Voorspellende waarde van urine-Aquaporin 2 voor acuut nierletsel bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen

Abstract: Acuut nierletsel(AKI) komt vaak voor bij mensen metacuut gedecompenseerd hartfalen(ADHF) en is geassocieerd metverhoogde morbiditeitEnsterfte.Vroege detectie van een urinebiomarkervannierbeschadigingkan een snelle diagnose mogelijk maken enresultaten verbeteren. Niveaus vanurinaire aquaporine 2 (UAQP2), dat ook in verband wordt gebracht met verschillende nierziekten, wordt verhoogd bij ADHF. Wij wilden bepalenof UAQP2voorspeldeAKIbij patiënten met ADHF. We hebben een prospectief observatieonderzoek uitgevoerd op de coronaire zorgafdeling (CCU) van een universitair ziekenhuis voor tertiaire zorg in Taiwan. Personen met ADHF die tussen november 2009 en november 2014 op de CCU waren opgenomen, werden ingeschreven en serum- en urinemonsters werden verzameld. AKI werd gediagnosticeerd bij 69 (36,5%) van de 189 volwassen patiënten (gemiddelde leeftijd: 68 jaar). Het gebied onder de receiver operating karakteristieke curve (AUROC) van biomarkers werd geëvalueerd om de diagnose te evaluerenkracht voor AKI. Zowel het natriuretisch peptide in de hersenen als UAQP2 vertoonden aanvaardbare AUROC's (respectievelijk 0.759 en 0.795). Een combinatie van de markers had een AUROC van 0.802. UAQP2 is eenpotentiële biomarker van AKIbij CCU-patiënten met ADHF. Aanvullend onderzoek naar deze nieuwe biomarker is vereist.

HOE LANG DUURT HET VOORDAT CISTANCHE WERKT BIJ NIERZIEKTEPATIËNTEN?

Trefwoorden:acuut nierletsel; acuut gedecompenseerd hartfalen; coronaire zorgeenheid; urinaire aquaporine 2

1. Inleiding

Acuut nierletsel (AKI)komt vaak voor bij personen met acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF), en in 2008 werden verschillende subtypes van cardiorenaal syndroom voorgesteld [1]. Meer dan 20% van de patiënten met ADHF ontwikkelt AKI tijdens ziekenhuisopname, en AKI bij dergelijke patiënten gaat gepaard met een verhoogd risico op sterfte [2–4]. De ernst van AKI houdt ook verband met de mate van ADHF. De diagnose van AKI met behulp van de creatininemethode is echter niet perfect vanwege de vertraging van 24-72 uur in de elevatie vanaf het begin [5]. Artsen kunnen nefroprotectieve maatregelen inzetten om de uitkomst van patiënten met ADHF te verbeteren als AKI vroegtijdig wordt herkend. [6] Er zijn verschillende biomarkers voorgesteld om AKI in dit scenario te detecteren, zoals het brain natriuretic peptide (BNP), cystatine C, neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline,nierbeschadigingsmolecuul-1, pro-enkefaline en urine-TIMP-2 × IGFBP7 [7–13]. Hoewel sommige biomarkers veelbelovende resultaten hebben en in verschillende klinische onderzoeken zijn gevalideerd, komen implementatieproeven traag op gang, mogelijk als gevolg van heterogene resultaten tussen biomarkerstudies [14-16]. DeNierziekte: Improving Global Outcomes-conferentie drong aan op nieuwe studies die de diagnostische, behandelingsbegeleiding of prognostische rol van biomarkers evalueren [16].

Aquaporine 2 (AQP2)is een waterkanaal dat voornamelijk aanwezig is in de belangrijkste cellen van verzamelkanalen. Het wordt gereguleerd door arginine vasopressine (AVP) en is verantwoordelijk voor het reguleren van de urineconcentratie [17-19]. AVP bindt zich aan de AVP type 2 (V2)-receptor, waardoor apicaal verkeer van intracellulair AQP2 ontstaat via cyclisch-adenosine-monofosfaat-afhankelijke fosforylering [20,21]. Omgekeerd voorkomt de V2-receptorantagonist tolvaptan de handel in AQP2 en vermindert de osmolaliteit van de urine [22]. Ongeveer 3% van AQP2 in de nieren wordt via de urine uitgescheiden; AQP2 in urine kan worden beschouwd als een niet-invasieve marker voor de respons van de verzamelkanalen op AVP [23,24]. De AQP2-waarden in de urine zijn verhoogd bij verschillende klinische aandoeningen, zoals hartfalen, het syndroom van onjuiste uitscheiding van antidiuretisch hormoon, cirrose en zwangerschap [25-28]. Bovendien zijn de UAQP2-niveaus verhoogd bij diabetesnefropathie en zijn ze een potentiële niet-invasieve biomarker bij het voorspellen van het klinische stadium [29]. Bovendien zijn veranderingen in de AQP2-niveaus in urine waargenomen in verschillende diermodellen, waaronder ischemie-reperfusie (I/R), door cisplatine geïnduceerde en gentamicine-geïnduceerde AKI-diermodellen [30-32]. Gezien de potentiële diagnostische rol van AKI was deze studie gericht op het bepalen of urine-AQP2 AKI kan voorspellen bij patiënten met ADHF.

2. materialen en methoden

We hebben tussen november 2009 en november 2014 een prospectief, observationeel onderzoek uitgevoerd op de coronaire zorgafdeling (CCU) van een 3700-verwijzingscentrum voor tertiaire zorg in Taiwan. Patiënten bij wie de diagnose ADHF was gesteld, werden geïncludeerd. We includeerden in totaal 189 patiënten en verdeelden de deelnemers in AKI- en niet-AKI-groepen. We hebben patiënten uitgesloten die bij aanvang een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hadden van<30 mL/min/1.73 m2, were receiving niervervangingstherapie, waren oud<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

De diagnose ADHF was gebaseerd op de criteria van de European Society of Cardiology [33]. Alle patiënten kregen standaard medische therapie voor ADHF. Patiënten uit de AKI- en niet-AKI-groep kregen standaard medische therapie voor ADHF op basis van de beslissing van de CCU-arts. Ons doel was om de voorspellende waarde van UAQP2 voor AKI te bepalen. De primaire uitkomstmaat was elk stadium van AKI binnen 7 dagen na opname op de CCU. Volgens de definitie in Nierziekte: verbetering van mondiale resultaten (KDIGO)Klinische praktijkrichtlijnen voor acuut nierletsel. De ernst van AKI werd ook beoordeeld volgens de KDIGO-richtlijnen. Secundaire uitkomsten waren sterfte op 180-dagen en 365-dagen. We volgden de deelnemers ook twaalf maanden lang door elektronische medische dossiers te bekijken of telefonische interviews af te nemen.

Urinemonsters werden onmiddellijk na opname op de CCU verzameld in steriele, niet-gehepariniseerde buizen. De verzamelde monsters werden 30 minuten bij 4 ◦C bij 5000 x g gecentrifugeerd om cellen en afval te verwijderen. De geklaarde supernatanten werden geëxtraheerd en vervolgens bij -80 ◦C bewaard tot verdere analyse. UAQP2 werd gemeten met behulp van de ELISA-kit voor Aquaporin 2 (Cloud-clone Corp productnummer SEA580Hu, Katy, TX, VS). Het testprotocol voldeed aan de specificaties van de fabrikant.

Continue variabelen (dwz leeftijd en laboratoriumgegevens) van de AKI- en niet-AKI-groepen werden vergeleken met behulp van de independent samples t-test. De biomarkers van belang (serum BNP, UAQP2 en UAQP2/urinecreatinine (UCr) werden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney U-test vanwege een gebrek aan normaliteit. Categorische variabelen, inclusief uitkomsten, werden vergeleken met behulp van de Fisher's exact-test. UAQP2 en serum-BNP in alle AKI-stadia werden beoordeeld met behulp van de Jonckheere-Terpstra-trendtest. Er is een verband tussen de biomarkers van belang en het risico op AKI werd onderzocht door middel van logistieke regressieanalyse het multivariabele logistische regressiemodel, inclusief leeftijd, geslacht, diabetes, hypertensie, gemiddelde atriale druk, linkerventrikelejectiefractie (LVEF), hemoglobine en serumcreatinine bij aanvang.

Het gebied onder de receiver operating karakteristieke curve (AUROC) werd gebruikt om het onderscheidingsvermogen van de biomarkers bij het diagnosticeren van AKI te onderzoeken. We vergeleken verder de AUROC van BNP alleen met die van BNP plus UAQP2 en die van BNP plus UAQP2/UCr. De standaardfout van de AUROC werd berekend met behulp van de niet-parametrische methode van DeLong. De samengestelde uitkomst van AKI-stadium 3 en sterfte in het ziekenhuis werd ook geanalyseerd, naast AKI-stadia 1-3. Ten slotte vergeleken we, volgens de optimale grenswaarden van UAQP2 en UAQP2/UCr, bepaald door de Youden-index, de 180-dagoverlevingspercentages van de hogere en lagere subgroepen met behulp van de log-rank-test. Een tweezijdige p-waarde van minder dan 0.05 werd in ons onderzoek als statistisch significant beschouwd. We gebruikten SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, VS) voor data-analyses.