Deel 2: Potentiële voordelen van flavonoïden op de progressie van atherosclerose door hun effect op vasculaire gladde spierprikkelbaarheid

Neem voor meer informatie contact op mettina.xiang@wecistanche.com

Klik op de link om deel 1 te leren:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoïden bij atherosclerose

3.1. Algemene concepten

3.1.1. Classificatie en structuur

Flavonoïdeneen basisstructuur hebben die bestaat uit twee aromatische of fenylringen, A en B, en één heterocyclische ring C; de laatste ring wordt gevormd met een zuurstofatoom (Figuur 2). Hun basisstructuur bevat 15 koolstofatomen die kunnen worden afgekort als C6-C3-C6 [12.102], en ze kunnen meer dan één substituent hebben die verschillende verbindingen vormt, omdat de basisstructuur van de flavonoïde kan worden gewijzigd. Deze modificaties omvatten de toename of afname van het aantal hydroxylgroepen, flavonoïde kern of methylering van hydroxylgroepen, methylering van ortho-hydroxylgroepen, dimerisatie, de vorming van biulfaten en glycosylering van hydroxylgroepen om flavonoïden O-glycosiden te produceren of de glycosylering van de kernen van flavonoïden om flavonoïden C-glycosiden te produceren. De meeste van hen behoren tot de volgende groepen: chalconen, auronen, flavanolen, catechinen, flavonen, flavonolen, flavanonen, isoflavonen en anthocyanidinen. Sommige kenmerken om ze te onderscheiden op basis van hun structuur, dwz isoflavonen, hebben de B-ring op positie 3 van de Cring [103] (Tabel 3).

3.1.2.Flavonoïden Dieetbron en absorptie

Anthocyanidinen worden vaak aangetroffen in plantpigmenten, terwijl flavanolen in fruit en thee zitten, flavonolen in groenten en fruit, flavanonen in citrusvruchten, flavonen in groenten, isoflavonen in peulvruchten, chalconen in groenten en fruit en auronen in bloeiende planten. Hun fysiologische effecten hangen echter af van hun biologische beschikbaarheid, te beginnen met het absorptieproces. Over het algemeen consumeren we grotere hoeveelheden anthocyanines, flavonolen, flavan-3-olen en flavanonen. De natuurlijke vorm vanflavonoïdenin planten is glycosiden. We consumeren ze als -glycosiden, behalve catechinen. EnzVmes hydrolyseren deze verbindingen in de borstelrand van epitheelcellen van de dunne darm. De vrijgekomen aglyconen zijn lipofiel en kunnen membranen passeren door passieve diffusie in cellen zonder de hulp van transporters; de permeabiliteitsniveaus zijn echter afhankelijk van de grootte en hydrofobiciteit. Voordat ze in de bloedbaan terechtkomen, worden ze gemetaboliseerd door enzymen en omgezet in sulfaat, glucuronide en/of gemethyleerde metabolieten. De absorptie vindt voor de meeste van hen plaats in de dunne darm (Tabel 3). Als ze niet worden geabsorbeerd, gaan ze naar distale darmdelen waar interactie met de microbiota en productie van andere metabolieten plaatsvindt [104,105]. Auronen zijn gebruikt voor de ontwikkeling van kleurstoffen en geneesmiddelen; hun voorspelde absorptie is in de darm, aangetoond door in silico farmacokinetische ADMET-parameters [106].

Klik hier om meer producten te leren

3.1.3. Antioxidantmechanismen van flavonoïden

De karakteristieke flavonoïde structuur geeft ze antioxidatieve eigenschappen. In sommige gevallen bestrijden ze twee doelen tegelijk; er is bijvoorbeeld waargenomen dat een remming van cholesterol-LDL-oxidatie [110,111] en bloedplaatjesaggregatie kan optreden met slechts één verbinding [112]. In andere gevallen remmen ze oxidasen, dwz lipoxygenase en cyclo-oxygenase [113.114], of maken ze een overgangsmetaalchelatie van ijzer of koper [115], waardoor de metaalbloedspiegels worden gereguleerd [116].

De inname van flavonoïden in een gezonde voeding is hoger dan die van andere antioxidanten zoals vitamine C of E en carotenen [117]. Sommige flavonoïden hebben een groot vermogen om in te werken op vrije radicalen en ze te neutraliseren door elektronendonatie en waterstofoverdracht; dit is het geval voor quercetine en myricetine omdat ze orthohydroxylgroepen hebben in ring B op positie C3' en C4', of C4' en C5' (Figuur 3). Deze eigenschap, samen met de flavonolstructuur, geeft ze een betere antioxidantcapaciteit [118].

Een ander antioxidantmechanisme is mogelijk voor elk C3-OH- of C5-OH-flavon door elektronendonatie, waarbij een tautomere vorm zich in vivo als een antioxidant kan gedragen door pro-oxidantenzymen te remmen (Figuur 4) [119] .

Ferri-ionenchelatoren voorkomen de binding van ijzer aan componenten van het membraan en voorkomen de precipitatie van Fe(OH)3; dit proces vermijdt de vorming van hydroxylradicalen of peroxiden (Figuur 5) [120].

Er zijn enkele vereisten beschreven voor flavonoïden om het vermogen te hebben om sommige oxidasen te remmen, zoals de OH-groep ten minste op C7 of één extra OH op C5, inclusief een dubbele binding tussen C2 en C3 in de benzopyronring. De catecholgroep in de B-ring kan aanwezig zijn om remmende activiteit op xanthine-oxidase te hebben (Figuur 6). Dit enzym katalyseert de oxidatie van xanthine en hypoxanthine tot urinezuur [121-123]; dit kan worden gebruikt als basis om remmers voor dit enzym te synthetiseren.

Flavonoïden kunnen lipoxygenasen remmen als ze aan structurele specificaties voldoen, zoals een dubbele binding tussen C2 en C3, een carbonylgroep in C4 en een catecholgroep in de B-ring (OH in C4' is fundamenteel, in combinatie met OH in C3' of C5) Een overmaat aan OH-groepen verlaagt de lipofiele affiniteit van flavonoïden (Figuur 7)[124].

Het is bekend dat aglyconen lipiden kunnen beschermen, aangezien de flavonoïden zonder glycosidengroepen minder oplosbaar zijn in water, reactiever zijn en dichter bij lipiden kunnen zijn dan glycosylflavonoïden. Ze kunnen deelnemen aan een lipoxygenasereactie waarbij waterstof met één elektron wordt gedoneerd in de laatste stap van de reactie om een ​​stabiel lipide te krijgen dat eerder was geoxideerd (Figuur 8) [125,126].

3.2.Effect van flavonoïden bij atherosclerose

De consumptie van flavonoïden in een normaal dieet is in verband gebracht met het verminderen van risicofactoren bij atherosclerose, wat waarschijnlijk te wijten is aan hun antioxiderende en vasoactieve eigenschappen [127]. De gunstige effecten houden verband met de gezondheid van de bloedvaten, waaronder remming van LDL-oxidatie [128], anti-bloedplaatjesactiviteit [129], vermindering van de atherosclerotische laesie [130], verlaging van de bloeddruk [131], betere endotheelfunctie [132], en verbetering van de vasculaire gladde spierfuncties [133]. Effecten op VSMC kunnen verband houden met modulatie van de activiteit van ionenkanalen, aangezien het effect in de meeste gevallen vasodilatatie uitoefent. Het effect van apigenine of Diocletianus op kaliumkanalen vermindert hun activiteit en veroorzaakt vasorelaxatie. Andere flavonoïden produceren volledige vasorelaxatie, bijvoorbeeld flavonen en flavanonen zoals acacetine, chrysine, apigenine, hesperetine, pinocembrine, luteoline, 4'-hydroxyflavanon, 5-hydroxyflavon, 5-methoxyflavon, {{12} }hydroxyflavanon en 7-hydroxyflavon; gedeeltelijke ontspanning wordt waargenomen met quercetine, quercitrine, hesperidine en rhoifolin; en sommige produceren geen ontspanning zoals quercetagetine en baicaleïne [134].

Het anti-atherosclerose-effect is voornamelijk onderzocht bij twee hoofdgroepen van flavonoïden: flavonolen en flavan-3-olen, omdat dit de meest voorkomende verbindingen in het menselijke dieet zijn. Ze zijn ook structureel vergelijkbaar; beide bevatten een hydroxylgroep op C3; Flavonolen bevatten echter een carbonylgroep op C4 en een dubbele binding tussen C2 en C3 van de heterocyclische ring, terwijl flavan-3-olen dat niet doen. Hun effect is onderzocht in veel biologische activiteiten met de volgende bevindingen: LDL-oxidatie was ex vivo verminderd, met behulp van quercetine en glabridine [93,94], serum LDL-oxidatie in apoE-/-muizen werd verminderd met behandeling met myricitrine [91], aorta ROS werd verlaagd met kaempferol [92] en plasmavetconcentratie werd verlaagd met quercetine [135].

Flavonoïden nemen afoxidatieve stressdoor vrije radicalen en reactieve zuurstofsoorten [136] op te ruimen, cyclo-oxygenases en lipoxygenases te downreguleren [137-139], cellulaire antioxidanten te verhogen [140] en te verbeterenontstekingsremmendacties[141]. Bij de voortgang van atherosclerose kunnen flavonoïden de vorming van trombus voorkomen en het lipiden- en glucosemetabolisme verbeteren [142-144].

Wanneer we flavonoïden consumeren, metaboliseren we ze tot glycosiden of aglyconen. Agly-kegels zijn beter oplosbaar in vet en in staat tot interactie met celmembranen dan glycoside-flavonoïden [145,146]. Deze eigenschap helpt hen om in contact te komen met ionkanalen.

3.3. Effect van flavonoïden in de ionenkanalen van VSMC

Ionenkanalen op het plasmamembraan van VSMC worden beïnvloed door flavonoïden. De modulatie hangt af van welke flavonoïde hun effect op hen uitoefent. Het membraanpotentieel van gladde spiercellen wordt direct gemoduleerd door de verplaatsing van calciumionen van het extracellulaire compartiment naar de cytoplasmatische ruimte en indirect door calciumafgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum en de mitochondriën, zoals we eerder vermeldden [86].

De juiste hoeveelheden flavonoïden in de voeding beïnvloeden de ontwikkeling vanhart-en vaatziektendoor de biologische activiteit van endotheliaal stikstofmonoxide te beschermen. Flavonoïden interfereren ook met de signaalcascades van ontstekingen. Ze kunnen de overproductie van NO en de schadelijke gevolgen ervan voorkomen. In gezonde weefsels kunnen flavonoïden de endotheliale stikstofmonoxidesynthase (Enos)-activiteit verhogen, wat nodig is om vasodilatatie te veroorzaken. Bij oxidatieve stress en ontstekingsaandoeningen remmen flavonoïden de NFkB-route om te voorkomenontsteking. Flavonoïden verlagen de niveaus van peroxynitriet en superoxide en voorkomen de overexpressie van ROS-genererende enzymen [147].

Fusi et al. (2017) bestudeerden door middel van docking-analyse de interactie tussen flavonoïden en de Cav1.2-kanaal-lc-subeenheid. Ze analyseerden twee groepen flavonoïden; de eerste groep remde de calciumstromen: scutellareïne, morin, 5-hydroxyflavone, trihydroxyflavone, (±)-naringenine, daidzeïne, genisteïne, chrysine, resokaempferol, galangine en baicaleïne, en de tweede groep stimuleerde calciumstromen: myricetine, quercetine, isorhamnetine, luteoline, apigenine, kaempferol en tamarixetine. Deze studie toonde verschillen tussen flavonoïde-interacties; epigallocatechinegallaat beïnvloedt Cav1.2-stromen op een endotheelonafhankelijke manier, terwijl epicatechinegallaat deze niet beïnvloedt. Hesperetine en cardamon blokkeren Cav1.2-kanalen en verhogen Kv-stromen, waardoor vasorelaxatie ontstaat. Tegelijkertijd veroorzaakt kaempferol 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl)- -D-glucopyranoside (salidroside) gedeeltelijke remming van Cav1.2-kanalen in vasculaire gladde spieren [148].

Andere mogelijke mechanismen die atherosclerose beïnvloeden, zijn onder meer het effect van flavonoïden op ionkanalen voor bloeddrukregulatie. Marunaka (2017) rapporteert een quercetine-activiteit buiten het vaatweefsel die Na plus -K plus -2Cl-cotransporter 1 (NKCC1) stimuleert, waardoor de cytosolische Cl-concentratie in longendotheelcellen wordt gereguleerd. De verhoogde chlorideconcentratie reguleert de expressie van epitheliale Na*-kanalen naar beneden, waardoor het bloedvolume wordt gecontroleerd door Nat-reabsorptie met als gevolg een verlaging van de bloeddruk [149].

Onlangs hebben Fusi et al. (2020) bestudeerden de gunstige effecten van flavonoïden op het cardiovasculaire systeem, met de nadruk op de studie van kaliumkanalen door middel van docking-analyse. Ze beschrijven flavonoïde-kanaalinteracties op moleculair niveau en relateren ze aan experimenteel bewijs. Ze merkten op dat de belangrijkste vaatverwijdende effecten verband houden met de opening van K-kanalen. In sommige experimenten is het effect dosisafhankelijk; zo verlaagt baicalin in dagelijkse doses van 50 tot 200 mg/kg lichaamsgewicht de bloeddruk in een experiment met hypertensieve ratten door ATP-afhankelijke K plus (KATp)-activering [150].

4. Effecten van flavonoïden op atherosclerose door modulatie van ionenkanalen in VSMC-activiteit

Flavonoïden kunnen effecten uitoefenen op verschillende ionkanalen in VSMC en veranderingen in de progressie van atherosclerose veroorzaken. Effecten kunnen de activiteit van ionenkanalen moduleren en veranderingen aanbrengen in ionenstromen en vasculaire tonus. Verschillende flavonoïden remmen de calciumstromen en veroorzaken vaatrelaxatie; dit is het geval voor genisteïne, floretine en biochanine-A, die werken via een endotheel-onafhankelijk mechanisme; bij dit mechanisme zijn geen ATP-gevoelige kaliumkanalen betrokken, maar mogelijk andere kanalen [151]. Scutellarin ontspant aortaringen van ratten in een dosisafhankelijke vorm door calciumstromen te remmen; dit proces is onafhankelijk van spanningsafhankelijke calciumkanalen, wat de deelname van andere calciumkanalen voor calciuminstroombemiddeling tijdens contractie aantoont. De kandidaten voor deze actie zijn onder meer niet-selectieve kationkanalen, receptor-bediende calciumkanalen (ROCC's) en winkelbediende calciumkanalen (SOCC's). Als gevolg van dit effect wordt scutellarine gebruikt voor de behandeling van ischemische ziekten of hypertensie die verband houden met atherosclerose [152]. Andere biologische activiteiten die verband houden met ontspannende flavonoïde-acties zijn anti-bloedplaatjesaggregatie en remming van de proliferatie van gladde spiercellen [153]. Daidzeïne, genisteïne, apigenine en trans-resveratrol remmen SOCC's en belemmeren de aggregatie van bloedplaatjes en trombusvorming, met een effect dat gerelateerd is aan second messengers [154].

Epigallocatechine uit groene thee kan op twee niveaus werken: ten eerste door de calciuminstroom te verhogen om endotheelonafhankelijke vasoconstrictie te genereren, en ten tweede door de spanningsafhankelijke calciumkanalen te remmen om vasodilatatie te induceren. Lange behandelingen van 200 mg/kg/dag epigallocatechine verlagen significant de systolische bloeddruk bij spontaan hypertensieve ratten; bij normotensieve ratten werden effecten aangetoond bij een dosis van 25-100 mg/kg/dag[155.156]. （一）-Epigallocatechin-3-gallaat en （-）-epicatechine-3-gallaat verminderen de activiteit van Karp-kanalen bij lage concentraties, maar hogere concentraties remmen het kanaal volledig [157]. Quercetine is een flavonoïde die L-type Ca2 plus-kanalen in VSMC's activeert; door quercetine geïnduceerde vasorelaxerende mechanismen zijn echter relevanter dan de toename van de Ca2-instroom. Aan de andere kant werkt rutine, de glycosidevorm van quercetine, alleen tijdens endotheelafhankelijke relaxatie vanwege de lagere lipooplosbaarheid [158]. Quercetine vermindert de celoppervlakte-expressie vanvasculairceladhesiemoleculen en vermindert lipideperoxidatie [109]. De significante quercetine-effecten worden waargenomen in weerstandsslagaders in vergelijking met geleidende slagaders [107].

Activering van door calcium geactiveerde kaliumkanalen is een sleutelmechanisme bij flavonoïde-geïnduceerde vasorelaxatie. Kaempferol activeert BKCa-kanalen van endotheelcellen, wat resulteert in membraanhyperpolarisatie, en dit mechanisme draagt ​​bij aan vasodilatatie [159], terwijl puerarin BKCa-kanalen op gladde spiercellen activeert, wat resulteert in vasodilatatie [160]. Diocletianus genereert hypotensie bij normale ratten, die wordt veroorzaakt door de opening van de KCa-kanalen [161. Saponara et al. (2006) toonden aan dat naringenine BKCa-kanalen activeert en aortaringen verwijdt [162]. Dezelfde resultaten werden verkregen met quercetine, puerarine, epigallocatechine en proanthocyanidinen door ionkanaalactivering, hyperpolarisatie en vasorelaxatie [162-164]. De bijdrage van BKCa-agonisten bij atherosclerose is het verlagen van de bloeddruk en het verbeteren van andere cardiovasculaire symptomen [160].

Genisteïne remt Kv-stroom met het langzame herstel van spanningsafhankelijke kaliumkanalen [165]. De activering van kaliumkanalen vertoont vaatverwijdende effecten. Tilianin produceert vaatverwijding die kan worden geproduceerd als gevolg van een opening van deze kaliumkanalen [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrine, luteoline en cardamon werken via twee effecten: ten eerste door de calciumstromen te verminderen en ten tweede door de kaliumstromen te verhogen, waardoor beide de vaatverwijding toenemen [167-171].

Calderone et al. (2004) onderzochten het endotheel-onafhankelijke vaatrelaxerende effect van flavonoïden gemedieerd door kaliumkanalen. Hun resultaten toonden aan dat twee flavonoïden bijna volledig ineffectief waren: baicaleïne en quercetagetine. Quercetine, quercitrine, rhoifolin en hesperidine hadden gedeeltelijk vaatverwijdende effecten, terwijl de rest een volledig vaatverwijdend effect vertoonde, zoals acacetine, apigenine, chrysine, hesperetine, luteoline, pinocembrine, 4'-hydroxyflavanon, 5-{ flavone, 5-{ flavone, 5-{ 5}}methoxyflavon, 6-hydroxyflavanon en 7-hydroxyflavon, allemaal behorend tot flavanonen en flavonengroepen. De studie concludeerde een verband tussen de flavonoïde structuur en sterk geleidende, calcium-geactiveerde kaliumkanalen. Het lijkt erop dat de aanwezigheid van de C5-OH-groep noodzakelijk is voor de interactie en ook voor de betrokkenheid van ATP-gevoelige kaliumkanalen [134].

Aan de andere kant voorkomt acacetine atriale fibrillatie, remt het ultrasnelle vertraagde gelijkrichter-kaliumstromen en blokkeert het de door acetylcholine geactiveerde kaliumstroom, waardoor de actiepotentiaal en de effectieve refractaire periode worden verlengd, waardoor atriale fibrillatie wordt voorkomen [172]. Studies hebben aangetoond dat isoliquiritigenine atherosclerose remt door TRPC5-kanaalexpressie in VSMC's te blokkeren. Dit door een winkel bediende kanaal activeert de transcriptie van vroege responsgenen om te prolifereren en te migreren [108].

Tabel 4 beschrijft de effecten van flavonoïden op ionkanalen en hun impact op de progressie van atherosclerose; Figuur 9 toont de lokalisatie van ionenkanalen die de effecten van flavonoïden samenvatten.

Endotheliale, atrium gladde spiercellen en vasculaire gladde spiercellen worden gepresenteerd. Kanalen worden geremd (rode lijn) of gestimuleerd (groene pijl) door flavonoïden, wat resulteert in verschillende effecten tijdens de progressie van atherosclerose. IKur: ultrasnelle vertraagde gelijkrichter K plus stromen; IK: kaliumstromen; ICa: calciumstromen; Kv1.5: spanningsafhankelijk kaliumkanaal; BKCa: calcium-geactiveerd kaliumkanaal met grote geleiding;Karp:ATP-geactiveerd kaliumkanaal; Cav1.2: spanningsafhankelijk calciumkanaal;SKCa: klein geleidend kaliumkanaal; KCa: door calcium geactiveerd kaliumkanaal; TRPC5: voorbijgaande receptorpotentieel canoniek 5-kanaals.

5. Toekomstperspectieven in de behandeling

De schadelijke effecten van oxidanten worden al tientallen jaren erkend en bij tal van ziekten zijn veel pathogene mechanismen geïdentificeerd. Het geval van atherosclerose is een typisch voorbeeld omdat ziekteprogressie niet zou plaatsvinden zonder de oxidatie van lipiden, zoals hier uitgebreid is besproken. Onder oxidatieve stressomstandigheden zijn lipiden echter niet de enige aangetaste moleculen. De rol van andere veranderde moleculaire structuren moet worden overwogen voor een goed begrip van fysiopathologie en toekomstig medicijnontwerp. Met deze review hebben we geprobeerd de rol van spanningsafhankelijke ionkanalen in VSMC's te benadrukken. De membraanpotentiaalregulatie is transcendentaal voor de spierfunctie en hangt af van de juiste functie van elke ionengeleiding. Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen over de specifieke rol van de geoxideerde kanalen tijdens het ontstaan ​​en de ontwikkeling van atherosclerose. Het ontrafelen van specifieke pathogene mechanismen van elk kanaaltype zal nieuwe therapeutische doelen openen die cardiovasculaire complicaties kunnen voorkomen. Hier hebben we de belangrijkste ionenkanalen getoond die worden beïnvloed door oxidatie; verdere inspanningen om te beschrijven hoe en wanneer hun slechte werking de ontwikkeling van de ziekte beïnvloedt, zijn nodig.

Aan de andere kant verbreden de gunstige effecten van voedingsmiddelen onze mogelijkheden om nieuwe natuurlijke verbindingen te vinden die in verschillende stadia van atherosclerose kunnen worden gebruikt. Hoewel antioxidatieve, antitrombotische, ontstekingsremmende en vasorelaxerende mechanismen van flavonoïden bekend zijn, moet de reikwijdte van hun voordelen worden uitgebreid tot nieuwe moleculaire doelwitten die gewoonlijk niet worden overwogen. Zoals weergegeven in Tabel 4, zijn de effecten van flavonoïden op ionenkanalen uitgebreid beschreven; het verband tussen hun functionele herstel en ziekteverbetering moet echter in detail worden benaderd.

De antioxidantmechanismen van flavonoïden worden beschouwd als onderdeel van de medicinale chemie; het is noodzakelijk om hun structurele en functionele relatie en de rol van farmacokinetiek en farmacodynamiek voor hun effect te verdiepen [173]. Nanotechnologie kan binnenkort een sleutelrol spelen om de biologische beschikbaarheid van de verbindingen te verbeteren. Toekomstig werk met behulp van netwerkfarmacologische benaderingen zal nodig zijn om significante doelen te vinden bij de behandeling van atherosclerose. In het geval van quercetine, een van de meest bestudeerde flavonoïden, identificeerde een recent farmacologisch netwerkonderzoek 47 aan hart- en vaatziekten gerelateerde doelen en 12 routes van de Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, die zelfs synergetische therapeutische effecten kunnen vertonen. Studies zoals docking-analyse zullen de precieze mechanismen ontrafelen waarmee flavonoïden interageren met specifieke lipiden en eiwitdoelen [174]. Ons werk laat zien hoe voedings- en traditionele geneeskunde kunnen worden gecombineerd met geavanceerde bio-informatische benaderingen om specifieke moleculaire doelen van natuurlijke verbindingen met hoge precisie te tonen om de ontwikkeling van geneesmiddelen te ondersteunen.

6. Conclusies

Concluderend, flavonoïden hebben directe of indirecte effecten op ionkanalen en vasculaire gladde spierfunctie; het zijn vaatverwijdende verbindingen,antioxidanten, verminderen peroxidatieve reacties, remmen de aggregatie van bloedplaatjes en verminderen de trombotische neiging.

Onder deze activiteiten hebben ze het antioxiderende vermogen om LDL te beschermen, reactieve zuurstofsoorten en oxiderende enzymen te verminderen, hun activiteit van het opsluiten van metaalionen, waardoor de endogene antioxidantcapaciteit wordt versterkt. Het combineren van deze acties, het werken aan verschillende doelen, waaronder ionkanalen, beïnvloedt de ontwikkeling van atherosclerose op een significante manier, waardoor de vasculaire gladde spierfunctie verbetert.

Referenties

1. Buckley, ML; Ramji, DP De invloed van disfunctionele signalering en lipidehomeostase bij het mediëren van de ontstekingsreacties tijdens atherosclerose. Biochim. Biofysica. Acta Mol. Basis Dis. 2015, 1852, 1498-1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS Heart Disease and Stroke Statistics-update 2019: een rapport van de American Heart Association. Oplage 2019, 139, e56–e528. [Kruisref]

3. WHO — Wereldgezondheidsorganisatie. Wereld Hart Dag 2017; WHO: Genève, Zwitserland, 2017; Online beschikbaar: https://www. who.int/cardiovasculaire_diseases/world-heart-day-2017/en/ (bezocht op 15 april 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF De rol van oxidatieve modificaties bij atherosclerose. Fysiol. Rev. 2004, 84, 1381-1478. [Kruisref]

5. Galkina, E.; Ley, K. Immuun- en ontstekingsmechanismen van atherosclerose. Ann. Rev. Immunol. 2009, 27, 165-197. [Kruisref]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Directe medische kosten van ziekenhuisopnames voor hart- en vaatziekten in Shanghai, China: trends en projecties. Geneeskunde 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Vasorelaxerend effect van formononetine in de thoracale aorta van de rat en zijn mechanismen. J. Aziatische Nat. Prod. Onderzoek 2012, 14, 46-54. [Kruisref]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Citrusflavonoïden en de darmbarrière: interacties en effecten. Compr. Ds. Voedselwetenschap. Voedsel veilig. 2021, 20, 225-251. [Kruisref]

9. Rusznyák, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamine P: flavonolen als vitamines. Natuur 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Dieetfenolen: chemie, biologische beschikbaarheid en effecten op de gezondheid. nat. Prod. Rep. 2009, 26, 1001-1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Kijkend naar de flavonoïde biodiversiteit in tuinbouwgewassen: een gekleurde mijn met voedingsvoordelen. Planten 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Ward, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Dieetflavonoïden en nitraat: effecten op stikstofmonoxide en vaatfunctie. Nutr. Rev. 2015, 73, 216-235. [Kruisref]