Deel twee Genetica van nierziekte: de onverwachte rol van zeldzame aandoeningen

BENADERINGEN VOOR HET IDENTIFICEREN VAN NIEUWE VERENIGINGEN

Het vinden van nieuwe associaties tussen genen en ziekten is belangrijk omdat ze diagnostische evaluaties en patiëntenzorg kunnen verbeteren. Identificatie van nieuwe genen kan een nauwkeuriger begrip van de nierstructuur en fysiologie opleveren, met als uiteindelijk doel het ontwikkelen van nieuwe therapieën. De lange staart in de verspreiding van genetische nierziekten (Figuur 2) geeft echter aan dat de ontdekking van nieuwe monogene nierziekten toegang vereist tot cohorten van patiënten met zeldzame aandoeningen, of nieuwe benaderingen vereist voor grootschalige fenotypering om zeldzame subsets te identificeren.

1. Gezinsstudies

Ondanks vroege kennis van het bestaan ​​en de overervingspatronen van genetische oorzaken van nierziekte, vond de identificatie van de genen die verband houden met specifieke aandoeningen pas plaats in de jaren negentig, toen de eerste kaarten van het genoom beschikbaar kwamen. Koppelingsanalyse en homozygositeitsmapping maakten positioneel klonen mogelijk van genen die ten grondslag liggen aan klassieke Mendeliaanse stoornissen (45, 46). Een van de eerste genetische nierziekten met een gedefinieerde moleculaire oorzaak was het syndroom van Alport. Het klonen van COL43, COL4A4 en COL4A5, de type IV collageengenen die tot expressie worden gebracht in de glomerulaire basaalmembranen, leidde tot de identificatie van varianten in X-gebonden en autosomale vormen van het syndroom van Alport (47, 48). In de afgelopen jaren is aangetoond dat varianten in deze genen bijdragen aan veel verschillende vormen van nierziekte, wat het belang benadrukt van de type IV collageencomponent van het glomerulaire basaalmembraan bij het behoud van de nierfunctie (15, 28-30, 47, 48).

Klik hier om te wetenwat zijn de voordelen van Cistanche

Evenzo leidden inspanningen voor het in kaart brengen van genen tot de identificatie van het eerste gen voor ADPKD, dat werd veroorzaakt door varianten in PKD1 (49). Deze ontdekking was gebaseerd op een familie die een ongebruikelijke en zeldzame translocatie van chromosoom 22 naar chromosoom 16 droeg, wat leidde tot een verstoring van PKD1 die binnen de familie segregeerde. Onderzoekers screenden vervolgens andere personen met sterk vergelijkbare klinische presentaties en identificeerden nog drie probands met varianten in PKD1, waaronder twee met zeldzame structurele varianten en een particuliere canonieke splitsingsplaatsvariant die een in-frame deletie veroorzaakte die zich onderscheidde over drie generaties van een grote familie. Na de positionele klonering van PKD2 als het tweede belangrijkste gen voor ADPKD, was er jarenlang geen nieuwe genontdekking (50). Onlangs identificeerde ES van PKD1/PKD-2-negatieve gevallen andere genen die elk verantwoordelijk zijn voor een klein deel van de resterende gevallen (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, werd geïdentificeerd door middel van directe sequentiëring nadat haplotype-analyse het minimale kandidaat-gebied in een grote familie identificeerde en perfecte segregatie met ziekte vertoonde bij 21 individuen. Onderzoekers toonden vervolgens functionele verschillen aan in de functie van het TRPC6-kanaal veroorzaakt door de missense-verandering, wat duidt op een functieversterkingsmechanisme. Sindsdien is TRPC6 vaak betrokken bij sporadische en familiale gevallen van FSGS. FSGS is echter zeer heterogeen gebleken, met tot op heden meer dan 30 genen ontdekt (53).

Veel andere onderzoeken hebben homozygositeitsmapping in bloedverwante families gebruikt om varianten voor zeldzame ziekten zoals nefronoftise of nefrotisch syndroom te identificeren. Deze benadering heeft geleid tot de identificatie van meerdere genen voor nefronoftise ondanks zeer hoge genetische heterogeniteit, wat defecten in de primaire cilia en het centrosoom in de pathogenese impliceert (54, 55).

Cistanche-supplementen

Een van de uitdagingen bij familieonderzoek is de behoefte aan grote families met meerdere getroffen leden die in leven zijn en beschikbaar zijn voor zowel fenotypering als genetische tests. Onderzoekers hebben de moleculaire basis voor ziekte geïdentificeerd voor de meerderheid van de grote families die monogene aandoeningen scheiden, en de meeste onopgeloste gevallen hebben betrekking op kleine families met weinig getroffen personen of alleenstaanden met onaangetaste ouders, wat de genidentificatie bemoeilijkt. Aangezien het aantonen van een oorzakelijk verband tussen een gen en ziekte de identificatie van onafhankelijke varianten vereist, zijn er andere benaderingen ontwikkeld. Als alternatief voor het in kaart brengen van genen op basis van families met meerdere getroffen individuen, kan men zoeken naar de novo varianten in trio's van niet-aangetaste ouders met een getroffen kind (56). Deze aanpak maakt de identificatie mogelijk van varianten met grote effecten die van invloed zijn op de reproductieve fitheid en die doorgaans goed geschikt zijn voor het bestuderen van ontwikkelingsstoornissen. Op basis van de relatief lage mutatiesnelheid in het coderende gebied van het menselijk genoom, is het waarschijnlijk dat terugkerende de novo-varianten in het coderende gebied van hetzelfde gen en dezelfde route ziekteveroorzakend zijn. Deze onderzoeksopzet heeft geleid tot de identificatie van genen voor veel neuropsychiatrische stoornissen, verstandelijke beperkingen en aangeboren hartaandoeningen, maar is niet systematisch uitgevoerd om nierontwikkelingsstoornissen te bestuderen (57-61).

Vanwege de significante genetische heterogeniteit leveren inspanningen op het gebied van genontdekking vaak suggestieve signalen op in kandidaatgenen die bevestiging vereisen door de identificatie van onafhankelijke mutaties. Tools zoals matchmaker-uitwisseling zijn succesvol geweest in het verbinden van verschillende centra met gegevens over afzonderlijke individuen met vergelijkbare fenotypes om nieuwe associaties tussen genen en ziekten te bevestigen en zullen in de toekomst waarschijnlijk in invloed blijven groeien (62). Deze matchmaking-services zijn afhankelijk van onderzoekers om uitgebreide klinische informatie te verzamelen, aangezien de indicaties die tot de sequentiebepaling leiden, meestal vertekend zijn door de interesse van de onderzoeker. Vaak zijn extrarenale manifestaties de sleutel voor het koppelen van syndromale gevallen die mogelijk niet worden herkend vanwege de vooringenomenheid van onderzoekers (63, 64).

2. Case-control-onderzoeken

Een andere benadering die wordt toegepast op de identificatie van nieuwe associaties tussen genen en ziekten, is gebaseerd op het vergelijken van genetische gegevens van een reeks gevallen, vaak gedefinieerd door een specifiek klinisch fenotype, met een reeks controles. Deze studies kunnen microarray-gegevens gebruiken met imputatie of massaal parallelle sequencing om varianten vast te leggen die betrokken zijn bij ziekte. Aangezien de meeste varianten die betrokken zijn bij de nierziekte van Mendel zeer zeldzaam of privé zijn, zijn associatiestudies met één variant onvoldoende krachtig. Daarom worden varianten vaak geaggregeerd of samengevouwen per gen, of binnen een genenset die genen bevat binnen een gedeeld pad of netwerk (65). Varianten worden doorgaans gefilterd en gestratificeerd vóór aggregatie op basis van MAF-afsluitingen en in silico-tools om varianten te selecteren waarvan wordt voorspeld dat ze de meest schadelijke zijn. In de praktijk worden veel verschillende modellen getest met daaropvolgende correcties voor het testen van meerdere hypothesen.

Cistanche-extract

Op het gebied van nefrologie zijn er weinig op genen gebaseerde collapsing-analyses voor zeldzame aandoeningen uitgevoerd. Eén studie vergeleek ES-gegevens van 195 gevallen met nierheupdysplasie met 6.905 onaangetaste controles (66). Ze identificeerden een suggestief signaal in GREB1L, aangestuurd door het afkappen van privé-eiwitten, en voorspelden schadelijke missense-varianten (p=4.1 × 10^–6). Na het integreren van familiale segregatiegegevens om de statistische kracht te verbeteren, vertoonden ze exome-brede significantie (p=2.3 × 10^–7). De status van GREB1L als gevoeligheidsgen voor nierheupdysplasie en zijn rol in niermorfogenese werden vervolgens gevalideerd met behulp van een zebravismodel.

De meeste case-control-onderzoeken die gebruik maken van instortingsanalyse op genniveau hebben echter niet geleid tot de identificatie van nieuwe genen voor nierziekte. De belangrijkste beperking van deze benadering lijkt de hoge genetische heterogeniteit van nierziekten te zijn. Wanneer grote cohorten patiënten met verschillende klinische presentaties worden gecombineerd, zijn alleen de bekende genen die bijdragen aan de meer algemene monogene ziekten statistisch significant (67). Wanneer alleen personen met een specifieke presentatie worden meegenomen, is het aantal casussen niet voldoende (68). Bovendien vereisen deze analyses een strikte filtering van varianten, omdat 1-5 procent van de controlepopulatie voorspelde schadelijke varianten kan dragen in genen die verband houden met een nierziekte (19, 68).

3. Integratie van grote datasets

De hierboven geschetste benaderingen zijn gericht op cohorten die voor onderzoeksdoeleinden zijn verzameld en die in grootte variëren van enkele gezinnen tot enkele duizenden individuen. Er worden meerdere inspanningen geleverd om biomedische databases te produceren die genetische sequentiegegevens koppelen aan deelnemersgegevens voor honderdduizenden tot miljoenen individuen, zoals de UK Biobank (UKB), All of Us, het Million Veteran Program en DiscovEHR van het Geisinger Health System. Met deze grote datasets kunnen veel verschillende genetische en fenotypische kenmerken tegelijkertijd op grote schaal worden beoordeeld om signalen te ontdekken die niet mogelijk zouden zijn met kleinere steekproeven. De resultaten van deze grote biobanken beginnen te worden gepubliceerd, en een van de meest interessante datasets bevat 281.104 ES-resultaten die zijn geïntegreerd met op International Classification of Diseases (ICD{2}}) gebaseerde fenotypering en laboratoriumgegevens van de UKB (69). Deze studie presenteerde een overzicht op hoog niveau van het cohort en analyses die werden uitgevoerd met grote hoeveelheden gegevens die beschikbaar waren in de aanvullende materialen, die we hebben geparseerd om bevindingen te identificeren die van belang zijn voor nieraandoeningen. Een verwante benadering is het bestuderen van speciale populaties waarvan de structuur ze gunstiger maakt voor het ontdekken van genen. De Pakistaanse Genomic Resource heeft bijvoorbeeld tot doel veelvoorkomende ziekten te karakteriseren bij de Pakistaanse bevolking, die een hogere mate van bloedverwantschap heeft (70). Omdat bloedverwante verbintenissen eerder resulteren in nakomelingen die homozygote functieverliesmutaties dragen, maakt analyse van deze populatie een betere beoordeling mogelijk van de fenotypische consequentie van nul-allelen bij mensen en vergemakkelijkt het de ontdekking van nieuwe genen. Ten slotte kan de integratie van meerdere grote datasets de identificatie van beveiligingssignalen mogelijk maken. Analyse van grote cohorten heeft bijvoorbeeld de identificatie mogelijk gemaakt van functieverliesmutaties die bescherming bieden tegen chronische leverziekte en atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, wat mogelijkheden suggereert voor medicamenteuze therapie (71-73).

Cistanche-pillen

4. Exome-sequencing in de UK Biobank

De exome-brede associatiestudie (ExWAS) van de UKB werd uitgevoerd met behulp van 2.108.983 veel voorkomende en zeldzame varianten van ES-gegevens om 17.361 binaire en 1.419 kwantitatieve kenmerken te beoordelen, waaronder de nierziekte-gerelateerde uitkomsten van acuut nierletsel (AKI), CKD en niertransplantatie , evenals de nierrelevante biomarkers creatinine en cystatine C-spiegels (69). Binnen de binaire kenmerken van AKI, CKD, niertransplantatie en nierstenen werden 78 significante variant-fenotype-paren geïdentificeerd, aangedreven door 11 varianten in drie genen. Vijf van deze varianten zijn zeldzaam en zijn goed voor 42 (53 procent) van de significante signalen. De resultaten van de gemeenschappelijke variant komen overeen met eerdere GWAS, waar voornamelijk synonieme varianten met kleine beschermende en schadelijke effecten werden geïdentificeerd. De zeldzame varianten zijn behoorlijk verschillend, omdat ze allemaal niet-synoniem zijn met grote schadelijke effecten. De effectgrootte van de zeldzame varianten varieert van een odds ratio van 9 voor AKI geassocieerd met 9–5073770-GT in JAK2 tot 2.358 voor CKD stadium G5 geassocieerd met 16–20349020-CA-C in UMOD. Hoewel de hypothese is dat gemeenschappelijke varianten in genen geassocieerd met Mendeliaanse nierziekte geassocieerd kunnen zijn met veel voorkomende vormen van CKD, waren er geen significante ExWAS-signalen. Het gebruik van op ICD-code gebaseerde fenotypering beperkt de fenotypische granulariteit en kan het vermogen beperken om een ​​uniform casuscohort met gedeelde genetische etiologieën te identificeren. Dit wordt ondersteund door een recente GWAS die een meer specifieke casusselectiebenadering gebruikte om te evalueren op genetische associaties met glomerulaire hematurie met behulp van toegerekende microarraygegevens van de UKB en twee significante zeldzame variantsignalen in de bekende COL4A3- en COL4A4-genen identificeerde (74-76).

Dezelfde dataset werd gebruikt om een ​​op genen gebaseerde collapsing-analyse uit te voeren om variantverrijking over 18.762 genen en 18.780 fenotypes onder 12 verschillende variantselectiemodellen te beoordelen. Dit identificeerde vier genen met associaties met fenotypes van nierziekten, waaronder twee bekende genen, PKD1 en PKD2. Bovendien werden mogelijke nieuwe associaties geïdentificeerd tussen nierziekte en twee andere bekende genen, maar onder een andere manier van overerving: IFT140 en UMOD. Ondanks de opname van 521 personen met cystische nierziekte, 326 met polycysteuze nierziekte en 1.695 personen met glomerulonefritis, werden geen nieuwe genen ontdekt die verband houden met de nierziekte van Mendel.

Het gen met de meest significante associaties en de sterkste verrijking is PKD1, dat verrijking aantoonde van zeldzame en ultrarare eiwitafknotting evenals niet-synonieme varianten in fenotypes die polycystische nierziekte, CKD, nierfalen en niertransplantatie vangen. Als we kijken naar nierfalen als een fenotype, worden eiwitafkappende varianten geassocieerd met de grootste effectgrootte [odds ratio (OR)=328, p=1.01 × 10−31], terwijl zeldzame niet-synonieme varianten worden geassocieerd met de kleinste effectgroottes (OF=3.2–5.8). Binnen de niet-synonieme varianten hebben ultrazeldzame varianten een grotere effectgrootte (OR=32–54) dan zeldzame varianten, in overeenstemming met het paradigma van meer algemene varianten met kleinere effectgroottes (Figuur 3).

Bovendien bleken zeldzame eiwitafkappende somatische varianten binnen het TET2-gen en gewone eiwitafkappende somatische varianten in ASXL1 verrijkt te zijn in gevallen met CKD ondanks de opname van leeftijd als covariabele. Somatische varianten in TET2 en ASXL1 zijn veelvoorkomende drivervarianten bij personen met CHIP, en de bijbehorende effectgrootte die in dit UKB-cohort werd gezien, was vergelijkbaar met die in andere cohorten met CKD, wat suggereert dat deze bevinding waarschijnlijk wordt veroorzaakt door niet-herkende personen met CHIP (OR=3–5) (17).

5. Fenomeenwijde associatiestudie en elektronische fenotypering

Grote datasets van biobanken kunnen ook worden gebruikt in een genotype-naar-fenotype-benadering voor het uitvoeren van een fenome-brede associatiestudie (PheWAS) over veel fenotypes tegelijk, waarbij individuele varianten of op genen gebaseerde geaggregeerde varianttellingen worden beoordeeld om geassocieerde fenotypes te identificeren. PheWAS-benaderingen kunnen patiënten identificeren die mogelijk geen klinische diagnose van de ziekte hebben, maar bewijs hebben van manifestaties in hun klinische dossier, en het kan nuttig zijn voor genen die pleiotropie vertonen. PheWAS werd toegepast op de Penn Medicine Biobank om de fenotypes te evalueren die geassocieerd zijn met varianten in LMNA, een gen gekozen vanwege fenotypische heterogeniteit (77). Van de 68 personen met een zeldzame kwalificerende variant in LMNA, hadden slechts 10 (15 procent) genetische tests ondergaan vanwege bezorgdheid over laminopathieën, wat suggereert dat de meeste gevallen niet werden geïdentificeerd door standaard klinische evaluatie. Zoals verwacht, werd een significant signaal geïdentificeerd dat LMNA-varianten associeerde met cardiomyopathie en andere cardiale fenotypes zoals atriumfibrilleren, hartfalen en harttransplantatie. Daarnaast werd een significant verband waargenomen tussen varianten in LMNA- en CKD-stadium G3, gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid van minder dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m2 (OR=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), wat relatief robuust was (p=1.33 × 10−3) voor conditionering op het bovenste fenotypische signaal van cardiomyopathie, wat suggereert dat het mogelijk niet te wijten is aan een onderliggende hartaandoening. Hoewel er in de literatuur meldingen zijn geweest van proteïnurische nierziekte, met name FSGS, geassocieerd met verworven partiële lipodystrofie als gevolg van LMNA-varianten, ondersteunen deze PheWAS-resultaten een ondergediagnosticeerd nierfenotype en demonstreren ze het nut van PheWAS bij het evalueren van nieuwe gen-ziekte-associaties (78– 80). In de toekomst kunnen PheWAS-benaderingen worden gebruikt om fenotypische manifestaties van bekende Mendeliaanse nierziekte te identificeren die niet werden herkend vanwege verminderde penetratie, klinische subtiliteit of ongestructureerde casusevaluaties.

De verwachte voordelen van het gebruik van grote datasets om nieuwe gen-ziekte-associaties te identificeren, zijn nog niet gerealiseerd in de nefrologie, aangezien bijna alle geïdentificeerde associaties afkomstig zijn van kleine, goed gefenotypeerde familieonderzoeken of case-control-analyses. Gezien de verwachte zeldzaamheid van genetische aandoeningen en de klinische heterogeniteit van nierziekte, kan het gebruik van nog grotere steekproeven onvoldoende leiden tot ontdekkingen. Verbeteringen in de fenotypering van bestaande grote cohorten zullen de sleutel zijn om hun potentieel te ontsluiten. Identificatie van personen met CKD met behulp van meerdere gegevensbronnen in elektronische medische dossiers in plaats van uitsluitend te vertrouwen op ICD-codes, is zeer succesvol geweest, maar mist nog steeds de granulariteit die nodig is om homogene casuscohorten van subtypes van nieraandoeningen te creëren (81). Desalniettemin maakte de afleiding van een elektronisch algoritme voor CKD de afleiding en validatie mogelijk van een genoombrede polygene score (GPS) die patiënten identificeert met een hoog risico op progressie (82). Naarmate ziektespecifieke polygene scores worden ontwikkeld, kunnen deze worden gecombineerd met de CKD GPS en andere klinische voorspellers om een ​​betere risicostratificatie te bieden. Bovendien blijft de verbetering van grootschalige fenotypering een actief onderzoeksgebied, waaronder machine learning, natuurlijke taalverwerking en de integratie van beeldvormings- en biopsiegegevens (83). Er is bijvoorbeeld aangetoond dat fenotype-risicoscores niet-gediagnosticeerde Mendeliaanse stoornissen in biobanken identificeren (84, 85).

Cistanche-poeder

CONCLUSIES EN TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

Zeldzame varianten spelen een belangrijke rol bij nieraandoeningen, gezien de veel voorkomende en complexe aard van CKD. Zeer zeldzame en private varianten zijn prominent aanwezig geweest in diagnostische onderzoeken van personen met een nieraandoening en worden steeds belangrijker bij de identificatie van nieuwe gen- en fenotype-associaties. Om de volledige voorspellende kracht van zeldzame varianten voor patiënten met een nierziekte te begrijpen, is verder onderzoek nodig om patiënten gepersonaliseerde prognostische en behandelingsaanbevelingen te kunnen geven.

We hebben de beperkingen gezien van het werken met zeldzame varianten, met name de moeilijkheden bij het identificeren van nieuwe associaties, gedreven door zowel het ontbreken van een adequate steekproefomvang als moeilijkheden bij het fenotyperen van gevallen op schaal. Deze uitdaging heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe benaderingen om inzicht te krijgen in de rol van genetica bij nierziekte. In de toekomst zal het aantal mensen dat genetische tests heeft ondergaan blijven groeien, en we zullen in staat zijn om nog grotere steekproeven te gebruiken om de kracht van toekomstige associatiestudies te verbeteren. We zullen ook verbeteringen zien in fenotyperingstechnieken die meer specifieke en diepere fenotypes op schaal bieden, waardoor een betere classificatie van gevallen en constructie van meer homogene cohorten voor evaluatie mogelijk wordt. Uitgebreide integratie van multi-omics-gegevens maakt meer inzicht mogelijk in de interacties van genetica met de omgeving, transcriptie en vertaling, en epigenetica, zoals we vorm beginnen te zien krijgen in onderzoeken zoals het Kidney Precision Medicine Project (86 ). Naarmate deze gegevens verfijnder worden, hopen we dat ze ons in staat zullen stellen patiënten gepersonaliseerde zorg te bieden op basis van moleculaire diagnoses, nauwkeurige prognoses en gerichte therapie.

REFERENTIES

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Mendeliaanse factoren in kaart brengen die ten grondslag liggen aan kwantitatieve kenmerken met behulp van RFLP-koppelingskaarten. Genetica 121(1):185-99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Een korte geschiedenis van de genetica van ziekten bij de mens. Natuur 577 (7789): 179-89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identificatie van mutaties in het COL4A5-collageengen bij het Alport-syndroom. Wetenschap 248 (4960): 1224-27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Identificatie van mutaties in de alfa 3 (IV) en alfa 4 (IV) collageengenen bij autosomaal recessief Alport-syndroom. Nat. Genet. 8(1):77-81

49. Eur. Polycysteuze nierdis. partner. 1994. Het gen voor polycysteuze nierziekte 1 codeert voor een transcript van 14 kb en ligt in een gedupliceerd gebied op chromosoom 16. Cel 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 is een gen voor polycystische nierziekte dat codeert voor een integraal membraaneiwit. Wetenschap 272 (5266): 1339-42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte. Lancet 393(10174):919-35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Een mutatie in het TRPC6-kationkanaal veroorzaakt familiale focale segmentale glomerulosclerose. Wetenschap 308 (5729): 1801-4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetische aandoeningen van de glomerulaire filtratiebarrière. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 15(12):1818-28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathieën. Cold Spring Harb. perspectief. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathieën. N. Engels. J Med. 364(16):1533-43

56. Voorn JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Analyse van genetische overerving in een familiekwartet door sequentiebepaling van het hele genoom. Wetenschap 328 (5978): 636-39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Sterke associatie van de novo kopieernummermutaties met autisme. Wetenschap 316 (5823): 445-49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. De bijdrage van de novo coderende mutaties aan autismespectrumstoornis. Natuur 515 (7526): 216-21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Exome-sequencing ondersteunt een de novo-mutatieparadigma voor schizofrenie. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Een de novo paradigma voor mentale retardatie. Nat. Genet. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. De novo-mutaties in histon-modificerende genen bij aangeboren hartaandoeningen. Natuur 498 (7453): 220-23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Het delen van genomische gegevens voor nieuwe ontdekking van genen voor de ziekte van Mendel: de matchmaker-uitwisseling. Annu. Eerwaarde Genom. Brommen. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Heterozygoot verlies van WBP11-functie veroorzaakt meerdere aangeboren afwijkingen bij mensen en muizen. Brommen. mol. Genet. 29(22):3662-78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Mutaties van de transcriptionele corepressor ZMYM2 veroorzaken syndromale misvormingen van de urinewegen. Ben. J.Hum. Genet. 107(4):727-42

65. Povysil G, Petrowski S, Hostyk J, et al. 2019. Instortende analyses van zeldzame varianten voor complexe eigenschappen: richtlijnen en toepassingen. Nat. Eerwaarde Genet. 20(12):747-59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Exome-brede associatiestudie identificeert GREB1L-mutaties bij aangeboren niermisvormingen. Ben. J.Hum. Genet. 101(5):789-802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Exome-gebaseerde analyses van zeldzame varianten bij CKD. J. Am. Soc. Nefrol. 30(6):1109-22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Bijdragen van zeldzame genvarianten aan familiale en sporadische FSGS. J. Am. Soc. Nefrol. 30(9):1625-40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. 2021. Zeldzame variantbijdrage aan ziekten bij de mens in 281.104 UK Biobank-exomen. Natuur 597 (7877): 527-32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Menselijke knock-outs en fenotypische analyse in een cohort met een hoge mate van bloedverwantschap. Natuur 544 (7649): 235-39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Kiembaanmutaties in CIDEB en bescherming tegen leverziekte. N. Engels. J Med. 387(4):332-44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Een eiwitafkappende HSD17B13-variant en bescherming tegen chronische leverziekte. N. Engels. J Med. 378(12):1096-106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Sequentievariaties in PCSK9, laag LDL en bescherming tegen coronaire hartziekten. N. Engels. J Med. 354(12):1264-72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. De UK Biobank-bron met diepgaande fenotypering en genomische gegevens. Natuur 562 (7726): 203-9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Dienst en methoden voor genotype-imputatie van de volgende generatie. Nat. Genet. 48(10):1284-87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS van hematurie. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 17(5):672-83

77. Pais LS, Sneeuw H, Weisburd B, et al. 2022. sear: een webgebaseerde analyse- en samenwerkingstool voor genomics van zeldzame ziekten. Brommen. Mutat. 43(6):698-707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Cosegregatie van focale segmentale glomerulosclerose in een familie met familiale partiële lipodystrofie als gevolg van een mutatie in LMNA. Nefron Clin. Oefen. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Familiaire gedeeltelijke lipodystrofie en proteïnurische nierziekte als gevolg van een missense c.1045C> T LMNA-mutatie. Endocrinol. Diabetes Metab. Casusvertegenwoordiger 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Multisystem progeroid-syndroom met lipodystrofie, cardiomyopathie en nefropathie als gevolg van een LMNA p.R349W-variant. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Op medische dossiers gebaseerd fenotype van chronische nierziekte voor klinische zorg en "big data" observationele en genetische studies. NPJ-cijfer. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Genoombrede polygene score om chronische nierziekte over verschillende voorgeslachten te voorspellen. Nat. Med. 28(7):1412-20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Elektronische medische dossiers voor de diagnose van zeldzame ziekten. Nier Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Fenotype-risicoscores identificeren patiënten met niet-herkende Mendeliaanse ziektepatronen. Wetenschap 359 (6381): 1233-39

85. Zoon JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Diepe fenotypering op elektronische medische dossiers vergemakkelijkt genetische diagnose door klinische exomes. Ben. J.Hum. Genet. 103(1):58-73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Aanleiding en opzet van het Kidney Precision Medicine Project. Nier Int. 99(3):498-510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 en Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Center for Precision Medicine and Genomics, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, VS.

3 Institute for Genomic Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, VS.