Reeds bestaande humorale immuniteit tegen menselijke verkoudheidscoronavirussen heeft een negatieve invloed op de beschermende SARS CoV-2 antilichaamreactie

grafisch abstract

SAMENVATTING

SARS-CoV-2-infectie veroorzaakt verschillende uitkomsten, variërend van asymptomatische infectie tot ademnood en overlijden. Een belangrijke onopgeloste vraag is of eerdere immuniteit tegen endemische menselijke verkoudheidscoronavirussen (hCCCoV’s) invloed heeft op de gevoeligheid voor SARS-CoV-2-infectie of op de immuniteit na infectie en vaccinatie. Daarom hebben we monsters van dezelfde personen geanalyseerd voor en na de SARS-CoV-2-infectie of vaccinatie. We ontdekten hoe de antilichaamniveaus stijgen na blootstelling aan SARS-CoV-2, wat kruisreactiviteit aantoont. Uit een patiëntcontroleonderzoek blijkt echter dat de uitgangswaarden van hCCCoV-antilichamen niet geassocieerd zijn met bescherming tegen SARS-CoV-2-infectie. In plaats daarvan correleren grotere hoeveelheden reeds bestaande bètacoronavirus-antilichamen met meer SARS-CoV-2-antilichamen na infectie, een indicator voor een grotere ernst van de ziekte. Bovendien belemmert immunisatie met hCCCoV-spike-eiwitten vóór SARS-CoV-2-immunisatie de aanmaak van SARS-CoV-2-neutraliserende antilichamen bij muizen. Samen suggereren deze gegevens dat reeds bestaande hCCCoV-antilichamen de op antilichamen gebaseerde SARS-CoV-2-immuniteit na infectie belemmeren en inzicht verschaffen in de manier waarop reeds bestaande immuniteit tegen het coronavirus de SARS-CoV-2-infectie beïnvloedt, wat van cruciaal belang is rekening houden met opkomende varianten.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

INVOERING

Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) veroorzaakt zeer variabele ziekten, variërend van zeer milde of geen symptomen tot ernstige ademnood en overlijden. Bepaalde comorbiditeiten dragen bij aan de diverse uitkomsten; Deze factoren verklaren echter niet alle waargenomen heterogeniteit tussen geïnfecteerde individuen. Een belangrijke onopgeloste vraag is of de gevoeligheid voor SARS-CoV-2-infectie en de ernst van de ziekte na infectie worden beïnvloed door de immuniteit tegen menselijke verkoudheidscoronavirussen (hCCCoV's) die vóór de SARS-CoV-2-pandemie circuleerden. Vier hCCCoV’s die wereldwijd voorkomen, zijn al tientallen jaren endemisch bij mensen en veroorzaken doorgaans milde aandoeningen van de bovenste luchtwegen en zijn verantwoordelijk voor 30% van de ‘verkoudheidsgevallen’ (Forni et al., 2017). HKU1 en OC43 zijn bètacoronavirussen, net als SARS-CoV-2, die evolutionair verschillend zijn van de alfacoronavirussen, 229E en NL63. Ondanks dramatische verschillen in de ernst van de ziekte veroorzaakt door de virussen, delen SARS-CoV-2 en de endemische hCCCoV's een homologie van 30% binnen de spike-eiwitten (Hicks et al., 2021). Studies hebben kruisreactieve antilichamen geïdentificeerd die zowel SARS-CoV-2 als hCCCoV's binden (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020). Het is echter onduidelijk hoe reeds bestaande hCCCoV-antilichamen de immuunrespons tegen SARS-CoV-2-infectie beïnvloeden (Sealy en Hurwitz, 2021). Eerdere hCCCoV-infecties zouden de immuniteit van SARS-CoV-2 kunnen vergroten als hCCCoV-antilichamen voldoende kruisreactief zijn met SARS-CoV-2 om te worden geïnduceerd door immunologische terugroeping of ''back-boosting'' en de virale klaring te ondersteunen ( Fonville et al., 2014). Omgekeerd zou de reeds bestaande humorale immuniteit voor hCCCoV de aanmaak van effectieve SARS-CoV-2-specifieke antilichamen kunnen belemmeren door kruisreactieve antilichamen uit te breiden die SARS-CoV niet neutraliseren-2. Verder kan de bestaande hCCCoV-immuniteit de ziekte verergeren door de toegang van virussen tot cellen die de Fc-receptor (FcR) tot expressie brengen te vergemakkelijken, waardoor antilichaamafhankelijke versterking van de ziekte wordt veroorzaakt (Arvin et al., 2020; Iwasaki en Yang, 2020). Omdat hCCCoV-immuniteit de uitkomst van een SARS-CoV-2-infectie op verschillende manieren kan beïnvloeden, is het van cruciaal belang om de impact van reeds bestaande hCCCoV-antilichamen op de immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie vast te stellen. Rapporten waarin werd onderzocht of antilichamen die specifiek zijn voor hCCCoV’s een boost krijgen na een SARS-CoV-2-infectie, leverden tegenstrijdige resultaten op. Sommige gegevens suggereerden dat antilichamen die specifiek zijn voor hCCCoV's niet werden versterkt na een SARS-CoV-2-infectie (Dugas et al., 2021a, 2021b; Loos et al., 2020), terwijl anderen alleen een boost rapporteerden in OC{{58} }specifieke antilichamen (Anderson et al., 2021; Guo et al., 2021; Nguyen-Contant et al., 2020; Pre´vost et al., 2020). Aanvullende onderzoeken vonden een boost in zowel HKU1- als OC43-antilichamen (Aydillo et al., 2021; Cohen et al., 2021; Gouma et al., 2021; Westerhuis et al., 2021) of in antilichamen die specifiek zijn voor alle vier hCCCoV's na SARS -CoV-2-infectie (Ng et al., 2020; Shrock et al., 2020). Toch vonden andere rapporten verrassend genoeg een boost, voornamelijk in antilichamen die specifiek zijn voor de alfacoronavirussen (Becker et al., 2021; Ortega et al., 2021). Een belangrijke factor die aan deze inconsistenties bijdraagt, is dat in eerdere onderzoeken niet het niveau van HCV-antilichamen bij dezelfde persoon vóór en na de SARS-CoV-2-infectie werd onderzocht.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Het beoordelen of eerdere hCCCoV-immuniteit de gevoeligheid voor SARS-CoV-2 ziekten beïnvloedt, heeft ook inconsistente resultaten opgeleverd (Sealy en Hurwitz, 2021). Hoewel sommige onderzoeken meldden dat de niveaus van HCV-antilichamen niet correleerden met de ernst van de ziekte of de kans op besmetting (Anderson et al., 2021; Gombar et al., 2021; Loos et al., 2020), concludeerden anderen dat hogere niveaus van hCCCoV-antilichamen werden geassocieerd met mildere ziekten (Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Henss et al., 2021; Ortega et al., 2021; Sagar et al., 2021; Shrock et al., 2020) of met een kortere klachtenduur (Gouma et al., 2021). Omgekeerd vonden anderen dat hogere niveaus van hCCCoV-antilichamen gecorreleerd waren met een verhoogde ernst van de SARS-CoV-ziekte (Aydillo et al., 2021; Guo et al., 2021; Pre´vost et al., 2020; Westerhuis et al. , 2021). De gezondheidsstatus varieerde sterk in de cohorten die in de eerdere onderzoeken werden getest, en in de meeste van deze onderzoeken werden geen monsters van hetzelfde individu getest voor en na de SARS-CoV-2-infectie, wat waarschijnlijk bijdraagt ​​aan de discrepantie in de conclusies. De impact van reeds bestaande hCCCoV-immuniteit op de gevoeligheid voor SARS-CoV-2-infectie blijft dus onopgelost. Hier hebben we immunoglobine (Ig) G-, IgM- en IgA-antilichamen gemeten in monsters verkregen van hetzelfde individu vóór en na PCR-bevestigde SARS-CoV-2-infectie. We hebben een significante toename waargenomen van IgG-antilichamen tegen betacoronavirussen; Hoge niveaus van HCV-antilichamen waren echter niet geassocieerd met bescherming tegen SARS-CoV-2-infectie. Omgekeerd correleerde een grotere toename van hCCCoV-antilichamen met hogere antilichaamniveaus van SARS-CoV-2 na infectie, die in verband werden gebracht met een toegenomen ernst van de ziekte. Bovendien vertoonden muizen die vóór de SARS-CoV-2-piek waren geïmmuniseerd met hCCCoV-spike-eiwitten een diepgaande afname van SARS-CoV-2-neutraliserende antilichamen vergeleken met muizen die alleen waren geïmmuniseerd met de SARS-CoV-2-piek . Over het geheel genomen suggereren deze gegevens dat reeds bestaande hCCCoV IgG-antilichamen de immuunrespons op SARS-CoV kunnen belemmeren-2.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

RESULTATEN

Veel voorkomende isotypen van hCCCoV-antilichamen houden verband met leeftijd en direct patiëntcontact

We hebben een prospectief, longitudinaal cohort opgezet (St. Jude Tracking of Viral and Host Factors Associated with COVID-19 study, SJTRC) van St. Jude-werknemers die bij inschrijving een basisbloedmonster hebben verstrekt en wekelijks een neusuitstrijkje hebben ondergaan voor SARS -CoV-2-infectie door PCR (Tabel S1). Personen die tijdens het onderzoek positief testten, verstrekten op twee tijdstippen na de infectie monsters. Bovendien gaven deelnemers die niet besmet raakten na vaccinatie monsters. Dit ontwerp maakte analyse mogelijk van monsters van dezelfde individuen genomen vóór en na SARS-CoV-2-infectie of vaccinatie. Belangrijk is dat de wekelijkse screening met een neusuitstrijkje asymptomatische infecties gedurende de gehele onderzoeksperiode aan het licht bracht. Om de immuniteit vóór SARS-CoV-2-infectie te beoordelen, hebben we 1.202 basismonsters geanalyseerd op antilichamen die specifiek zijn voor de spike-eiwitten van OC43, HKU1, 229E en NL63 met ELISA. Om de variabiliteit van plaat tot plaat te controleren, werden op elke plaat dezelfde positieve controlemonsters getest en werd de genormaliseerde optische dichtheid (OD) voor elk monster weergegeven. Hoewel de antilichaamniveaus van persoon tot persoon varieerden, werden bij bijna alle deelnemers IgG-antilichamen geïdentificeerd die specifiek zijn voor alle vier de hCCCoV-spike-eiwitten (figuren 1A en 1D). IgM-antilichamen tegen HCV kwamen minder vaak voor dan IgG en IgA, waarbij IgA-antilichamen de grootste variabiliteit vertoonden (figuren 1A-1D). Interessant genoeg waren er sterkere correlaties tussen antilichaamisotypen dan specificiteit voor een bepaald virus (Figuur 1E). Personen met hoge niveaus van HKU1 IgM hadden bijvoorbeeld meer kans op IgM-antilichamen die specifiek zijn voor de andere drie hCCCoV's in plaats van HKU1 IgG en IgA. Verder hadden individuen met hoge niveaus van HKU1 IgG niet noodzakelijkerwijs hoge niveaus van HKU1 IgA en IgM. Samen geven deze gegevens aan dat bijna elk individu vóór SARS CoV-2-infectie of vaccinatie antilichamen had die specifiek waren voor alle vier de hCCCoV's. Bovendien suggereren de sterkere correlaties met het isotype van het antilichaam vergeleken met het virustype dat er kruisreactiviteit bestaat tussen hCCCoV-specifieke antilichamen, met een hogere mate van promiscuïteit in de IgM-respons gevolgd door IgA en vervolgens IgG, consistent met eerdere onderzoeken (Becker et al., 2021; Poston et al., 2021).

Vervolgens onderzochten we of het niveau van hCCCoV-antilichamen bij aanvang correleerde met leeftijd, geslacht, ras of direct patiëntcontact. We vergeleken de antilichaamniveaus bij personen boven en onder de mediane leeftijd op het moment van inschrijving, namelijk 43 jaar oud (Tabel S1). We ontdekten dat oudere individuen significant hogere niveaus van IgA tegen HKU1, 229E en NL63 hadden (Figuur 2A). Omgekeerd hadden jongere individuen significant hogere IgM-niveaus die reactief waren met alle vier de onderscheidingen vergeleken met oudere individuen. We ontdekten ook dat vrouwen hogere niveaus van alle vier hCCCoV IgM-antilichamen en hogere OC43 IgA-antilichamen hadden vergeleken met mannen (Figuur S1A). Bovendien verschilden de IgG- en IgA-antilichaamniveaus tussen ras-/etniciteitsgroepen in ongeveer 10% van de analyses (Figuur S1B). Omdat de deelnemers aan de studie medewerkers van een kinderziekenhuis zijn en interacties met kinderen de blootstelling aan hCCCoV's kunnen vergroten, hebben we de tact beoordeeld. Individuen met direct patiëntcontact hadden hogere niveaus van IgM-antilichamen die specifiek waren voor alle vier de onderscheidingen, evenals OC43 IgA (Figuur 2B). Samen duiden deze gegevens erop dat in het SJTRC-cohort jongere, vrouwelijke deelnemers met direct patiëntcontact een grotere kans hadden op verhoogde niveaus van hCCCoV IgM. Omdat het SJTRC-cohort geen personen jonger dan 20 jaar omvatte, analyseerden we ook de antilichaamniveaus in monsters die waren verzameld uit een eerder onderzoek, het FLU09-cohort, dat een breder leeftijdsbereik van deelnemers omvatte. Vergelijkbaar met eerdere rapporten (Selva et al., 2021) vonden we hogere niveaus van de meeste hCCCoV IgG-antilichamen en alle IgA-antilichamen bij oudere personen vergeleken met jongere personen (figuren S2A-S2I). Onverwacht waren de niveaus van IgM-antilichamen voor de meeste onderscheidingen laag bij jonge individuen, bereikten een piek rond de leeftijd van 20 jaar en namen vervolgens af met de leeftijd (figuren S2B en S2E). Daarom onderzochten we of er een verband was tussen de antilichaamniveaus en de leeftijd bij personen van 0–14 jaar (figuren S2J–S2L) of 17–54 jaar oud (figuren S2M–S2O). We ontdekten dat de meeste IgG- en IgA-antilichaamniveaus tijdens de jongere jaren met de leeftijd toenamen (figuren S2G ​​en S2I) en vervolgens stabiel bleven (figuren S2M en S2O). Omgekeerd was er geen significant verband tussen IgM en leeftijd in de jongere groep (Figuur S2K), maar er werd een significante afname in IgM gevonden met de leeftijd voor deelnemers van 17-54 jaar (Figuur S2N). De afname van IgM in de leeftijdsgroep van 17-54 jaar komt overeen met het SJTRC-cohort waarin we hogere niveaus van hCCCoV IgM vonden bij jongere individuen (20-43 jaar) vergeleken met oudere deelnemers (Figuur 2A). Deze gegevens geven aan dat IgG- en IgA-hCCCoV-antilichamen zich al heel vroeg in het leven beginnen te accumuleren. Het is intrigerend dat de IgM-niveaus de neiging hebben hun piek te bereiken tussen de leeftijd van 10 en 30 jaar, in plaats van lineair af te nemen met de leeftijd. Omdat het waarschijnlijker is dat jongere individuen recentelijk worden blootgesteld aan het hebben van een hoger percentage naïeve IgM+ B-cellen dan oudere individuen, verwachtten we hogere IgM-niveaus bij jongere individuen. Over het geheel genomen tonen deze gegevens de grote mate van heterogeniteit aan in de hCCCoV-immuniteit tussen individuen en tonen aan dat de meeste individuen al vanaf zeer jonge leeftijd antilichamen hebben die specifiek zijn voor alle vier de hCCCoV’s.

Figuur 1. Grote variatie in hCCCoV-antilichaamniveaus bij aanvang

HCV-antilichamen zijn verhoogd na infectie met SARS-CoV-2

While studies identified cross-reactive antibodies that bind both SARS-CoV-2 and hCCCoVs (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020; Wec et al., 2020), there is significant controversy regarding whether hCCCoV antibodies are boosted after SARS-CoV-2 infection (Anderson et al., 2021; Aydillo et al., 2021; Becker et al., 2021; Dugas et al., 2021a, 2021b; Gouma et al., 2021; Guo et al., 2021; Loos et al., 2020; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al., 2020; Ortega et al., 2021; Pre´ vost et al., 2020; Shrock et al., 2020; Westerhuis et al., 2021). If pre-existing hCCCoV-specific antibodies cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV-specific antibodies would increase following SARS-CoV-2 infection. Alternatively, if antibodies specific for hCCCoVs do not cross-react to SARS-CoV-2, the levels of hCCCoV antibodies would not change after infection. We analyzed samples taken before and at two-time points after confirmed SARS CoV-2 infection. The first sample after infection was collected during the acute phase (1–20 days) (Figure 3A), and a subsequent sample was taken during the convalescent phase (>20 dagen) (Figuur 3B). Interessant genoeg vertoonden verschillende individuen kort na de SARS-CoV-2-infectie verlaagde hCCCoV-antilichaamniveaus ten opzichte van de uitgangswaarde, aangegeven door een negatieve procentuele verandering van de uitgangswaarde (figuren 3C-3E en S3A-S3C; tabel S2). Deze afname was het duidelijkst bij monsters die binnen de eerste 20 dagen na infectie werden genomen. De afname van hCCCoV-antilichamen kort na de SARS-CoV-2-infectie benadrukt het voorbehoud van het niet analyseren van hCCCoV-antilichamen in gepaarde monsters die vóór de SARS-CoV-2-infectie zijn verzameld. Vergelijkbaar met associaties vóór infectie vertoonden individuen die een toename in IgM-antilichamen tegen één subtype van hCCCoV's vertoonden doorgaans toenamen in IgM die reactief waren op alle hCCCoV's (figuren 3A en 3B). Daarentegen namen IgA-antilichamen die specifiek zijn voor beide betacoronavirussen doorgaans gelijktijdig toe. Interessant is dat de HKU1 IgG-niveaus het meest stegen na een SARS-CoV-2-infectie vergeleken met de andere hCCCoV IgG-antilichamen, terwijl OC43 IgA de grootste toename van de IgA-antilichamen vertoonde (figuren 3A en 3B; tabel S2). Over het geheel genomen vertoonden de IgG- en IgA-antilichamen van HKU1 en OC43 de hoogste en meest consistente stijging ten opzichte van de basislijnniveaus vergeleken met antilichamen die specifiek zijn voor de alfacoronavirussen (figuren 3A-3H; tabel S2), wat consistent is met een grotere homologie tussen de betacoronavirussen. Belangrijk is dat de hCCCoV-antilichaamniveaus niet veranderden bij personen die besmet waren met het influenzavirus (figuren S3D-S3F), wat aantoont dat de toename van hCCCoV-antilichamen kruisreactiviteit met SARS-CoV-2-infectie weerspiegelde in plaats van een niet-specifiek gevolg van een infectie. .

Figuur 2. IgM-niveaus van hCCCoV correleren omgekeerd met de leeftijd en zijn hoger bij personen met direct patiëntcontact

Figuur 3. Antilichamen specifiek voor OC43 en HKU1 nemen toe na SARS-CoV-2-infectie

De toename van hCCCoV-antilichamen na een SARS-CoV-2-infectie kan te wijten zijn aan de activering van reeds bestaande geheugen-B-cellen die zijn gegenereerd na een eerdere hCCCoV-infectie. Als alternatief kunnen de verhoogde niveaus van hCCCoV-antilichamen na een SARS-CoV2-infectie te wijten zijn aan de vorming van nieuwe antilichamen die een kruisreactie vertonen met hCCCoV's als reactie op SARS-CoV-2. Om deze mogelijkheden te onderscheiden, hebben we de antilichaamniveaus gemeten in monsters die op verschillende tijdstippen na de SARS-CoV-2-diagnose zijn verzameld. We redeneerden dat een toename van hCCCoV-antilichamen als gevolg van een boost van reeds bestaande geheugen-B-cellen snel na de diagnose zou worden gedetecteerd, terwijl een toename van hCCCoV-antilichamen als gevolg van nieuw gegenereerde antilichamen later duidelijk zou zijn. Opmerkelijk genoeg stegen de niveaus van HKU1 IgG snel bij verschillende individuen binnen de eerste vijf dagen na de diagnose van SARS-CoV-2 (figuren 3C en 3F), en OC43- en HKU1 IgA-niveaus stegen binnen 10 dagen bij meer dan 50% van de individuen. (Figuren 3E en 3H). De vroege opkomst van hCCCoV IgG- en IgA-antilichamen tegen het betacoronavirus suggereert dat infectie met SARS-CoV reeds bestaande B-geheugencellen activeert om antilichamen te stimuleren die zijn gegenereerd tijdens eerdere hCCCoV-infecties. Als de toename van hCCCoV-antilichamen voorts te wijten was aan nieuw gegenereerde antilichamen als reactie op een SARS-CoV-2-infectie, dan zouden we verwachten dat deze antilichamen ook SARS-CoV-2--specifiek zijn. Daarom onderzochten we of individuen met hoge niveaus van HKU1 IgG-antilichamen binnen vijf dagen na de diagnose ook antilichamen hadden die de SARS-CoV-2-piek of het receptorbindende domein (RBD) van de piek herkenden. Hoewel een paar individuen binnen vijf dagen na de diagnose positieve niveaus van SARS CoV-2 piek en RBD IgG hadden (figuren 3I–3L en S4), was er geen correlatie tussen het niveau van SARS-CoV-2 piek of RBD IgG en HKU1 IgG (figuren 3I en 3J) of een correlatie tussen SARS-CoV-2 piek of RBD IgG en de toename van HKU1 IgG (figuren 3K en 3L). Interessant genoeg werden IgM-antilichamen die specifiek zijn voor de SARS-CoV-2-eiwitten doorgaans niet waargenomen voorafgaand aan IgG of IgA (Figuur S4), wat zou worden verwacht na blootstelling aan een nieuw virus of vaccin (Li et al., 2014; Wolf et al., 2011). De antilichaamreactie op SARS-CoV-2 vertoont dus een patroon dat vergelijkbaar is met wat zou worden verwacht na het versterken van een geheugenreactie. Samen komen deze gegevens overeen met het idee dat SARS-CoV-2 reeds bestaande geheugen-B-cellen activeert om antilichamen te versterken die zijn gegenereerd na een eerdere HCV-infectie. De hCCCoV-antilichamen die op latere tijdstippen worden gedetecteerd, zijn waarschijnlijk een combinatie van versterkte, reeds bestaande antilichamen en nieuw gegenereerde antilichamen die kruisreageren met hCCCoV's. Als de reeds bestaande antilichamen epitopen op SARS-CoV-2 herkennen, kunnen ze de ernst van de infectie verminderen door de virale klaring te bevorderen. Als de antilichamen SARS-CoV-2 niet met voldoende enthousiasme binden, kunnen deze antilichamen ook de aanmaak van effectieve antilichamen die specifiek zijn voor SARS-CoV-2 vertragen door te concurreren met naïeve B-cellen om antigeen en cytokines. Het feit dat individuen met een vroege toename of hoge niveaus van hCCCoV-antilichamen binnen vijf dagen na de diagnose van SARS-CoV-2 op dat moment geen SARS-CoV-2-specifieke antilichamen hadden, suggereert dat de hCCCoV-antilichamen dat niet doen. binden SARS-CoV-2 met voldoende bereidheid om door ELISA te worden gedetecteerd.

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

HCV-antilichamen hebben geen invloed op de kans om geïnfecteerd te raken met SARS-CoV-2

Omdat hCCCoV-specifieke antilichamen kruisreageren met SARS-CoV- 2, zoals blijkt uit de vroege toename na infectie en eerdere onderzoeken (Ladner et al., 2020; Ng et al., 2020), hebben we een grote casus uitgevoerd -controleonderzoek om te testen of reeds bestaande hCCCoV IgG-, IgM- en IgA-antilichamen verschillend waren tussen individuen die tijdens het onderzoek geïnfecteerd raakten, vergeleken met individuen die negatief bleven. Het is belangrijk op te merken dat alle individuen een wekelijkse screening met een neusuitstrijkje ondergingen, waardoor we asymptomatische infecties konden identificeren en alle SARS-CoV-2-infecties konden bevestigen met PCR. We beoordeelden baseline-hCCCoV-antilichamen bij 121 individuen die vervolgens tijdens het onderzoek positief werden en vergeleken deze met baseline-monsters van 1.081 individuen die niet geïnfecteerd bleven. Hoewel hCCCoV-antilichamen voldoende kruisreactiviteit met SARS-CoV-2 vertonen om na infectie toe te nemen, waren de basisniveaus van hCCCoV-antilichamen niet verschillend tussen individuen die geïnfecteerd raakten in vergelijking met degenen die SARS-CoV-2 negatief bleven tijdens de onderzoeksperiode (Figuur 4; Tabel S3). Deze gegevens impliceren dat eerdere infectie met hCCCoV's geen bescherming biedt tegen infectie met SARS CoV-2, wat consistent is met het onvermogen van hCCCoV-specifieke antilichamen om SARS-CoV te neutraliseren-2 (Aguilar-Bretones et al. , 2021; Legros et al., 2021; Poston et al., 2021).

Figuur 4. Basislijn-HCV-antilichaamniveaus correleren niet met bescherming tegen SARS-CoV-2-infectie

Basislijn-HCV-antilichamen bieden geen beschermende immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie

Hoewel de basisniveaus van hCCCoV-antilichamen niet verschilden tussen deelnemers die besmet raakten en degenen die SARS-CoV-2-negatief bleven, konden hCCCoV-antilichamen de ernst of duur van de symptomen beïnvloeden. Daarom beoordeelden we of er een correlatie bestond tussen de ernst van de ziekte en de uitgangsniveaus van HCV-antilichamen. Geïnfecteerde personen kregen een score van 1-5, gebaseerd op een a priori ordinale schaal, als volgt: (1) asymptomatisch, (2) milde tot matige ziekte, (3) matige tot ernstige ziekte, (4) ernstige ziekte, en (5) kritieke ziekte. Deze schaal stelde ons in staat werkelijk asymptomatische, minimaal symptomatische en ernstiger symptomatische individuen te onderscheiden. De meeste deelnemers in dit cohort hadden milde tot matige en matige tot ernstige ernstscores (ernstscores 2 tot 3). Omdat slechts een paar individuen asymptomatisch, ernstig of kritiek waren, vergeleken we baseline hCCCoV-antilichamen tussen individuen die asymptomatisch waren of een milde ziekte hadden (ernstscore van 1 tot 2) met individuen die een matige, ernstige of kritieke ziekte doormaakten (ernstscore 3–5). We vonden geen significant verschil tussen de hCCCoV-antilichaamniveaus bij aanvang en de ernst van de ziekte bij het vergelijken van deze twee groepen (figuren 5A en 5B). Bovendien correleerde de symptoomduur niet met de hCCCoV-antilichaamniveaus bij aanvang (figuren 5A en S5). Deze gegevens suggereren dat de uitgangsniveaus van HCV-antilichamen geen significante bescherming bieden tegen SARS-CoV-2-infectie. Omdat er echter weinig gevallen waren van ernstige COVID-19 die ziekenhuisopname of kritieke ziekte vereisten bij de geïncludeerde deelnemers, is ons vermogen om voorspellers van deze toestanden te identificeren beperkt.

Figuur 5. Basislijn-HCV-antilichaamniveaus correleren niet met de ernst van de ziekte na SARS-CoV-2-infectie

Bestaande HCV-antilichamen beïnvloeden de SARS-CoV-2-antilichaamrespons

Omdat het SJTRC-cohort voornamelijk bestaat uit individuen met een milde tot matige ernst van de ziekte en slechts vier individuen een ernstige of kritieke ziekte hadden, is de impact van HCV-antilichamen op zeer ernstige gevallen mogelijk niet duidelijk in dit cohort. Veel onderzoeken meldden dat het niveau van SARS-CoV-2 piek of RBD IgG of IgA na infectie correleerde met de ernst van de ziekte (Aguilar-Bretones et al., 2021; Becker et al., 2021; Doban˜ o et al. 2021; Garcia-Beltran et al., 2021; Guthmiller et al., 2021; Legros et al., 2021; Ortega et al., 2021; Shrock et al., 2020). Dit kan te wijten zijn aan het feit dat individuen met een ernstigere ziekte waarschijnlijk meer virale replicatie hebben en daardoor een grotere blootstelling aan antigeen. De antilichaamrespons na infectie kan dus een middel zijn om de ernst van de ziekte binnen de groepen verder te stratificeren, onafhankelijk van zelfgerapporteerde symptomen. Daarom onderzochten we of de antilichaamrespons 16-40 dagen na SARS CoV-2-infectie correleerde met de ernst van de ziekte in het SJTRC-cohort, waarin de meeste deelnemers een milde tot matige ernst van de ziekte hadden. Belangrijk is dat geen van de geïnfecteerde personen een vaccin had gekregen vóór de verzameling van monsters die voor deze vergelijking of andere hier gerapporteerde vergelijkingen werden gebruikt. Net als bij andere onderzoeken correleerde het IgG-niveau specifiek voor SARS-CoV-2-piek, RBD en N-eiwit significant met hogere scores voor de ernst van de ziekte (figuren 6A en S6). Hogere pieken en RBD IgM- en piek-IgA-niveaus correleerden ook met een ernstigere ziekte. Deze gegevens geven aan dat, hoewel de meeste deelnemers een milde, matige ziekte hadden, de niveaus van SARS-CoV-2-specifieke IgG en IgM correleerden met de ernst. Daarom hebben we de hCCCoV-antilichaamniveaus bij aanvang vergeleken met de SARS-CoV-2-antilichaamniveaus na infectie om de associatie tussen hCCCoV's bij aanvang en een duidelijk verband met de ernst van de ziekte verder te beoordelen.

Figuur 6. Bestaande HCV-antilichaamniveaus zijn geassocieerd met de omvang van de SARS-CoV-2-antilichaamrespons na infectie, maar niet met vaccinatie

Interessant genoeg correleerden hogere niveaus van OC43 IgG vóór infectie met verhoogd SARS-CoV-2 IgG na infectie (Figuur 6B), wat de mogelijkheid vergroot dat een hoge uitgangswaarde van OC43 IgG geassocieerd kan zijn met een ernstigere ziekte. Om de impact van hCCCoV-immuniteit op de immuunrespons op SARS-CoV-2 verder te onderzoeken, hebben we getest of de omvang van de hCCCoV-antilichaamtoename of -afname na een SARS-CoV-2-infectie invloed had op SARS-CoV{{ 10}} antilichaamniveaus. De mate waarin de hCCCoV-antilichaamniveaus stijgen in de eerste dagen na een SARS-CoV-2-infectie is indicatief voor de mate waarin geheugen-B-cellen worden geactiveerd om antilichamen te produceren. Daarom berekenden we de procentuele verandering van HCV-antilichaam in het basismonster ten opzichte van het monster dat binnen de eerste 15 dagen na de diagnose was genomen. Verhogingen van de HCV-antilichaamniveaus in dit tijdsbestek zouden de mate van geheugen-B-celactivatie weerspiegelen. We vergeleken deze verandering met de SARS-CoV-2-antilichaamniveaus 16-40 dagen na infectie, omdat deze niveaus correleerden met de ernst van de ziekte in ons cohort en in verschillende andere onderzoeken. Interessant is dat een grotere toename van IgG en IgA uit het bètacoronavirus geassocieerd was met hogere niveaus van SARS-CoV-2 IgG- en IgM-antilichamen na infectie (Figuur 6C). Omdat verhoogde niveaus van SARS-CoV-2 IgG en IgM in verband worden gebracht met een grotere ernst van de ziekte, vergroten deze gegevens de mogelijkheid dat de vroege toename (1-15 dagen na infectie) van antilichamen in verband kan worden gebracht met een hogere ernst van de ziekte. Als alternatief kan de associatie tussen de stijging van de hCCCoV-antilichaamniveaus met hogere door SARS-CoV-2-geïnduceerde antilichamen te wijten zijn aan nieuw gegenereerde antilichamen als reactie op een SARS-CoV-2-infectie die kruisreacties vertonen met hCCCoV's. Analyse van monsters genomen binnen de eerste vijf dagen na de SARS-CoV-2-diagnose toonde echter aan dat de toename van hCCCoV-antilichamen voorafging aan de detectie van SARS-CoV-2-antilichamen (figuren 3I–3L), wat aangeeft dat de vroege hCCCoV-reactieve antilichamen binden de SARS-CoV-2-piek niet.

Als de correlatie tussen de vroege toename van bètacoronavirus-antilichamen en hogere SARS-CoV-2-antilichamen na infectie te wijten was aan nieuw gegenereerde antilichamen als reactie op SARS-CoV-2-infectie die een kruisreactie vertonen met hCCCoV's in plaats van een geassocieerd met de ernst van de ziekte, dan zouden we voorspellen dat de hCCCoV-niveaus of -boosts bij aanvang een vergelijkbare correlatie zouden hebben als reactie op vaccinatie bij personen die niet met SARS-CoV waren geïnfecteerd-2. Daarom vergeleken we de uitgangsniveaus van hCCCoV-antilichamen bij individuen vóór vaccinatie met het niveau van SARS-CoV-2-antilichamen na vaccinatie. Voor deze analyse was geen van de gevaccineerde deelnemers eerder besmet met SARS-CoV-2. Het feit dat alle deelnemers wekelijks werden gescreend met een neusuitstrijkje en PCR verkleinde de kans dat personen met asymptomatische infecties in deze groep werden opgenomen. We hebben eerst beoordeeld of de hCCCoV-antilichamen na vaccinatie toenamen, vergelijkbaar met een infectie. We hebben een toename van HKU1 IgG waargenomen na Pfizer / BioNTech BNT162b2-vaccinatie vergeleken met monsters genomen bij aanvang (Figuur S7). Er was echter geen significante toename van OC43 IgG zoals waargenomen na SARS-CoV-2-infectie. Bovendien was de toename van HKU1 IgG-antilichamen na vaccinatie niet zo groot als de toename die werd waargenomen bij met SARS-CoV-2-geïnfecteerde deelnemers. We merkten ook een significante afname op van alle hCCCoV-IgA- en IgM-antilichamen na vaccinatie. Belangrijk is dat noch de uitgangsniveaus van hCCCoV-antilichamen, noch een toename van hCCCoV-antilichamen na vaccinatie correleerden met verhoogde SARS-CoV-2-antilichamen na vaccinatie (figuren 6D en 6E). In feite vertoonden de correlaties van baseline of boost van hCCCoV-antilichamen en SARS-CoV-2-antilichamen opvallend verschillende patronen bij geïnfecteerde versus gevaccineerde individuen (figuren 6B-6E). Interessant genoeg waren er significante correlaties met hCCCoV IgM en SARS-CoV-2 IgM bij aanvang na vaccinatie. Omdat IgM-antilichamen een grotere kruisreactiviteit vertonen tussen de hCCCoV's vergeleken met IgG en IgA, zou dit een weerspiegeling kunnen zijn van bestaande hCCCoV-IgM-antilichamen die een kruisreactie vertonen met SARS-CoV-2. Als alternatief kunnen individuen met een hoger hCCCoV-IgM-gehalte een groter aandeel naïeve B-cellen hebben die in staat zijn te reageren op een nieuw antigeen. Omdat het vaccin bij de meeste individuen geen robuuste IgM-respons induceert, is het momenteel niet bekend of de IgM-antilichaamniveaus na vaccinatie de werkzaamheid van het vaccin beïnvloeden. Samen geven deze gegevens aan dat reeds bestaand bètacoronavirus IgA en IgG correleren met een hogere antilichaamrespons tegen SARS-CoV-2 na infectie, maar niet tegen vaccinatie. Omdat verhoogde SARS-CoV-2-antilichamen na infectie gecorreleerd zijn met een grotere ziekte, verhogen deze bevindingen de mogelijkheid dat reeds bestaand betacoronavirus IgG en IgA een negatieve invloed hebben op de immuunrespons op SARS-CoV-2, wat resulteert in een langere antigeenduur en dus meer SARS-CoV-2 antilichamen.

Voorafgaande immunisatie met hCCCoV-spike-eiwitten beperkt de antilichaamrespons op SARS-CoV-2 RBD bij muizen

Omdat de meeste individuen positieve niveaus van antilichamen hebben die specifiek zijn voor alle vier de hCCCoV's (Figuur 1D), is het niet mogelijk om rechtstreeks te onderzoeken of eerdere blootstelling aan een bepaalde hCCCoV de antilichaamrespons op SARS-CoV beïnvloedt-2. Daarom voerden we een reeks immunisaties uit bij muizen die niet eerder waren blootgesteld aan coronavirussen. C57BL/6-muizen werden geïmmuniseerd met de spike-eiwitten van SARS-CoV-2, OC43, HKU1, 229E of NL63. Vier weken later werden alle muizen geïmmuniseerd met het SARS-CoV-2-spike-eiwit. Muizen ontvingen dus twee immunisaties van de SARS-CoV-2-piek of één immunisatie van de hCCCoV-piek gevolgd door een van de SARS-CoV-2-piek. Twee weken na de immunisatie met de SARS-CoV-2-piek hebben we RBD- en piek-IgG-antilichamen gemeten om te bepalen of eerdere blootstelling aan hCCCoV-spike-eiwitten de antilichaamrespons op de SARS-CoV-2 piek en RBD beïnvloedde. Voorafgaande immunisatie met hCCCoV-spike-eiwitten had geen significante invloed op de antilichaamniveaus tegen SARS-CoV-2 piek van volledige lengte (Figuur 7A). RBD IgG was echter significant verlaagd bij muizen die eerder waren geimmuniseerd met HKU1- en NL63-spike-eiwitten, vergeleken met muizen die alleen waren geïmmuniseerd met SARS-CoV-2-spike-eiwit (Figuur 7B). Belangrijk is dat eerdere immunisatie met een van de hCCCoV-spike-eiwitten neutraliserende antilichamen remde na SARS-CoV-2-spike-immunisatie, zoals gedetecteerd door een pseudo-neutralisatietest (Figuur 7C). Deze gegevens, die consistent zijn met een eerder onderzoek waarbij een andere muizenstam en adjuvans werd gebruikt (Lapp et al., 2021), tonen direct aan dat eerdere blootstelling aan hCCCoV-spike-eiwitten het potentieel heeft om de aanmaak van neutraliserende antilichamen die specifiek zijn voor de RBD te remmen. van SARS-CoV-2. Samen illustreren deze bevindingen dat eerdere immuniteit tegen een virus met een bepaalde mate van homologie de immuunrespons op een nieuw virus kan belemmeren.

cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem

DISCUSSIE

Immuunimprinting verwijst naar de preferentiële activering van geheugen-B-cellen die werden gegenereerd tijdens een eerdere infectie met een antigeen verwant virus in plaats van naïeve B-cellen die specifiek zijn voor het nieuwe virus (Guthmiller en Wilson, 2018; Henry et al., 2018; Monto et al. ., 2017). Dit concept is goed gedocumenteerd voor influenza-infecties waarbij mensen herhaaldelijk worden blootgesteld aan antigeen verschillende virussen die gebieden van homologie bevatten. Imprinting kan de immuniteit tegen een nieuw virus belemmeren als reeds bestaande antilichamen tegen geconserveerde epitopen de immuunrespons domineren, maar het nieuwe virus niet neutraliseren. Omdat reeds bestaande geheugen-B-cellen met hogere precursorfrequenties aanwezig zijn in vergelijking met naïeve B-cellen en klaar zijn om te worden geactiveerd, kunnen ze de B-cellen die specifiek zijn voor nieuwe epitopen overtreffen en de immuniteit tegen het nieuwe virus belemmeren (Cobey en Hensley, 2017). Bovendien zouden antilichamen gegenereerd door een verwant virus antilichamen kunnen blokkeren die specifiek zijn voor het nieuwe virus via sterische hindering door geconserveerde epitopen te binden nabij de nieuwe epitopen.

Mensen worden herhaaldelijk geïnfecteerd met endemische hCCCoV’s (Edridge et al., 2020; Kiyuka et al., 2018), en onze gegevens geven aan dat bijna elk individu antilichamen bezit die specifiek zijn tegen alle vier de endemische hCCCoV’s. Een recente studie heeft aangetoond dat B-geheugencellen die specifiek zijn voor hCCCoV’s de vroege immuunrespons na een SARS-CoV-2-infectie domineren; deze antilichamen neutraliseerden SARS-CoV-2 echter niet (Dugan et al., 2021). Deze studie illustreert hoe hCCCoV-immuniteit de beschermende immuniteit tegen SARS-CoV-2 kan belemmeren door middelen toe te eigenen om niet-neutraliserende antilichamen te versterken. Onze gegevens komen overeen met deze bevindingen, omdat we correlaties aantonen met het basisniveau of de boost van hCCCoV-antilichamen en niveaus van SARS-CoV-2- 2 antilichamen na infectie, die correleerden met een grotere ernst na SARS-CoV-2-infectie . Muizenexperimenten bevestigden verder dat de bestaande hCCCoV-immuniteit de neutraliserende antilichamen die specifiek zijn voor de RBD verminderde. Het is intrigerend dat hCCCoV-antilichamen worden versterkt na een SARS-CoV-2-infectie en duidelijke correlaties vertonen met de SARS-CoV-2-antilichaamrespons, maar toch geen significante invloed hebben op de incidentie van besmetting of de duur van de symptomen. Omdat verschillende factoren bijdragen aan de gevoeligheid voor SARS-CoV-2-infectie, waaronder leeftijd, geslacht en onderliggende ziektetoestanden (Fang et al., 2020), kan het moeilijk zijn om de impact van hCCCoV-immuniteit op zelfgerapporteerde symptomen naast andere verstorende factoren. Het is belangrijk op te merken dat de deelnemers aan dit cohort voornamelijk blanke vrouwen waren met milde tot matige symptomen. Daarom konden we de associaties met een ernstigere ziekte niet grondig beoordelen. Hoe dan ook suggereren onze gegevens dat hCCCoV-immuniteit een extra factor kan zijn die de effectieve immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie kan belemmeren. Gezien de voortdurende verspreiding van SARS-CoV-2-varianten zal het belangrijk zijn om de mechanismen waarin reeds bestaande immuniteit de immuunrespons op een nieuw, maar verwant virus beïnvloedt, verder te onderzoeken.

Figuur 7. Voorafgaande immunisatie met hCCCoV-spike-eiwitten beperkt de antilichaamreacties op SARS-CoV-2 RBD

Eerdere onderzoeken naar de vraag of hCCCoV-antilichamen bijdroegen aan de ernst van de ziekte leverden bijzonder tegenstrijdige resultaten op. Een belangrijke reden voor deze uiteenlopende conclusies is dat bij de meeste eerdere onderzoeken basismonsters van dezelfde persoon voor en na de infectie ontbraken. Vanwege de grote variatie in hCCCoV-antilichaamniveaus is het niet mogelijk om de basislijn-hCCCoV-immuniteit nauwkeurig te beoordelen zonder monsters van elk individu voorafgaand aan de SARS-CoV-2-infectie te analyseren. Belangrijk is dat onze gegevens aantonen dat de hCCCoV-antilichaamniveaus al vijf dagen na de SARS-CoV-2-infectie kunnen stijgen of dalen. Monsters genomen na een SARS-CoV-2-infectie zijn dus niet indicatief voor reeds bestaande hCCCoV-immuniteit. Een andere factor die bijdraagt ​​aan de uiteenlopende conclusies is de samenstelling en het bereik van de ernst in de verschillende cohorten. Hoewel de meeste deelnemers aan het SJTRC-cohort milde tot matige symptomen vertoonden, omvatten andere onderzoeken alleen gehospitaliseerde personen. Bovendien varieerden de antigenen, antilichaamisotypen en type testen sterk tussen de eerdere onderzoeken, wat ook de inconsistentie in de resultaten kan hebben beïnvloed.

Er is sprake van uitgebreide kruisreactiviteit tussen antilichamen die specifiek zijn voor hCCCoV’s (Ladner et al., 2020; Poston et al., 2021; Wec et al., 2020), en onze gegevens illustreren hoe serologie mogelijk geen betrouwbare indicator is voor de aanwezigheid van hCCCoV. waaraan een individu het laatst is blootgesteld. Dit blijkt duidelijk uit de grotere correlatie tussen antilichaamisotypen die specifiek zijn voor verschillende hCCCoV's, in plaats van uit een associatie met hoge niveaus van IgA, IgM en IgG die specifiek zijn voor een bepaalde hCCCoV. In overeenstemming met eerdere onderzoeken hebben we ontdekt dat de hCCCoV-immuniteit bij oudere personen meer gericht is op IgA en IgG dan op IgM bij jongere personen (Selva et al., 2021). Elke keer dat een individu wordt blootgesteld aan een hCCCoV, worden de geheugen-B-cellen verder verfijnd door middel van affiniteitsrijping en klonale selectie om hCCCoV-specifieke antilichamen met hogere affiniteit te genereren. Dienovereenkomstig, naarmate individuen ouder worden, creëert herhaalde blootstelling aan hCCCoV's een specifieker en minder aanpasbaar repertoire van hCCCoV-specifieke geheugen-B-cellen. Omdat SARS-CoV-2 een nieuw virus is dat individuen nog niet waren tegengekomen, was het onverwacht dat IgM-antilichamen niet aan IgG-antilichamen voorafgingen (Figuur S3). Deze gegevens komen overeen met een eerder rapport en suggereren dat de vroege immuunrespons op SARS-CoV-2 wordt gedomineerd door de reactivering van geheugen-B-cellen die zijn gegenereerd tijdens een eerdere HCV-infectie (Dugan et al., 2021). We veronderstellen dat de IgG- en IgA-antilichaamniveaus van het bètacoronavirus meer indicatief zijn voor de cumulatieve respons van een individu dan voor de timing van een recente infectie. Dienovereenkomstig impliceren hogere niveaus van bètacoronavirus-IgG- en IgA-antilichamen een smaller en minder aanpasbaar antilichaamrepertoire, wat voordelig zou zijn voor de immuniteit tegen hCCCoV, maar schadelijk voor de immuunrespons op een nieuw coronavirus. Dus hoewel jongere individuen vaker aan hCCCoVs kunnen worden blootgesteld dan oudere individuen, is de hCCCoV IgM-bias bij jongere deelnemers consistent met een meer aanpasbaar repertoire, wat zou kunnen verklaren waarom jongere individuen minder ernst van de ziekte vertonen dan oudere individuen. Hoewel de baseline hCCCoV-antilichaamniveaus correleerden met de SARS-CoV-2 antilichaamniveaus na infectie, hebben we na vaccinatie geen verband waargenomen tussen de baseline hCCCoV-immuniteit en SARS-CoV-2-antilichamen. Er zijn veel factoren die verschillen tussen de immuunrespons op vaccinatie en die op infectie. Eén mogelijkheid is dat reeds bestaande hCCCoV-antilichamen de aanmaak van SARS-CoV-2 neutraliserende antilichamen kunnen belemmeren, waardoor de virale blootstelling wordt vergroot en de antilichaamrespons na infectie wordt versterkt. Het remmen van neutraliserende antilichamen zou echter geen invloed hebben op de antigeenbelasting in de context van een vaccinatie, en daarom zou hCCCoV-immuniteit geen vergelijkbare impact hebben op infectie en vaccinatie. Als alternatief is het ook mogelijk dat er geen correlatie bestaat tussen de hCCCoV-antilichaamniveaus bij aanvang en de antilichaamniveaus na vaccinatie, omdat de mRNA-vaccins zo'n robuuste immuunrespons op het SARS-CoV-2-spike-eiwit induceren dat de werkzaamheid hiervan vaccins kunnen het effect van inprenting teniet doen. Interessant is dat uit een recent rapport blijkt dat imprinting ook tot uiteenlopende uitkomsten leidde na infectie met het influenzavirus versus vaccinatie (Dugan et al., 2020). Samenvattend laten onze gegevens zien dat SARS-CoV-2-infectie en vaccinatie bestaande B-geheugencellen activeren die specifiek zijn voor eer. De basisniveaus van HCV-antilichamen en de mate waarin deze antilichamen toenamen na infectie of vaccinatie varieerden dramatisch van persoon tot persoon. Hogere uitgangswaarden of een toename van IgG en IgA uit het bètacoronavirus na infectie gingen gepaard met verhoogde SARS-CoV-2-antilichaamniveaus, die correleerden met een grotere ernst van de ziekte. Deze bevindingen suggereren dat, net als bij het influenzavirus, eerdere blootstelling aan coronavirussen met voldoende homologie de immuunrespons op een nieuw coronavirus kan belemmeren.

REFERENTIES

Aguilar-Bretones, M., Westerhuis, BM, Raadsen, MP, de Bruin, E., Chandler, FD, Okba, NM, Haagmans, BL, Langerak, T., Endeman, H., van den Akker, JP, et al. (2021). Seizoensgebonden coronavirus-specifieke B-cellen met beperkte SARS-CoV-2 kruisreactiviteit domineren de IgG-reactie bij ernstige COVID-19. J. Clin. Investeren. 131, e150613.

Allen, EK, Randolph, AG, Bhangale, T., Dogra, P., Ohlson, M., Oshansky, CM, Zamora, AE, Shannon, JP, Finkelstein, D., Dressen, A., et al. (2017). Door SNP gemedieerde verstoring van CTCF-binding aan de IFITM3-promoter wordt geassocieerd met het risico op ernstige influenza bij mensen. Nat. Med. 23, 975-983.

Amanat, F., Stadlbauer, D., Strohmeier, S., Nguyen, THO, Chromikova, V., McMahon, M., Jiang, K., Arunkumar, GA, Jurczyszak, D., Polanco, J., et al. . (2020). Een serologische test om SARS-CoV-2 seroconversie bij mensen te detecteren. Nat. Med. 26, 1033–1036.

Anderson, EM, Goodwin, EC, Verma, A., Arevalo, CP, Bolton, MJ, Weirick, ME, Gouma, S., McAllister, CM, Christensen, SR, Weaver, J., et al.; UPenn COVID-verwerkingseenheid (2021). Seizoensgebonden menselijke antilichamen tegen het coronavirus worden versterkt bij een SARS-CoV-2-infectie, maar gaan niet gepaard met bescherming. Cel 184, 1858–1864.e10.

Arvin, AM, Fink, K., Schmid, MA, Cathcart, A., Spreafico, R., HavenarDaughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D., en Virgin, HW (2020). Een perspectief op mogelijke antilichaamafhankelijke versterking van SARS-CoV-2. Natuur 584, 353–363.

Aydillo, T., Rombauts, A., Stadlbauer, D., Aslam, S., Abelenda-Alonso, G., Escalera, A., Amanat, F., Jiang, K., Krammer, F., Carratala, J ., en Garcı´aSastre, A. (2021). Immunologische imprinting van de antilichaamrespons bij COVID-19-patiënten. Nat. Gemeenschappelijk. 12, 3781.

Becker, M., Strengert, M., Junker, D., Kaiser, PD, Kerrinnes, T., Traenkle, B., Dinter, H., H€ aring, J., Ghozzi, S., Zeck, A. , et al. (2021). Onderzoek buiten de klinische routinematige SARS-CoV-2-serologie met behulp van MultiCoV-Ab om de endemische kruisreactiviteit van het coronavirus te evalueren. Nat. Gemeenschappelijk. 12, 1152.

Cobey, S., en Hensley, SE (2017). Immuungeschiedenis en gevoeligheid voor influenzavirus. Huidig mening. Virol. 22, 105–111.

Cohen, KW, Linderman, SL, Moodie, Z., Czartoski, J., Lai, L., Mantus, G., Norwood, C., Nyhoff, LE, Edara, VV, Floyd, K., et al. (2021). Longitudinale analyse toont een duurzaam en breed immuungeheugen aan na SARS-CoV-2-infectie met aanhoudende antilichaamreacties en geheugen-B- en T-cellen. Celvertegenwoordiger Med. 2, 100354.

Doban˜ o, C., Santano, R., Jime´ nez, A., Vidal, M., Chi, J., Rodrigo Melero, N., Popovic, M., Lo´ pez-Aladid, R., Ferna ´ndez-Barat, L., Tortajada, M., et al. (2021). Immunogeniciteit en kruisreactiviteit van antilichamen tegen het nucleocapside-eiwit van SARS-CoV-2: nut en beperkingen in seroprevalentie- en immuniteitsonderzoeken. Vert. Res. 232, 60–74.

Dugan, HL, Guthmiller, JJ, Arevalo, P., Huang, M., Chen, Y.-Q., Neu, KE, Henry, C., Zheng, N.-Y., Lan, LY-L., Tepora, ME, et al. (2020). Reeds bestaande immuniteit vormt verschillende antilichaamlandschappen na infectie met het influenzavirus en vaccinatie bij mensen. Wetenschap Vert. Med. 12, eabd3601.

Dugan, HL, Stamper, CT, Li, L., Changrob, S., Asby, NW, Halfmann, PJ, Zheng, N.-Y., Huang, M., Shaw, DG, Cobb, MS, et al. (2021). Profilering van de immunodominantie van B-cellen na SARS-CoV-2-infectie onthult de evolutie van antilichamen tegen niet-neutraliserende virale doelen. Immuniteit 54, 1290–1303.e7.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Brix, T., Schmidt, H., Tepasse, P.-R., en K€ uhn, J. (2021a) . Een minder ernstig beloop van COVID-19 gaat gepaard met verhoogde niveaus van antilichamen tegen de seizoensgebonden menselijke coronavirussen OC43 en HKU1 (HCoV OC43, HCoV HKU1). Int J Infecteren Dis. 105, 304–306.

Dugas, M., Grote-Westrick, T., Merle, U., Fontenay, M., Kremer, AE, Hanses, F., Vollenberg, R., Lorentzen, E., Tiwari-Heckler, S., Duchemin, J., et al. (2021b). Gebrek aan antilichamen tegen het OC43-nucleocapside-eiwit van het seizoenscoronavirus identificeert patiënten die risico lopen op kritieke COVID-19. J Clin Virol 139, 104847.

Eddelbuettel, D., Lucas, A., Tuszynski, J., Bengtsson, H., Urbanek, S., Frasca, M., Lewis, B., Stokely, M., Muehleisen, H., Murdoch, D., et al. (2021). Creëer compacte hash-samenvattingen van R-objecten (uitgebreid R-archiefnetwerk).

Edridge, AWD, Kaczorowska, J., Hoste, ACR, Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, MF, Matser, A., Kinsella, CM, Rueda, P., et al. (2020). De seizoensgebonden beschermende immuniteit tegen het coronavirus is van korte duur. Nat. Med. 26, 1691-1693.

Fang, X., Li, S., Yu, H., Wang, P., Zhang, Y., Chen, Z., Li, Y., Cheng, L., Li, W., Jia, H., en Ma, X. (2020). Epidemiologische comorbiditeitsfactoren met ernst en prognose van COVID-19: een systematische review en meta-analyse. Veroudering (Albany NY) 12, 12493–12503.

Fonville, JM, Wilks, SH, James, SL, Fox, A., Ventresca, M., Aban, M., Xue, L., Jones, TC, Le, NMH, Pham, QT, et al. (2014). Antilichaamlandschappen na infectie of vaccinatie met het influenzavirus. Wetenschap 346, 996–1000.

Forni, D., Cagliani, R., Clerici, M., en Sironi, M. (2017). Moleculaire evolutie van menselijke coronavirusgenomen. Trends Microbiol. 25, 35-48.

Fox, J., en Weisberg, S. (2019). Een R-compagnon voor toegepaste regressie (SAGE Publications, Inc.).

Garcia-Beltran, WF, Lam, EC, Astudillo, MG, Yang, D., Miller, TE, Feldman, J., Hauser, BM, Caradonna, TM, Clayton, KL, Nitido, AD, et al. (2021). COVID-19-neutraliserende antilichamen voorspellen de ernst en overleving van de ziekte. Cel 184, 476–488.e11.

Gombar, S., Bergquist, T., Pejaver, V., Hammarlund, NE, Murugesan, K., Mooney, S., Shah, N., Pinsky, BA, en Banaei, N. (2021). SARS-CoV-2-infectie en de ernst van COVID-19 bij personen met een eerdere seizoensgebonden coronavirusinfectie. Diagnose Microbiol Infect Dis. 100, 115338.

Gouma, S., Weirick, ME, Bolton, MJ, Arevalo, CP, Goodwin, EC, Anderson, EM, McAllister, CM, Christensen, SR, Dunbar, D., Fiore, D., et al. (2021). Seromonitoring van zorgverleners onthult complexe relaties tussen veelvoorkomende antistoffen tegen het coronavirus en de duur van de COVID-19 symptomen. JCI Insight 6, 150449. Gu, Z., Gu, L., Eils, R., Schlesner, M., en Brors, B. (2014). cirkel Implementeert en verbetert circulaire visualisatie in R. Bioinformatics 30, 2811–2812. Gu, Z., Eils, R., en Schlesner, M. (2016). Complexe heatmaps onthullen patronen en correlaties in multidimensionale genomische gegevens. Bio-informatica 32, 2847-2849.

Guo, L., Wang, Y., Kang, L., Hu, Y., Wang, L., Zhong, J., Chen, H., Ren, L., Gu, X., Wang, G., et al. (2021). Kruisreactief antilichaam tegen menselijk coronavirus OC43-spike-eiwit correleert met de ernst van de ziekte bij COVID-19-patiënten: een retrospectief onderzoek. Opduiken. Microben infecteren. 10, 664-676. Guthmiller, JJ, en Wilson, PC (2018). Het benutten van de immuungeschiedenis om griepvirussen te bestrijden. Huidig mening. Immunol. 53, 187–195.

Guthmiller, JJ, Stovicek, O., Wang, J., Changrob, S., Li, L., Halfmann, P., Zheng, N.-Y., Utset, H., Stamper, CT, Dugan, HL, et al. (2021). SARS CoV-2 De ernst van de infectie hangt samen met een superieure humorale immuniteit tegen de piek. MBio 12, e02940-20. Henry, C., Palm, AE, Krammer, F., en Wilson, PC (2018). Van de erfelijke antigene zonde tot het universele influenzavirusvaccin. Trends Immunol. 39, 70-79.

Henss, L., Scholz, T., von Rhein, C., Wieters, I., Borgans, F., Eberhardt, FJ, Zacharowski, K., Ciesek, S., Rohde, G., Vehreschild, M., et al. (2021). Analyse van humorale immuunresponsen bij patiënten met een ernstig acuut ademhalingssyndroom. Coronavirus 2-infectie. J. Infecteren. Dis. 223, 56–61.

Hicks, J., Klumpp-Thomas, C., Kalish, H., Shunmugavel, A., Mehalko, J., Denson, JP-P., Snead, KR, Drew, M., Corbett, KS, Graham, BS, et al. (2021). Serologische kruisreactiviteit van SARS-CoV-2 met endemische en seizoensgebonden bètacoronavirussen. J. Clin. Immunol. 41, 906-913.

Irene, G. (2020). TestCor: FWER- en FDR-controleprocedures voor meerdere correlatietests (Comprehensive R Archive Network). Iwasaki, A., en Yang, Y. (2020). Het potentiële gevaar van suboptimale antilichaamreacties bij COVID-19. Nat. Ds. Immunol. 20, 339–341.

Kassambara, A. (2021). rstatix: Pipe-vriendelijk raamwerk voor fundamentele statistische tests (Comprehensive R Archive Network). Kassambara, A., en Mundt, F. (2017). Pakket 'facto extra'. Extraheer en visualiseer de resultaten van multivariate data-analyses (Comprehensive R Archive Network).