Voorspellers van vertraagde transplantaatfunctie bij niertransplantatie

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Karoline Kernig, et al

Abstract doel:

Deze studie was gericht op het analyseren van onze gegevens over de vertraagde graftfunctie (DGF) en het identificeren van geassocieerde factoren.

Methoden:Dit is een retrospectieve case-control studie van alle patiënten die in ons centrum zijn getransplanteerd over een periode van 11 jaar (1 januari 2003 tot 31 december 2014), waarbij patiënten met een directe transplantaatfunctie (n=332) worden vergeleken met die met DGF (n=165). DGF werd gedefinieerd als de noodzaak van hemodialyse binnen de eerste 7 dagen na transplantatie. Donor- en ontvangerkenmerken, evenals procedurele factoren, werden vergeleken door univariate en multivariate logistische regressieanalyses.

Resultaten:In totaal had 33 procent van de patiënten DGF. Het percentage DGF daalde van 2003 naar 2011. In gevallen met DGF waren donoren en ontvangers significant ouder (respectievelijk p=0.004 en p=0.005, hadden langere koude ischemietijden (p=0.039), meer revisieoperaties (p < 0.001)="" en="" meer="" hla-mismatches="" (p="0.001)," vooral="" in="" de="" dr-locus="" (p="" {{13="" }}.002).="" noch="" donor="" noch="" ontvanger="" geslacht,="" wachttijd,="" noch="" cmv-status="" hadden="" enige="" invloed.="" in="" multivariabele="" analyse="" waren="" significante="" risicofactoren="" ischemietijd="" en="" mismatches="" op="" de="">

conclusies:DGF is een veel voorkomende complicatie bij niertransplantatie die in 33 procent van onze gevallen voorkwam. Belangrijke geïdentificeerde factoren waren de leeftijd van donor en ontvanger, ischemietijd, HLA-mismatching en revisiechirurgie.

trefwoorden:Niertransplantatie · Vertraagde graftfunctie · Complicatie

cistanche beoordelingen

Invoering

Vertraagde transplantaatfunctie (DGF) komt veel voor bij niertransplantatie. Door DGF te definiëren als de noodzaak van dialyse binnen de eerste 7 dagen na transplantatie, is het percentage DGF in grote registers naar verluidt 25 procent bij ontvangers van overleden donoren en tot 5 procent bij ontvangers van levende donoren [1, 2]. Meer recentelijk rapporteerden Amerikaanse registers 30,8 procent van de DGF bij transplantatie van overleden donoren [3]. De aantallen zullen in verschillende registers verschillen, afhankelijk van de gebruikte definitie van DGF [4].

DGF wordt de "acute nierbeschadiging" van niertransplantatie genoemd en beschrijft een acuut maar voorbijgaand falen van de niertransplantatie. De mechanismen die leiden tot DGF worden niet volledig begrepen, maar er zijn aanwijzingen dat complementactivering en afgifte van inflammatoire cytokinen na ischemie en reperfusie ("reperfusieschade") een belangrijke rol spelen [5, 6].

Transplantaties met DGF hebben ook slechtere langetermijnresultaten. DGF is geassocieerd met een verhoogde incidentie van acute afstoting. Het risico op transplantaatfalen geassocieerd met DGF is het grootst binnen 1 jaar na transplantatie bij patiënten die ook een episode van acute afstoting hadden [4]. Dus hoewel DGF van voorbijgaande aard is, heeft het gevolgen voor de toekomst.

Hoewel de redenen voor DGF slecht worden begrepen, is het duidelijk dat deze waarschijnlijk multifactorieel zijn. Er is geen geldige behandeling voor DGF en klinisch is er geen echt alternatief voor geduldig zijn. Deze studie werd uitgevoerd om factoren geassocieerd met DGF in ons centrum te analyseren om identificeerbare risicofactoren voor DGF zoveel mogelijk te vermijden.

Materialen en methodes

We voerden een retrospectieve case-control studie uit van alle opeenvolgende 531 patiënten die eenniertransplantatieop onze afdeling gedurende een periode van 11-jaar van 1 januari 2003 tot 31 december 2014, waarbij patiënten met een onmiddellijke transplantaatfunctie werden vergeleken met die met DGF (Fig. 1). De definitie die voor dit onderzoek voor DGF werd gebruikt, was de noodzaak van minimaal 1 dialyse binnen de eerste 7 dagen na transplantatie. Patiënten met enige vertraging in de transplantaatfunctie waarvan de functie binnen 72 uur na transplantatie verscheen en die binnen de eerste 7 dagen geen dialyse ondergingen, werden van deze analyse uitgesloten. Ook werden patiënten bij wie de transplantnieren moesten worden verwijderd vanwege primaire niet-functie en patiënten die stierven tijdens hetzelfde verblijf in het ziekenhuis, uitgesloten van de analyse. De gegevens werden uit de ziekenhuisdossiers gehaald en de studie werd goedgekeurd door de interne beoordelingsraad van het universitair ziekenhuis.

Transplantatie werd uitgevoerd volgens de standaard extraperitoneale chirurgische techniek met de positionering van het transplantaat in de iliacale fossa en vasculaire anastomose van de transplantaatvaten naar de gemeenschappelijke iliacale vaten van de ontvanger. De standaard immunosuppressie gedurende de gehele periode was een drievoudig medicijnregime met cyclosporine A, mycofenolaatmofetil (MMF) en prednisolon, zonder inductiebehandeling. Het werd gebruikt bij 51,2 procent van de patiënten. De op één na meest gebruikte combinatie was tacrolimus, MMF en prednisolon (36.0 procent). Een combinatie van sirolimus, MMF en prednisolon werd in 3,7 procent gebruikt. Afwijkingen van het standaardregime (ciclosporine A, MMF en prednisolon) werden op individuele basis besloten.

Vierendertig patiënten werden uitgesloten van analyse vanwege een korte vertraging in de transplantaatfunctie (zie hierboven) of het verwijderen van het transplantaat. De overige 497 patiënten werden verdeeld in 2 groepen: die met DGF (n=165) en die zonder (n=332). Een klinische follow-up van 12 maanden werd gedaan voor alle patiënten. De 2 groepen werden vergeleken met betrekking tot de volgende parameters: donor- en ontvangerleeftijd, geslacht, CMV-status, HLA-mismatches, revisieoperaties, transplantatiebiopten, wachttijd, ischemietijd, immunosuppressie en serumcreatininespiegels na 2 weken, 3 maanden en 1 jaar na transplantatie.

Alle gegevens werden opgeslagen en geanalyseerd met behulp van Microsoft Excel 2013 en IBM SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Beschrijvende statistieken werden berekend voor continue en categorische variabelen. De berekende statistieken omvatten gemiddelde en standaarddeviaties van continue variabelen en worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD en frequenties en percentages van categorische factoren

Het testen op verschillen van continue variabelen tussen 2 groepen werd uitgevoerd door de 2-sample t-test voor onafhankelijke steekproeven of de Mann-Whitney U-test door rangen, al naar gelang van toepassing. De testselectie was gebaseerd op het evalueren van de variabelen voor normale verdeling met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. Vergelijkingen tussen de onderzoeksgroepen voor categorische variabelen werden gedaan met behulp van de Pearson χ2-test of de Fisher's exact-test. Het logistische regressiemodel werd gebruikt om de onafhankelijkheid van DGF van prognostische factoren te beoordelen door odds ratio's (OR) te berekenen. Eerst werden univariate analyses uitgevoerd om niet-gecorrigeerde significante associaties tussen prognostische variabelen en DGF te onthullen. Daarna werden variabelen die p-waarden opleverden die kleiner waren dan of gelijk aan 0.10 in univariate analyses ingevoerd in het multivariate model om enkele aangepaste associaties tussen de uitkomst en covariaten te benadrukken die univariaat waren, op zijn minst van borderline significantie . Alle p-waarden waren het resultaat van 2-zijdige statistische tests, en p Kleiner dan of gelijk aan 0,05 werd als significant beschouwd.

Resultaten

Onmiddellijke transplantaatfunctie trad op bij 66,8 procent van de patiënten (n=332). In deze groep waren 217 mannen (65,4 procent), 85,5 procent had een overleden donororgaan gekregen (n=284) ​​en 14,5 procent had een levend donororgaan (n=48), de gemiddelde leeftijd van de ontvanger was 50,9 ± 13,6 jaar (spreiding 17-75, SD 13,6), en de gemiddelde donorleeftijd was 51,4 ± 15,3 jaar (spreiding 4-82, SD 15,3). Van de kadavertransplantaties waren er 35 tweede transplantaties en van de levende donaties 2. Hiervan hadden 11 van de kadavertransplantaties DGF.

DGF kwam voor bij 33,2 procent (n=165) van de patiënten. Hiervan was 66,7 procent man (n=110), had 93,3 procent een orgaan gekregen van een dode donor (n=154) ​​en slechts 6,7 procent (n=11) van een levende donor, de gemiddelde leeftijd van de ontvanger was 54,3 ± 13,3 jaar (bereik 17-74, SD 13,3) en de gemiddelde donorleeftijd was 55,7 ± 14,4 jaar (bereik 5-83, SD 14,4). De DGF-groep was significant ouder dan de niet-DGF-groep (54,3 vs. 50,9 jaar, p=0 0,005). De gemiddelde koude ischemietijd (CIT) was significant langer in de DGF-groep (13,3 uur [bereik 2,20–28,3] versus 12,1 uur [bereik 1,3– 28,3], p=0.039) (Tabel 1).

cistanche reddit

Met betrekking tot transplantaties van levende donoren en kadavers waren de CIT's voor transplantatie met onmiddellijke functie respectievelijk 2,28 ± 0,14 uur en 13,8 ± 4,56 uur voor levende donaties en kadavers, en bij die met DGF 2,5 ± {{10} },44 uur versus respectievelijk 14,1 ± 4,1 uur. Er was dus geen significant verschil in transplantaties van levende donoren met en zonder DGF met betrekking tot CIT.

DGF kwam vaker voor na transplantatie van een kadaverdonor dan na transplantatie van levende donoren (p=0.012). Het aantal mismatches volgens het Eurotransplant-toewijzingsbeleid van HLA-A-, -B- en -DR-loci was numeriek hoger in de DGF-groep (gemiddeld 3,15 ± 1,64 versus 2,59 ± 1,67, p=0 0,001) (Tafel 1).

Patiënten met DGF ondergingen significant meer chirurgische revisies (bijv. voor hematoomverwijdering, interventies voor arteriële anastomotische stenose en veneuze trombose) dan patiënten in de niet-DGF-groep (35 [21,2 procent] vs. 30 [9 procent ], p < 0.001).="" patiënten="" met="" dgf="" ondergingen="" meer="" transplantatiebiopten="" dan="" niet-dgf-patiënten="" (94="" [57,0="" procent]="" vs.="" 49="" [14,8="" procent],="" p=""><>

Er werden geen significante verschillen gevonden in het geslacht van donor en ontvanger (inclusief de verschillende mogelijke combinaties), de wachttijd vóór transplantatie (5,82 ± 2,71 jaar bij DGF-patiënten en 5,45 ± 3, 0 9 jaar bij niet-DGF-patiënten, p=0.150), ofwel de CMV-status van donor en ontvanger (inclusief de combinaties). Tijdens de follow-up waren de serumcreatininespiegels op 2 weken, 3 maanden en 12 maanden na transplantatie altijd significant hoger bij DGF-patiënten dan bij patiënten met onmiddellijke/vroege transplantaatfunctie (p <0,001 voor="" elk)="" (tabel="">

De berekende GFR was dienovereenkomstig lager bij patiënten met DGF (na 2 weken respectievelijk 33,03 ± 16,2 vs. 40,49 ± 18,7 bij transplantaties met onmiddellijke functie). Ook na 3 en 12 maanden gold hetzelfde verschil, hoewel alle nieren toen waren gaan werken. Het verschil na 12 maanden was echter duidelijk kleiner en niet significant (zie tabel 1).

In univariate analysis, significant factors indicating DGF were donor age >55 years versus ≤55 years (OR 1.71 [95% CI: 1.17–2.49], p = 0.005), CIT over 15 h versus ≤15 h (OR 9.33 [95% CI: 1.9–45.9], p = 0.006), 4–6 HLA mismatches (p = 0.007) (4 mismatches vs. no mismatches, OR 2.80 [95% CI: 1.38–5.72], p = 0.005), 5 mismatches versus no mismatches (OR 3.36 [95% CI: 1.55–7.28], p = 0.002), 6 mismatches versus no mismatches (OR 4.73 [95% CI: 1.75–12.8], p = 0.002), and mismatches at 1 HLA-DR locus (p = 0.002) (1 vs. 0: OR 1.77 [95% CI: 1.1– 2.84], p = 0.018) or 2 HLA-DR loci (2 vs. 0: OR 2.57 [95% CI: 1.51–4.37], p < 0.001). By multivariate analysis, significant factors for DGF were CIT >15 h versus ≤15 h (OR 1.99 [95% CI: 1.30–3.04], p = 0.001), CIT >15 uur versus minder dan of gelijk aan 5 uur (OR 3,20 [95 procent BI: 1,54-6,67], p=0,002), en mismatches op 1 HLA-DR-locus (OR 1,99, 95 procent BI: 1,06–3,72, p=0,032) of 2 HLA-DR loci (OR 2,61, 95 procent BI: 1,36–5,09, p=0,005) (Fig. 2).

Fig. 2.Multivariate data-analyse. Odds ratio met 95 procent betrouwbaarheidsintervallen enp waarden.

Discussie

In klinische series zijn donor- en ontvangerfactoren die geassocieerd zijn met DGF het meest gerapporteerd voor de ontvangers: mannelijk geslacht, BMI, eerdere transplantatie en diabetes en voor het vrouwelijke geslacht van de donor, hogere leeftijd en ook BMI [5]. Bijkomende factoren die vaak worden gemeld, zijn warme en koude ischemietijd, eerdere sensibilisatie en een aantal HLA-mismatches [7].

In deze retrospectieve cohortstudie komt het totale percentage DGF van 33 procent overeen met de incidentie die in de literatuur wordt vermeld [3, 4]. In tegenstelling tot grotere registeranalyses, nam het percentage DGF in ons cohort echter af gedurende de relatief lange periode van 2003 tot 2015. Aangezien onze chirurgische en medische regimes in deze periode niet substantieel veranderden, en zowel de leeftijd van de donor als de ontvanger en de comorbiditeiten toenamen in overeenstemming met de algemene ontwikkeling in de Duitseniertransplantatiepopulaties, hebben we geen plausibele verklaring voor dit effect dat in ons cohort is waargenomen.

De leeftijd van zowel donoren als ontvangers, evenals ischemietijd werd in onze studie bevestigd als belangrijke factoren voor de ontwikkeling van DGF (Tabel 1). Dit is eerder gemeld door andere onderzoeken en registergegevens [3, 5, 7]. Ojo et al. [8] meldde dat voor elke 6-u toename van CIT, er een 23 procent hoger risico is op DGF. In ons cohort nam DGF aanzienlijk toe met CIT's gedurende 15 uur. Ook kwam DGF minder vaak voor bij transplantaties van levende donoren in overeenstemming met andere rapporten in de literatuur.

Er was een significante correlatie tussen DGF met revisieoperaties en/of interventies in onze studie. Dit is niet verwonderlijk, aangezien chirurgische complicaties ernaniertransplantatiedie interventies vereisen, leiden vaak tot een tijdelijk verminderde transplantatiefunctie. Ook vice versa kan een verminderde transplantatiefunctie tot complicaties leiden, dus de correlatie impliceert waarschijnlijk niet noodzakelijk een causaal verband. Het is daarom verklaarbaar dat DGF geassocieerd is met meer complicaties gerelateerde secundaire chirurgische procedures

Bovendien was DGF gerelateerd aan zowel de donor- als de ontvangerleeftijd.nierenvan oudere donoren hebben doorgaans meer inherente problemen (bijv. arteriële atherosclerose), en oudere ontvangers hebben doorgaans meer comorbiditeiten. Dus DGF, slechte transplantatiefunctie en complicaties naniertransplantatienemen toe met toenemende leeftijd van donor en ontvanger.

HLA-matching is een uiterst belangrijke factor in het succes van:niertransplantatie[6]. Daarom is de significante correlatie tussen HLA-mismatching en DGF in onze studie niet verrassend. Er was een duidelijke en significante relatie met hogere aantallen HLA-mismatches die in onze studie werden gezien.

De observatie dat mismatch op de HLA-DR-loci een zeer significante risicofactor was voor DGF in ons cohort, is een bevinding die verdere analyse zou kunnen rechtvaardigen. Een retrospectieve studie door Sureshkumar et al. [9] suggereerde dat een HLA-DR-mismatch het beste immunosuppressie zou moeten krijgen met een inductie met behulp van uitputtende antilichamen. In onze klinische praktijk gebruikten we geen routinematige inductiebehandeling en dit zou belangrijk kunnen zijn geweest.

Van belang is ook de observatie dat patiënten met DGF het gemiddeld slechter haddennierfunctiena 12 maanden in vergelijking met die met onmiddellijke transplantatiefunctie. Dit onderstreept het feit dat DGF gevolgen heeft voor de latere transplantatiefunctie en de transplantatieoverleving. Transplantaties met DGF hebben meer episodes van acute afstoting en slechtere langetermijnresultaten [10].

Ondanks enig begrip van klinische factoren die DGF bevorderen, blijven veel problemen slecht begrepen. Onlangs werd in retrospectieve analyses vergelijkbaar met de onze gerapporteerd dat vroeg gebruik van diuretica of grote hoeveelheden intraveneuze normale zoutoplossing geassocieerd is met DGF [11, 12]. Chaumont et al. [10] rapporteerde de afwezigheid van perioperatieve zoutoplossing als predisponerend voor DGF. Van intraoperatieve kleurenduplex-echografie van transplantaties werd gemeld dat ze al 30 minuten na vasculaire anastomose verhoogde perifere resistieve indices vertoonden bij transplantaties die later DGF vertoonden [13].

Onze studie heeft tekortkomingen in die zin dat niet alle denkbare bijdragende factoren konden worden geanalyseerd en dat het een retrospectieve analyse is met risico's van vertekening. We hebben de BMI niet geëvalueerd in ons cohort; het is algemeen bekend dat BMI een risicofactor is voor DGF [14]. Als case-control vergelijking bevestigt het echter de belangrijke factoren leeftijd en CIT, evenals HLA-mismatching met een speciale verwijzing naar HLA-DR.

Er is geen gevalideerde behandeling voor DGF en er is ook geen betrouwbare preventiestrategie. Omdat we de donor- en ontvangerpopulaties niet kunnen veranderen, kunnen we er alleen naar streven om de CIT's zo kort mogelijk te houden, chirurgische complicaties zo goed mogelijk te voorkomen en de immunosuppressie aan te passen met het oog op patiënten met een risico op DGF. Ook moet er misschien speciale aandacht worden besteed aan elke mismatch op de DR-loci als er andere factoren aanwezig zijn die predisponeren voor DGF.

Of methoden om DGF te verminderen, zoals graft machine perfusie, effectief zullen zijn, staat nog ter discussie [15, 16]. Aangezien een gerandomiseerde, gecontroleerde studie een significante vermindering van DGF en een verbetering van 3-jaars transplantaatoverleving van 4 procent [17] aantoonde, is er veel belangstelling ontstaan ​​voor het evalueren van deze techniek, die onderdeel zou kunnen worden van een strategie om DGF te verminderen .

flavonoïden cistanche kruidensupplementen

conclusies

DGF is gerelateerd aan leeftijd van donor en ontvanger, CIT en HLA-mismatches. De HLA-DR-locus kan hierbij van bijzonder belang zijn. Hoewelnier functieverbeterd bij DGF-patiënten, is dit na 12 maanden nog steeds minder goed dan bij niet-DGF-patiënten.

Belangenconflict verklaring

De auteurs van dit manuscript hebben geen belangenconflicten om te onthullen.

Referenties
1 Huaman MA, Vilchez V, Mei X, Davenport D, Gedaly R. Donor-positieve bloedkweek wordt geassocieerd met vertraagde transplantaatfunctie bij ontvangers van niertransplantaties: een propensity-score-analyse van de UNOS-database. Clin Transpl. 2016;30:415–20.
2 Khalil A, Mujtaba MA, Taber TE, Yaqub MS, Goggins W, Powelson J, et al. Trends en resultaten bij rechts- versus links levende donornefrectomie: een analyse van de OPTN/UNOS-database van donor- en ontvangerresultaten - moeten we meer rechtszijdige nefrectomieën doen? Clin Transpl. 2016;30:145-53.

3 Potluri VS, Parikh CR, Hall IE, Ficek J, Doshi MD, Butrymowicz I, et al. Validatie van vroege resultaten na transplantatie gerapporteerd voor ontvangers van niertransplantaties van overleden donoren. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:324-31.

4 Yarlagadda SG, Coca SG, Garg AX, Doshi M, Poggio E, Marcus RJ, et al. Duidelijke variatie in de definitie en diagnose van vertraagde transplantaatfunctie: een systematische review. Nephrol Wijzerplaat Transpl. 2018;23:2995–3003.
5 Nashan B, Abbud-Filho M, Citterio F. Voorspelling, preventie en beheer van vertraagde transplantaatfunctie: waar zijn we nu? Clin-transplantatie. 2016; 30: 1198-208.
6 Williams RC, Opelz G, McGarvey CJ, Weil EJ, Chakkera HA. Het risico op transplantatiefalen met HLA-mismatch bij eerste volwassen niertransplantaten van overleden donoren. Transplantatie. 2016 mei; 100 (5): 1094–102.
7 Redfield RR, Scalea JR, Zens TJ, Muth B, Kaufman DB, Djamali A, et al. Voorspellers en uitkomsten van vertraagde transplantaatfunctie op kadaver en niertransplantatie van levende donoren. Transpl Int. 2016;29:81–7.

8 Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Vertraagde transplantaatfunctie: risicofactoren en implicaties voor de overleving van niertransplantaten. Transplantatie. 1997;63:968-74.

9 Sureshkumar KK, Chopra B. Inductietype en resultaten bij HLA-DR-mismatch niertransplantatie. Transpl Proc. 2019 juli-aug; 51(6):1796–800.
10 Chaumont M, Racapé J, Broeders N, El Mountahi F, Massart A, Baudoux T, et al. Vertraagde transplantaatfunctie bij niertransplantaties: tijdsevolutie, de rol van acute afstoting, risicofactoren en impact op de uitkomst van de patiënt en het transplantaat. J Transpl. 2015;2015:163757.
11 Baar W, Kaufmann K, Silbach K, Jaenigen B, Pisarski P, Goebel U, et al. Vroeg postoperatief gebruik van diuretica na niertransplantatie toonde een toename van de vertraagde transplantaatfunctie. Prog Transpl. 2020 apr 3;30:95.

12 Nesseler N, Rached A, Ross JT, Launey Y, Vigneau C, Bensalah K, et al. Associatie tussen perioperatieve normale zoutoplossing en vertraagde transplantaatfunctie bij niertransplantatie van overleden donoren: een retrospectief observationeel onderzoek. Kan J Anaesth. 2020 apr;67(4):421–9.

13 Pravisani R, Baccarani U, Langiano N, Meroi F, Avital I, Bove T, et al. Voorspellende waarde van intraoperatieve doppler-flowmetrie voor vertraagde transplantaatfunctie bij niertransplantatie: een pilotstudie. Transpl Proc. 2020 mrt 27;52(20): 1556–8.

14 Hill CJ, Courtney AE, Cardwell CR, Maxwell AP, Lucarelli G, Veroux M, et al. Obesitas van de ontvanger en resultaten na niertransplantatie: een systematische review en meta-analyse. Nephrol Wijzerplaat Transpl. 2015;30:1403-11.
15 Schnuelle P, Drüschler K, Schmitt WH, Benck U, Zeier M, Krämer BK, et al. Donororgaaninterventie vóór niertransplantatie: onderlinge vergelijking van therapeutische hypothermie, machinale perfusie en voorbehandeling van donordopamine. Wat is het bewijs? Ben J Transpl. 2019 april;19(4):975–83.
16 Requião-Moura LR, Durao Junior MS, Matos AC, Pacheco-Silva A. Ischemie en reperfusieschade bij niertransplantatie: hemodynamische en immunologische paradigma's. Einstein. 2015;13(1):129-35.
17 Moers C, Pirenne J, Paul A, Ploeg RJ. Machinale perfusie of koude opslag bij niertransplantatie van overleden donoren. studiegroep machine conserveringsproef. N Engl J Med. 2012;23(8): 770-1.