individuele varianten. Desalniettemin maken genotype-fenotype-correlaties sinds het begin deel uit van de menselijke genetica, waarbij vaak gebruik wordt gemaakt van generaliseerbare variantkenmerken zoals het type effect op het eiwit, de eigenschappen van het gewijzigde aminozuur of de positie van de variant in het eiwit. In de nefrologie kijken de twee meest volwassen toepassingen van deze benadering naar ADPKD en het Alport-syndroom. Voor patiënten met ADPKD is het PROPKD-scoresysteem (predicting renal outcomes in polycystic kidney disease) ontwikkeld en gevalideerd om de mediane leeftijd van een individu bij nierfalen te voorspellen door klinische en variantgegevens te integreren (26). Afgeknotte varianten in PKD1 hebben het grootste risico op nierfalen, gevolgd door niet-afgeknotte PKD1-varianten, vervolgens varianten in PKD2, en het lijkt er ook op dat niet-afgeknotte in-frame inserties en deleties in PKD1 die de eiwitlengte veranderen een hoger risico met zich meebrengen dan missense-varianten ( 27). Evenzo hebben onzinnige varianten voor patiënten met het Alport-syndroom de meest ernstige prognose, terwijl splicing- en missense-varianten respectievelijk intermediaire en milde fenotypes voorspellen. Van andere factoren, zoals de positie van de variant in het gen, zijn positie ten opzichte van niet-collagene onderbrekingen en het vervangende aminozuur, is ook aangetoond dat ze de prognose van de patiënt beïnvloeden (28-30). Toekomstige tools kunnen ook voorspellende informatie bevatten van zowel veel voorkomende als zeldzame varianten om hun kracht te verbeteren (31). De beschikbaarheid van grotere datasets zou de integratie van meer varianten, en idealiter meer verschillende families met dezelfde varianten, mogelijk maken in de ontwikkeling van robuuste prognostische hulpmiddelen om betere voorspellingen mogelijk te maken. Dergelijke hulpmiddelen kunnen klinische onderzoeken aanzienlijk beïnvloeden, aangezien deelnemers kunnen worden gestratificeerd op basis van de verwachte progressie van hun ziekte.

Cistanche-pillen

5. Behandeling

Diagnostische studies hebben aangetoond dat het verkrijgen van een genetische diagnose een directe impact kan hebben op de behandeling (Tabel 1). Voorbeelden zijn het gebruik van hooggedoseerde co-enzym Q10 (CoQ10)-suppletie voor patiënten met nefrotisch syndroom en diagnostische varianten binnen de CoQ10-route (COQ2, COQ6, ADCK2/COQ8B, PDSS2, MTTL1) en het gebruik van xanthine-oxidaseremmers voor patiënten met APRT (adeninefosforibosyltransferase)-deficiëntie (32, 33). Een genetische diagnose kan de blootstelling aan ineffectieve behandelingen beperken; wanneer bijvoorbeeld een genetische oorzaak van het nefrotisch syndroom wordt geïdentificeerd, wordt immunosuppressie meestal niet gebruikt, aangezien de meeste gevallen van genetisch nefrotisch syndroom niet zullen reageren en deze behandelingen aanzienlijke risico's met zich meebrengen (34). Toekomstige studies moeten de voordelen beoordelen van het vermijden van nadelige effecten, zoals verminderde infectie- en kankerrisico's door het beperken van immunosuppressie als gevolg van genetische tests. Bovendien kan het vermogen om niet-gediagnosticeerde patiënten met monogene ziekten te detecteren, helpen bij risicostratificatie in klinische onderzoeken om het vermogen te optimaliseren en de blootstelling aan bijwerkingen te verminderen.

Een ultiem doel is om curatieve behandelingen te ontwikkelen. Een van de meest geavanceerde voorbeelden in de nefrologie is de toepassing van gentherapie voor de ziekte van Fabry (35). De ziekte van Fabry wordt veroorzaakt door meer dan 1,000 verschillende varianten in het GLA-gen, waarvan de meeste zeer zeldzaam of privé zijn, die leiden tot verminderde -galactosidase A-activiteit en de accumulatie van glycosfingolipiden (36). De standaardbehandeling voor deze ziekte is enzymvervangingstherapie (ERT), waarvoor regelmatige infusies nodig zijn en die kunnen leiden tot behandelingsbeperkende antistoffen tegen het geneesmiddel. In een pilot-veiligheidsonderzoek werden echter vijf mannen met de klassieke ziekte van Fabry als gevolg van zeer zeldzame missense-varianten die stabiel werden behandeld met ERT, behandeld met gentherapie (35). Ze ondergingen lentivirus-gemedieerde ex vivo gentherapie waarbij hematopoëtische stam-/progenitorcellen werden getransduceerd met een functioneel GLA-gen en vervolgens opnieuw werden geïntroduceerd via een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Deze patiënten vertoonden een duurzame normalisatie van leukocyt-galactosidase A-activiteit en stabiele glycosfingolipidenspiegels waardoor drie (60 procent) van hen hun ERT konden stopzetten, met een redelijk bijwerkingenprofiel. Deze studie geeft ons hoop dat met verdere verfijning curatieve behandelingen beschikbaar kunnen zijn voor meer van onze patiënten.

De ziekte van Fabry biedt ook andere interessante voorbeelden van gepersonaliseerde therapie, waaronder chaperonnetherapie en behandelingsbeslissingen voor vrouwelijke patiënten. Een veel voorkomend ziektemechanisme bij deze aandoening is veranderde eiwithandel, wat leidt tot een vermindering van de enzymactiviteit. Migalastat is een chaperonnemolecuul dat de enzymfunctie herstelt en een klinische werkzaamheid vertoont die vergelijkbaar is met die van ERT bij 35-50 procent van de personen met een behandelbare variant, maar heeft geen effect bij personen met niet-aanpasbare varianten (37, 38). Deze variantspecificiteit maakt genetisch testen een belangrijke stap in het optimaliseren van therapie voor patiënten met de ziekte van Fabry. Lang werd gedacht dat vrouwtjes, vanwege de X-gebonden aard van de ziekte, onaangetaste dragers waren; het is nu echter duidelijk dat veel vrouwen worden getroffen en dat er een complexe wisselwerking is tussen de specifieke variantkenmerken en scheve X-inactivatie die leidt tot zeer heterogene klinische presentaties (39). Dit heeft de beslissing bemoeilijkt wanneer en hoe vrouwelijke patiënten met de ziekte van Fabry moeten worden behandeld, aangezien sommige individuen baat hebben bij therapie, maar we geen hulpmiddelen hebben om de respons te voorspellen voordat patiënten symptomatisch zijn, wat een gebied benadrukt dat verder onderzoek behoeft.

Cistanche-poeder

Andere gerichte therapieën komen beschikbaar voor patiënten met genetische nierziekten, met behulp van nieuwe technieken zoals RNA-interferentie (RNAi), antisense-oligonucleotiden (ASO) en CRISPR-Cas9. RNAi is veelbelovend gebleken voor de behandeling van genetische nierziekten, met positieve fase III-onderzoeken waarbij patisiran werd gebruikt voor de behandeling van erfelijke transthyretine-amyloïdose als gevolg van TTR-varianten en lumasiran voor de behandeling van primaire hyperoxalurie type 1 als gevolg van AGT-varianten (40, 41). Deze behandelingen zijn ontworpen om variant-agnostisch te zijn, waardoor ze kunnen worden gebruikt om individuen met een verscheidenheid aan verschillende zeldzame varianten te behandelen. CRISPR-Cas9 is onderzocht in een klein cohort van personen met transthyretine-amyloïdose en bleek de TTR-productie in serum te verminderen door middel van gerichte gen-knockdown met behulp van een in vivo toedieningstechniek (42). Er is aangetoond dat exon-skipping ASO-behandeling van afgeknotte COL4A5-varianten bij muizen klinische en histologische verbeteringen induceert door het eiwiteffect te veranderen in een in-frame exon-deletie (43). Dit kan een behandelingsoptie worden voor patiënten met een verscheidenheid aan zeldzame afkappende COL4A5-varianten die doorgaans een ernstige ziekte veroorzaken, maar die nog bij mensen moeten worden bestudeerd. Therapeutische benaderingen voor APOL{16}}geassocieerde nefropathie omvatten het gebruik van ASO-behandelingen om de APOL1-expressie te verminderen en het gebruik van kleinmoleculaire remmers van APOL1 om de functie ervan te verminderen (44). Deze gerichte en gepersonaliseerde therapieën zullen waarschijnlijk worden toegepast op verschillende genetische ziekten en bieden onze patiënten hoop op betere behandelingen in de toekomst.

REFERENTIES

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. 2013. Kidney Disease: Global Outcomes (KDIGO) CKD-werkgroep verbeteren. KDIGO 2012 klinische praktijkrichtlijn voor de evaluatie en het beheer van chronische nierziekte. Nier Int. Toevoeging 3(1):1–150

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. 2020. Wereldwijde, regionale en nationale last van chronische nierziekte, 1990–2017: een systematische analyse voor de Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 395(10225):709–33

3. Arpegård J, Viktorin A, Chang Z, et al. 2015. Vergelijking van erfelijkheid van cystatine C- en creatinine-gebaseerde schattingen van de nierfunctie en hun relatie tot erfelijkheid van hart- en vaatziekten. J. Am. Hart Associ. 4(1):e001467

4. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. 2019. Een catalogus van genetische loci geassocieerd met de nierfunctie uit analyses van een miljoen individuen. Nat. Genet. 51(6):957-72

5. Zhang J, Thio CHL, Gansevoort RT, et al. 2021. Familiale aggregatie van CKD en erfelijkheid van nierbiomarkers in de algemene bevolking: de Lifelines Cohort Study. Ben. J. Nier Dis. 77(6):869–78

6. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. 2020. Het mutatiebeperkingsspectrum gekwantificeerd uit variatie bij 141.456 mensen. Natuur 581 (7809): 434-43

7. Lek M, Karczewski KJ, Minikel EV, et al. 2016. Analyse van eiwitcoderende genetische variatie bij 60.706 mensen. Natuur 536 (7616): 285-91

8. De 1000 Genomes-proj. partner. 2015. Een wereldwijde referentie voor menselijke genetische variatie. Natuur 526 (7571): 68-74

9. Ars E, Ballarin J, Ruiz P, et al. 2011. Klinische bruikbaarheid van genetische tests bij kinderen en volwassenen met steroïdresistent nefrotisch syndroom. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 6(5):1139-48

10. Wühl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. 2014. Niervervangende therapie voor zeldzame ziekten die de nier aantasten: een analyse van het ERA-EDTA-register. Nefrol. Dialyse Transplantatie. 29(suppl. 4):iv1–8

11. Cocchi E, Nestor JG, Gharavi AG. 2020. Klinische genetische screening bij volwassen patiënten met nierziekte. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(10):1497-510

12. Génin E. 2020. Ontbrekende erfelijkheidsgraad van complexe ziekten: zaak opgelost? Ho Genet. 139(1):103–13

13. Wainschtein P, Jain D, Zheng Z, et al. 2022. Beoordeling van de bijdrage van zeldzame varianten aan de erfelijkheid van complexe eigenschappen op basis van sequentiegegevens van het hele genoom. Nat. Genet. 54(3):263-73

14. Verbitsky M, Westland R, Perez A, et al. 2019. Het kopieernummervariatielandschap van aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Nat. Genet. 51(1):117-27

15. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, et al. 2018. Diagnostisch nut van exome-sequencing voor nierziekte. N. Engels. J Med. 380(2):142-51

16. Tan AY, Zhang T, Michael A, et al. 2018. Somatische mutaties in niercystepitheel bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 29(8):2139-56

17. Vlasschaert C, McNaughton AJM, Chong M, et al. 2022. Associatie van klonale hematopoëse van onbepaald potentieel met slechtere nierfunctie en bloedarmoede in twee cohorten patiënten met gevorderde chronische nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 33(5):985-95

18. Fu XJ, Nozu K, Kaito H, et al. 2016. Somatisch mozaïcisme en variantfrequentie gedetecteerd door sequencing van de volgende generatie bij X-gebonden Alport-syndroom. EUR. J.Hum. Genet. 24(3):387-91

19. Rasouly HM, Groopman EE, Heyman-Kantor R, et al. 2019. De last van kandidaat-pathogene varianten voor nier- en urogenitaalaandoeningen die voortkomen uit exome-sequencing. Ann. Intern. Med. 170(1):11–21

20. Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, et al. 2014. Zeldzame erfelijke nierziekten: uitdagingen, kansen en perspectieven. Lancet 383 (9931): 1844-1859

21. Ingelfinger JR, Kalantar-Zadeh K, Schaefer F, et al. 2016. De erfenis van nierziekte afwenden - focus op de kindertijd. Nier Dis. 2(1):46-52

22. Bierzynska A, McCarthy HJ, Soderquest K, et al. 2017. Genomische en klinische profilering van een nationaal nefrotisch syndroomcohort pleit voor een precisiegeneeskundige benadering van ziektebeheer. Nier Int. 91(4):937-47

23. Mikó Á, Menyhárd DK, Kaposi A, et al. 2018. De mutatie-afhankelijke pathogeniteit van NPHS2 p.R229Q: een gids voor klinische beoordeling. Brommen. Mutat. 39(12):1854-1860

24. van der Ven AT, Connaughton DM, Ityel H, et al. 2018. Whole-exome sequencing identificeert oorzakelijke mutaties in families met aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. J. Am. Soc. Nefrol. 29(9):2348-61

25. Jayasinghe K, Stark Z, Kerr PG, et al. 2021. Klinische impact van genomische testen bij patiënten met vermoedelijke monogene nierziekte. Genet. Med. 23:183-91

26. Cornec-Le Gall E, Audrézet MP, Rousseau A, et al. 2016. De PROPKD-score: een nieuw algoritme om nieroverleving te voorspellen bij autosomaal dominante polycystische nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 27(3):942-51

27. Hwang YH, Conklin J, Chan W, et al. 2016. Verfijning van genotype-fenotype-correlatie bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 27(6):1861-1868

28. Gibson JT, Huang M, Shenelli Croos Cabrera M, et al. 2022. Genotype-fenotype-correlaties voor COL4A3-COL4A5-varianten resulterend in Gly-substituties bij het Alport-syndroom. Wetenschap. Rep.12:2722

29. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, et al. 2020. Genotype-fenotype-correlaties beïnvloeden de respons op op angiotensine gerichte geneesmiddelen bij Japanse patiënten met mannelijk X-gebonden Alport-syndroom. Nier Int. 98(6):1605–14

30. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, et al. 2010. Genotype-fenotype-correlatie bij X-gebonden Alport-syndroom. J. Am. Soc. Nefrol. 21(5):876-83

31. Fahed AC, Wang M, Homburger JR, et al. 2020. Polygene achtergrond wijzigt de penetrantie van monogene varianten voor genomische aandoeningen van niveau 1. Nat. gemeenschappelijk. 11(1):3635

32. Wang N, Zheng Y, Zhang L, et al. 2022. Een familie die dodelijke primaire co-enzym Q10-deficiëntie scheidt als gevolg van twee nieuwe COQ6-varianten. Voorkant. Genet. 12:811833

33. Bollée G, Harambat J, Bensman A, et al. 2012. Adeninefosforibosyltransferasedeficiëntie. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 7(9):1521-27

34. Kemper MJ, Lemke A. 2018. Behandeling van genetische vormen van nefrotisch syndroom. Voorkant. kinderarts 6:72

35. Khan A, Barber DL, Huang J, et al. 2021. Lentivirus-gemedieerde gentherapie voor de ziekte van Fabry. Nat. gemeenschappelijk. 12(1):1178

36. McCafferty EH, Scott LJ. 2019. Migalastat: een overzicht van de ziekte van Fabry. Geneesmiddelen 79(5):543-54

37. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. 2017. Orale farmacologische begeleider migalastat vergeleken met enzymvervangingstherapie bij de ziekte van Fabry: resultaten van 18-maand van de gerandomiseerde fase III ATTRACT-studie. J Med. Genet. 54(4):288-96

38. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, et al. 2016. Behandeling van de ziekte van Fabry met de farmacologische begeleider migalastat. N. Engels. J Med. 375(6):545-55

39. Germain DP, Arad M, Burlina A, et al. 2019. Het effect van enzymvervangende therapie op klinische resultaten bij vrouwelijke patiënten met de ziekte van Fabry - een systematisch literatuuronderzoek door een Europees panel van experts. mol. Genet. metab. 126(3):224-35

40. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al. 2018. Patisiran, een RNAi-therapeuticum, voor erfelijke transthyretine-amyloïdose. N. Engels. J Med. 379(1):11–21

41. Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. 2021. Lumasiran, een RNAi-therapeuticum voor primaire hyperoxalurie type 1. N. Engl. J Med. 384(13):1216-26

42. Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. 2021. CRISPR-Cas9 in vivo genbewerking voor transthyretine-amyloïdose. N. Engels. J Med. 385(6):493-502

43. Yamamura T, Horinouchi T, Adachi T, et al. 2020. Ontwikkeling van een exon-skipping-therapie voor X-gebonden Alport-syndroom met afkappende varianten in COL4A5. Nat. gemeenschappelijk. 11(1):2777

44. Daneshpajouhnejad P, Kopp JB, Winkler CA, et al. 2022. Het evoluerende verhaal van apolipoproteïne L1-nefropathie: het einde van het begin. Nat. Eerwaarde Nephrol. 18(5):307-20

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 en Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, VS.

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, VS.