Prostaatkanker Radiotherapie en incidentele testiculaire bestraling: impact op de gonadale functie

De langetermijneffecten van androgeensuppressie zijn grotendeels aangetoond bij patiënten met prostaatkanker (PCa), met een breed scala aan hormoongeïnduceerde bijwerkingen, waaronder een verhoogd risico op cardiale gebeurtenissen, osteoporose, metabool syndroom en verminderde seksuele functie [1 ,2]. Hoewel het al lang bekend is dat incidentele testiculaire bestraling bij PCa-patiënten de Leydig-celfunctie en testosteronproductie beïnvloedt [3,4], blijft de omvang en de klinische impact van testosteronafname na exclusieve radiotherapie grotendeels ondergewaardeerd.

Klik om voordelen voor testosteron te zien

Hierbij willen we licht werpen op het bestaande bewijs over incidentele testiculaire bestraling en door straling geïnduceerd hypogonadisme tijdens PCa-radiotherapie en toekomstige technische ontwikkelingen bespreken om testisbestraling te minimaliseren. Het bestaan ​​van een dosis-responsrelatie tussen de incidentele testiculaire bestraling en de afname van testosteronniveaus na curatieve uitwendige radiotherapie (EBRT) voor PCa moet nog lang worden vastgesteld (tabel 1).

Bij patiënten die werden behandeld tot 68 Gy met standaard fractionering met behulp van een 3-dimensionale conforme radiotherapie (3D-CRT)-techniek en die een gemiddelde dosis van 2 Gy kregen voor de testis, zagen Zagars et al. schatte een daling van 9 procent in testosteronniveaus 3 maanden na bestraling, maar kon geen duidelijke correlatie aantonen tussen testiculaire doses en een mogelijk hypogonadaal effect [5].

Aan de andere kant is door Ishiyama et al. een lineair verband waargenomen tussen de dosis die aan de teelballen wordt toegediend en het risico op het ontwikkelen van door straling geïnduceerd hypogonadisme. [6]: bij toediening van een dosis van 76 Gy met een techniek van intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT), nam de gemiddelde dosis die aan de testikels werd afgegeven evenredig toe tot 5,3 Gy. Een dosis van 7 Gy die aan de testis werd toegediend, resulteerde in een 2-voudige verlaging van de testosteronspiegel.

Na exclusieve EBRT [7] ondervond 75 procent van de patiënten een significante daling van de testosteronspiegel, met een mediane daling vanaf baseline tot het dieptepunt van 30 procent en een mediane tijd tot de eerste daling van 6,4 maanden. Tot 45 procent van de patiënten ervoer biochemisch hypogonadisme na curatieve EBRT, waarbij een lagere kans op testosteronherstel werd waargenomen, vooral bij patiënten met een hoge body mass index, gevorderde leeftijd en een lager testosteronnadir.

Terwijl bij de meeste patiënten een volledig herstel van de testosteronspiegel wordt waargenomen 12 tot 18 maanden na voltooiing van de EBRT [8,9], is tot 40 procent van de patiënten niet in staat om hun uitgangstestosteronspiegel te herstellen [9]. Hoewel de impact van incidentele testiculaire bestraling op de gonadale functie is bepaald, blijft de verdere repercussie op de seksuele functie tot op heden speculatief.

Zoals aangetoond door Yuan et al., ondanks de testosteronniveaus 19 maanden nadat SBRT terugkeerde naar de basislijn en EPIC hormonale scores stabiel bleven, vertoonden patiënten een afname van 10,9 punten in de EPIC seksuele scores op de 19- tot 24- maanden, wat wijst op een complexere etiologie van seksuele disfunctie bij patiënten die worden behandeld met curatieve radiotherapie [10].

Hoewel deze afname van EPIC seksuele domeinscores alleen consistent was met een klein klinisch detecteerbaar verschil, aandacht voor het minimaliseren van de incidentele testiculaire bestraling, samen met dosisoptimalisatie voor organen die risico lopen, zoals de penisbol, de pudendusslagaders of de neurovasculaire bundels [ 11-14] moet worden voorgesteld in een poging om de erectiele functie te behouden. De relatie tussen de incidentele testiculaire dosis en de hersteltijd van testosteron tot normale niveaus is bestudeerd door Pickles et al. [15].

Hogere doses die aan de testikels worden toegediend, worden meestal geassocieerd met een dieper en langduriger testosterondieptepunt en een langere testosteronhersteltijd. Of een verlengd testosteronherstel veroorzaakt door testiculaire bestraling geassocieerd is met een betere biochemische ziektecontrole op de lange termijn, blijft een onbeantwoorde en puur speculatieve vraag [16].

Merk op dat de tijd tot testosteronherstel na hooggedoseerde radiotherapie in combinatie met androgeendeprivatie geen invloed heeft op klinisch falen in de DART01/05 fase III gerandomiseerde studie [17]. Wat betreft de radiotherapietechnieken verdienen enkele punten bijzondere aandacht. Ten eerste, hoewel het wijdverbreide gebruik van stereotactische lichaamsbestralingstherapie (SBRT) het potentieel heeft om de integrale dosis van de testis te verlagen in vergelijking met standaard gefractioneerde regimes, is voorzichtigheid geboden om te voorkomen dat stralen direct door de testikels gaan en om de verstrooide dosis te beperken wanneer niet- coplanaire robotarmapparaten worden gebruikt [18].

In een serie van 26 patiënten die werden behandeld tot 36,25 Gy in 5 fracties met een CyberKnife [19], was de gemiddelde dosis die aan de testis werd toegediend 2,1 Gy, vergelijkbaar met andere series waarbij gebruik werd gemaakt van 3D-CRT [20,21] of IMRT [6] technieken , maar proportioneel hoger in vergelijking met schema's met hogere totaal afgeleverde doses. Desalniettemin ervoer in deze serie, met een mediane absolute afname van 3,3 nmol/L na 1 jaar (–23 procent), geen enkele patiënt behandelingsgerelateerd hypogonadisme na behandeling. In de grootste serie van 636 patiënten behandeld met SBRT, Yuan et al. waren niet in staat om een ​​significante verandering in testosteronniveaus aan te tonen, zelfs als de subgroep van patiënten met normale gonadale functie vóór de behandeling de enige was die een significante afname van de testosteronniveaus in alle periodes ervoer (ongeveer 20 procent) [10].

Ten tweede vertegenwoordigt routinematig gebruik van beeldgeleiding met behulp van kilovoltage cone-beam computertomografie (kVCBCT) een extra bron van incidentele bestraling, resulterend in een toename van de testiculaire dosis tot 300 procent [22]. Hoewel de dosimetrische impact van online tumortracking op de cumulatieve dosis die aan de testikels wordt afgegeven tot op heden niet is onderzocht, kunnen niet-ioniserende volgsystemen een niet-bestralend alternatief vormen voor intrafractionele bewegingscontrole [23].

Evenzo kan het gebruik van adaptieve systemen die gebruik maken van door magnetische resonantie geleide bestralingstherapie (MRgRT) een verdere stap voorwaarts betekenen in het verminderen van door straling veroorzaakte toxiciteit, zoals aangetoond door de MIRAGE fase III-studie [24]. Samenvattend, in het brede spectrum van door straling geïnduceerde toxiciteiten, vormt hypogonadisme veroorzaakt door incidentele testiculaire bestraling een vaak verwaarloosde en onderschatte bijwerking die wordt waargenomen bij mannen met PCa die worden behandeld met curatieve radiotherapie. Hoewel de relatie tussen seksuele functie en ziektebestrijding nog moet worden opgehelderd, worden benaderingen bij het plannen van optimalisatie en beeldbegeleiding die proberen de testikeldoses te beperken daarom sterk aangemoedigd bij het bestralen van curatieve PCa-patiënten.

Referenties

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et al. Invloed van androgeenonderdrukkingstherapie voor prostaatkanker op de frequentie en timing van fatale hartinfarcten. J Clin Oncol Uit J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Kwaliteit van leven, morbiditeit en mortaliteit resultaten van een prospectieve fase II-studie naar intermitterende androgeensuppressie bij mannen met bewijs van prostaatspecifieke antigeenterugval na bestralingstherapie voor lokaal gevorderde prostaatkanker. Clin Genitourin Kanker 2008;6(1):46-52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effect van gegradeerde doses ioniserende straling op de menselijke testis. Radiat Res 1974; 59: 665-78.

[4] IzardMA. Leydig-celfunctie en straling: een overzicht van de literatuur. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Serumtestosteronniveaus na uitwendige bestraling voor klinisch gelokaliseerde prostaatkanker. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo, et al. Serumtestosteronspiegel na intensiteitsgemoduleerde radiotherapie bij patiënten met prostaatkanker met een laag risico: correleert de testiculaire dosis met de testosteronspiegel? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et al. Radiotherapie met externe stralen beïnvloedt serumtestosteron bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker. J Sexmed 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et al. Lage incidentie van nieuw biochemisch hypogonadisme na intensiteitsgemoduleerde radiotherapie voor prostaatkanker. Praktijk Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W, et al. Testosteronherstel na langdurige adjuvante androgeenablatie voor prostaatcarcinoom. Kanker 2002; 94 (2): 362-7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et al. Testosteronniveaus en seksuele kwaliteit van leven na stereotactische lichaamsbestralingstherapie voor prostaatkanker: een multi-institutionele analyse van prospectieve onderzoeken. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Stralingsdosis-volume-effecten en de penisbol. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Vaatsparende radiotherapie voor gelokaliseerde prostaatkanker om de erectiele functie te behouden: een eenarmige fase 2-studie. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovasculair-sparende MR-geleide adaptieve radiotherapie bij prostaatkanker; Het definiëren van de potentiële populatie voor erectiele functie-sparende behandeling. J Sexmed nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et al. Adaptieve magnetische resonantie-geleide neurovasculaire sparende radiotherapie voor het behoud van de erectiele functie bij patiënten met prostaatkanker. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Augurken Tom, Graham Peter. Leden van het British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiative. Wat gebeurt er met testosteron na monotherapie met prostaatbestraling en maakt het uit? J Urol 2002; 167 (6): 2448-52.

[16] Koning CR, Kapp DS. Om bekkenknopen te behandelen of niet: zou de grotere testiculaire verstrooiingsdosis van hele bekkenvelden de resultaten van prostaatkankeronderzoeken kunnen verwarren? J Clin Oncol 2009;27(36):6076-8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´ A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et al. Prognostische waarde van testosteroncastratieniveaus na androgeendeprivatie en hooggedoseerde radiotherapie bij gelokaliseerde prostaatkanker: resultaten van een fase III-studie. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] Koning CR, Lo A, Kapp DS. Testiculaire dosis van prostaatcybermes: een waarschuwing. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et al. Lage incidentie van nieuw biochemisch en klinisch hypogonadisme na monotherapie met gehypofractioneerde stereotactische lichaamsstralingstherapie (SBRT) voor prostaatkanker met een laag tot gemiddeld risico. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. De effecten van uitwendige bestraling op de endocriene functie bij patiënten met prostaatcarcinoom. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth¨ PO. Effecten van externe bestralingstherapie voor prostaatkanker op de serumconcentraties van testosteron, follikelstimulerend hormoon, luteïniserend hormoon en prolactine. J Urol 1983; 130 (2): 287-9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Testiculaire doses bij beeldgestuurde radiotherapie van prostaatkanker. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et al. Eerste ervaring met het monitoren van intrafractiebewegingen met behulp van Calypso-geleide volumetrische gemoduleerde boogtherapie voor definitieve behandeling van prostaatkanker. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et al. Magnetische resonantiebeeldvorming-geleide versus computertomografie-geleide stereotactische lichaamsradiotherapie voor prostaatkanker: de MIRAGE gerandomiseerde klinische studie. JAMA Oncol 2023.