Beschermende eigenschappen van GLP-1 en bijbehorende peptidehormonen bij neurodegeneratieve aandoeningen Deel 4
Jun 21, 2024
20|DUAL GLP-1/GIP-RECEPTORAGONISTEN ZIJN BESCHERMEND IN DIERMODELLEN VAN DE ZIEKTE VAN PARKINSON
In een directe vergelijking tussen GLP-1-analogen, GIP-analogen, oxyntomoduline en DA1-JC ontdekten we dat DA1-JC het beste was in het beschermen van SH-SY5Y-cellen tegen rotenonstress (Jalewa et al. al., 2016).
Oxyntomoduline is een belangrijke endocriene stof die de afscheiding van maagzuur en de maag-darmmotiliteit kan beïnvloeden, waardoor we voedsel kunnen verteren. Uit het laatste onderzoek is echter gebleken dat oxyntomoduline ook een positief effect op ons geheugen kan hebben.
Ten eerste kan oxyntomoduline de verbinding tussen neuronen bevorderen en het leervermogen en het geheugen verbeteren. Uit onderzoek is gebleken dat oxyntomoduline de afgifte van een belangrijke neurotransmitter, acetylcholine genaamd, kan verhogen, die een belangrijke rol speelt in de hersenen. Acetylcholine kan de verbinding tussen neuronen bevorderen en de prikkelbaarheid van neuronen vergroten, waardoor het leren en het geheugen worden verbeterd.
Ten tweede kan oxyntomoduline ook de groei en het herstel van neuronen bevorderen. Studies hebben aangetoond dat oxyntomoduline het niveau van een belangrijke groeifactor, BDNF genaamd, kan verhogen, die ook een belangrijke rol speelt in de hersenen. BDNF kan de groei en het herstel van neuronen bevorderen en de verbinding tussen neuronen verbeteren, waardoor het leren en het geheugen worden verbeterd.
Ten slotte kan oxyntomoduline ook de slaap bevorderen en het effect van geheugenconsolidatie verbeteren. Uit onderzoek is gebleken dat slaap erg belangrijk is voor de consolidatie van het geheugen, en dat oxyntomoduline de slaap kan beïnvloeden. Oxyntomoduline kan het niveau van een neurotransmitter genaamd histamine in de hersenen verlagen, wat mensen kan opwinden en de slaap kan beïnvloeden. Door het histaminegehalte te verlagen, kan oxyntomoduline de slaap bevorderen en het effect van geheugenconsolidatie verbeteren.
Daarom heeft oxyntomoduline een positieve invloed op ons geheugen. Door de verbinding en groei tussen neuronen te bevorderen en de slaapkwaliteit te verbeteren, kan oxyntomoduline ons helpen onze leer- en geheugencapaciteiten te verbeteren. Tegelijkertijd moeten we ook aandacht besteden aan het handhaven van een gezond dieet en een gezonde levensstijl om het risico op overmatige maagzuursecretie te minimaliseren, waardoor een gezond lichaam en hersenen behouden blijven. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan ons geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz., die op veel manieren de gezondheid van de hersenen kunnen bevorderen.
Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren
De uitkomst bevestigt eerdere onderzoeken die hebben aangetoond dat GIP synergetisch kan bijdragen aan de beschermende effecten van GLP-1-receptoractivatie. DA1-JC toonde beschermende effecten aan in het MPTP-muismodel voor de ziekte van Parkinson. De motorische beperkingen werden verminderd en de synapsen werden beschermd tegen stress. Dopamine-neuronen werden ook beschermd tegen MPTP-toxiciteit.
De chronische ontsteking in de hersenen veroorzaakt door MPTP- en BDNF-niveaus in de hersenen was verbeterd (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). In een directe vergelijking met enkelvoudige GIP- en GLP-1-receptoragonisten vertoonde DA1-JC echter geen verbeterde effecten (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Vervolgens hebben we DA1-JC getest in het 6-OHDA-rattenmodel van de ziekte van Parkinson.
DA1-JC verbeterde de motorische activiteit, maar dopamine-neuronen in de SN werden tot op zekere hoogte beschermd tegen toxiciteit. Het dopaminegehalte in de basale ganglia bleek te verbeteren na 6-OHDA-behandeling, maar bereikte niet het niveau dat werd waargenomen bij niet-gelaedeerde ratten.
De niveaus van van gliale afgeleide neurotrofe factor (GDNF), een beschermende groeifactor voor dopamine-neuronen (Airaksinen & Saarma, 2002), werden ook verbeterd door DA1-JC. Bovendien was de signalering van Aktand CREB-tweede boodschappercellen die geassocieerd is met groeifactoractiviteit verbeterd. Autofagie werd ook genormaliseerd door de DA1-JC (Jalewa et al., 2017).
In een directe vergelijking was DA3-CH effectiever dan liraglutide in het MPTP-muismodel van de ziekte van Parkinson. DA3-CH was superieur in motorische tests en in het beschermen van dopamine-neuronen (Yuan et al., 2017). In een vervolgexperiment werden liraglutide, DA1-JC, DA4-JC en DA5-CH vergeleken in gelijke doses in het MPTP-model.
Belangrijk is dat de dubbele agonisten DA4-JC en DA5-CH, die een verbeterde kruising van de BBB laten zien, de beste neuroprotectie boden. Bij rotarod-motortests en grijpkrachttests was DA5-CH het beste in het verbeteren van motorische beperkingen.
Dopamine-neuronen in de SN werden beter beschermd door DA5-CH enDA4-JC dan door de andere peptidegeneesmiddelen. De niveaus van pro-inflammatoire cytokines waren het laagst bij de dieren die werden behandeld met DA5-CH, en de niveaus van GDNF in de hersenen waren het meest verhoogd door DA4-JC. De synapsbescherming was het hoogst bij behandeling met DA4-JC en DA5-CH, terwijl DA1-JC en liraglutide niet erg effectief waren (Figuur 2) (Feng et al., 2018).
In een vervolgonderzoek, in een directe vergelijking tussen DA5-CH en exendine-4, was DA5 effectiever in het MPTP-muismodel. Bij het testen van verschillende doses was DA5-CH effectief in het beschermen van de hersenen bij veel lagere doses vergeleken met exendine-4 (Zhang et al., 2020).
Bij het vergelijken van DA5-CH met liraglutide in gelijke doses in hetzelfde diermodel voor de ziekte van Parkinson, was DA5-CH effectiever in het verminderen van lipidenperoxidatie, het verminderen van het aantal apoptotische neuronen in de SN, en het normaliseren van autofagie in de SN en striatum. Belangrijk is dat de mitochondriën werden beschermd tegen mitofagie door de Bax/Bcl-2-verhouding te verlagen (Zhang et al., 2020).
In een vervolgonderzoek, waarin DA5-CH indirecte vergelijking met exendine-4 werd getest in het 6-OHDA-rattenmodel van de ziekte van Parkinson, was Da5-CH krachtiger in het normaliseren van motoractiviteit , het verhogen van de dopamineniveaus in het striatum, het verminderen van het verlies van dopamine-neuronen in de SN pars compacta, het verminderen van de chronische ontstekingsreactie en niveaus van pro-inflammatoire cytokines in de hersenen, het verbeteren van de mitogenese en autofagie, het normaliseren van de insulinesignalering en het verminderen van de hoeveelheid -synucleïne (Zhang et al. al., 2021).
Omdat exendine-4 al goede neuroprotectieve effecten heeft laten zien bij patiënten met de ziekte van Parkinson (Cheong et al., 2020), zijn de resultaten zeer bemoedigend en suggereren ze dat DA5-CH effectiever kan zijn in de kliniek.
FIGUUR 2 Een directe vergelijking tussen drie dubbele agonisten en liraglutide in het MPTP-muismodel van de ziekte van Parkinson (PD). (a) Motorprestaties tijdens de rotarod-test.
De dubbele agonisten DA4-JC en DA5-CH die het beste in de BBB kunnen doordringen, waren het meest effectief. *P < .05 vergeleken met controles; #P <.05 vergeleken met de MPTP-groep; $P < 0,05 vergeleken met liraglutide + MPTP-groep. %P < .05 vergeleken met DA-JC1+ MPTP-groep, %P < .05 vergeleken met DA1-JC + MPTP-groep. (b): De grijpkrachttest toonde hetzelfde resultaat. *P < 0,05 vergeleken met controles; #P <.05 vergeleken met MPTP-groep; $P < 0,05 vergeleken met de liraglutide + MPTP-groep. %P < .05 vergeleken met DA1-JC + MPTPgroep. (c) Bescherming van dopamine-neuronen in de substantria nigra (SN). Kwantificering van TH-positieve neuronen in de SN laat zien dat de dualagonisten DA4-JC en DA5-CH opnieuw het meest effectief waren. *P < .05 vergeleken met controlegroep; #P <.05 vergeleken met MPTP-groep; $P < 0,05 vergeleken met de Liraglutide-groep; $P < 0,05 vergeleken met de liraglutidegroep; %P < .05 vergeleken met de DA-JC1-groep; %P < 0,05 vergeleken met de DA-JC1-groep.
Getoond worden representatieve afbeeldingen, schaalbalk=200 μm. (d) Western blot-kwantificering van pro-inflammatoire cytokines en de van gliacellen afgeleide neurotrofe factor (GDNF) van de groeifactor in de hersenen. (a,b) Alle geteste peptiden verminderden de pro-inflammatoire cytokines. (c) DA4-JC was het beste in het normaliseren van de GDNF-expressie in de hersenen. Aangepast van (Feng et al., 2018).
21|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTEN ZIJN BESCHERMENDE DIERENMODELLEN VOOR DE ZIEKTE VAN INALZHEIMER
In preklinische onderzoeken vertoonde DA3-CH neuroprotectieve effecten in het APP/PS1-muismodel van de ziekte van Alzheimer. DA3-CH verbeterde het leren en het geheugen van taken in het waterdoolhof en verminderde de hoeveelheid amyloïdplaque in de hersenen. Endoplasmatisch reticulumstress en autofagiebiomarkerniveaus werden ook verbeterd door DA3-CH (Panagakiet al., 2018).
In een directe vergelijking tussen liraglutide en DA4-JC was de dubbele agonist superieur in het verbeteren van de geheugenvorming en de langetermijnpotentiëring van synaptische plasticiteit in de hippocampus van APP/PS1-muizen. Bovendien was DA4-JC krachtiger in het verminderen van de hoeveelheid amyloïde plaques. Chronische ontsteking, zoals blijkt uit microglia-activatie en niveaus van pro-inflammatoire cytokines, werd krachtiger verminderd door DA4-JC (Figuur 3) (Maskery et al., 2020).
DA5-CH vertoonde ook goede beschermende effecten in het APP/PS1-muismodel. DA5-CH verbeterde het werk- en ruimtelijk geheugen en verlaagde de amyloïdeplaque en het gefosforyleerde tau-eiwitniveau in de hersenen. In elektrofysiologische opnamen kon DA5-CH de verslechtering van de synaptische plasticiteit (LTP) in de hersenen ongedaan maken. hippocampus.
Bovendien normaliseerde DA5-CH de insulinesignalering en de PI3K- en AKT secondmessenger-signalering (Cao et al., 2018). Het icv-streptozotocine (STZ)-ratmodel van insulinedesensibilisatie in de hersenen wordt beschouwd als een model voor de sporadische ziekte van Alzheimer (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).
Het verhogen van de GLP-niveaus-1 was in dit model effectief bij het omkeren van de insulinedesensibilisatie (Knezovic et al., 2018). Bij het testen van DA4-JC in het streptozotocinemodel verbeterde de medicamenteuze behandeling de geheugenvorming en verlaagde de niveaus van gefosforyleerd tau in de hersenen. DA4-JC verminderde ook de chronische ontstekingsreactie.
Apoptose en mitofagie werden verminderd door DA4-JC en de insulinesignalering werd opnieuw gevoelig gemaakt, zoals blijkt uit verlaagde niveaus van fosfor-IRS1Ser1101-niveaus en verhoogde fosfo-AktSer473-niveaus in de hersenen (Shi et al., 2017). In een afzonderlijke studie vertoonde DA5-CH goede neuroprotectieve effecten in het streptozotocine-rattenmodel. De tau-fosforylering in de hersenen werd verminderd, de insulinesignalering werd genormaliseerd en de ontstekingsmarkers werden verminderd.
Op EEG-opnamen verminderde streptozotocine icv-injectie het theta-ritme en behandeling met DA5-CH maakte deze stoornis ongedaan (Li et al., 2020). Omdat liraglutide al beschermende effecten heeft laten zien in een klinische fase II-studie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, zijn de resultaten die hier worden gerapporteerd suggereren dat DA4-JC en DA5-CH superieure effecten kunnen hebben bij het vertragen van de ziekteprogressie.
FIGUUR 3 Vergelijking van de effecten van de dubbele agonist DA4-JC met die van liraglutide naast elkaar in het APP/PS1-model van de ziekte van Alzheimer (AD). (a) Acquisitietijden voor waterdoolhoftraining. De dubbele agonist verbeterde de leertijden beter dan liraglutide. (b) Sondetestpercentage van de zwemtijden in het doelkwadrant. In deze herinneringstest was DA4-JC superieur in geheugenconsolidatie en herinnering dan liraglutide.
Hieronder vindt u voorbeelden van zwemtracks. (c) Kwantificering van bèta-amyloïde plaquebelastingen in de neocortex. DA4-JC was effectiever in het verminderen van de amyloïdbelasting vergeleken met liraglutide. Microfoto's van monsters worden getoond: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Schaalbalk=50 μm. (d) Kwantificering van pro-inflammatoire cytokines in de hersenen. DA4-JC was effectiever in het verminderen van de chronische ontstekingsreactie. *P < 0,05; Er worden voorbeeldbanden getoond. Aangepast van (Maskery et al., 2020).
22|DUAL GLP-1/GIP-RECEPTORAGONISTEN ZIJN BESCHERMEND IN DIERENMODELLEN VOOR CERTIFICATEN EN EPILEPSIE
We hebben de dubbele agonist DA1-JC getest in het MCAO-ratreperfusiemodel en vergeleken met de GLP-1 analoge Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Met medicijnen behandelde groepen vertoonden verminderde scores op het gebied van neurologische disfunctie, de omvang van het herseninfarct en het percentage apoptotische neuronen in de hersenen.
Bovendien waren de niveaus van de mitofagiemarker Bax en de ontstekingsmarker iNOS verlaagd, terwijl de niveaus van de mitogenesemarker Bcl-2 aanzienlijk waren verhoogd. DA1-JC was effectiever in het beschermen tegen neurodegeneratie dan Val(8)-GLP-1(glu-PAL), omdat de metingen van neurologische disfunctie, de omvang van het herseninfarct en de expressie van Bcl-2 werden verbeterd , terwijl het percentage apoptotische neuronen en de niveaus van Bax en iNOS lager waren in de DA1-JC-groep (Han et al., 2016).
In het door pilocarpine geïnduceerde epileptogenese-rattenmodel verminderde DA3-CH de activering van microglia en astrocyten en de daarmee samenhangende afgifte van de pro-inflammatoire cytokines in de hersenen.
Bovendien verlaagde DA3-CH de niveaus van het mitochondriale pro-apoptotische eiwit Bax, terwijl het de niveaus van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 verhoogde. DA3-CH beschermde neuronen tegen neurotoxiciteit in het hippocampusgebied CA1, zoals geëvalueerd door kwantificering van neuronale aantallen.
Deze bevindingen in twee verschillende modellen van neurodegeneratieve aandoeningen tonen aan dat de duale GLP-1/GIP-agonisten generieke neuroprotectieve eigenschappen hebben die erop wijzen dat deze geneesmiddelen beschermend kunnen zijn bij de behandeling van deze aandoeningen.
23|CONCLUSIE
Er is goed preklinisch bewijs dat GLP-1- en GIP-receptoragonisten neuroprotectief zijn bij een reeks neurodegeneratieve aandoeningen.
De observatie dat ze de chronische ontstekingsreactie verminderen, de signalering van insuline en andere groeifactoren normaliseren, het energieverbruik verbeteren en de mitochondriën beschermen, kan verklaren waarom deze medicijnen beschermende effecten hebben bij een breed scala aan neurodegeneratieve aandoeningen die allemaal deze pathologische kenmerken delen.
Dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten kunnen effectiever zijn dan enkelvoudige receptoragonisten en het vermogen om de BBB te passeren is een sleutelparameter die hun potentie bepaalt.
De eerste resultaten van klinische onderzoeken bij patiënten met de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson waarbij GLP-1-receptoragonisten werden getest, laten duidelijke beschermende effecten zien en zijn een proof of concept dat deze onderzoeksstrategie levensvatbaar is.
Verbeterde geneesmiddelen die zijn ontworpen om ziekten van het centrale zenuwstelsel te behandelen en die de BBB sneller kunnen passeren dan GLP-1-receptoragonisten die zijn ontwikkeld om langer in de bloedbaan te blijven om diabetes mellitus type 2 te behandelen, beloven effectiever te zijn bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson.
Dubbele receptoragonisten die zijn ontworpen om de BBB te passeren, zijn momenteel de best beschikbare kandidaten voor nieuwe behandelingen voor dergelijke neurodegeneratieve aandoeningen.
23.1|Nomenclatuur van doelen en liganden
De belangrijkste eiwitdoelen en liganden in dit artikel zijn gehyperlinkt naar overeenkomstige vermeldingen in de IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY http://www.guidetopharmacology.org en zijn permanent gearchiveerd in de Concise Guide to PHARMACOLOGY 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al., 2019; Alexander, Mathie, et al., 2019).
BELANGENCONFLICT
De auteur is een met naam genoemde uitvinder van patenten en patentaanvragen die betrekking hebben op het gebruik van GLP-1-, GIP- en dubbele GLP-1/GIP-receptoragonisten als behandelingen voor neurodegeneratieve aandoeningen. De patenten zijn eigendom van Ulster University en Lancaster University, VK. Hij is de CSO van het bedrijf Kariya Pharmaceuticals.
VERKLARING BESCHIKBAARHEID VAN GEGEVENS
Dit is een overzicht en alle gegevens in dit artikel zijn elders gepubliceerd.
REFERENTIES
1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018).Lixisenatide, een nieuw GLP-1-analoog, beschermt tegen cerebrale ischemie/reperfusieschade bij ratten met diabetes. Naunyn-Schmiedeberg's Archieven van Farmacologie, 391(7), 705-717.
2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). De GDNF-familie: signalering, biologische functies en therapeutische waarde. Natuurrecensies Neurowetenschappen,3(5), 383–394.
3. Aisen, PS (2002). Het potentieel van ontstekingsremmende medicijnen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Lancet Neurologie, 1(5), 279–284.
4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Antidiabetica voor het risico op de ziekte van Alzheimer bij patiënten met type 2 DM met behulp van FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.
5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). Ontsteking en de ziekte van Alzheimer. Neurobiologie van veroudering,21(3), 383–421.
6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Neuroprotectieve effecten van exenatide in een door rotenon geïnduceerd ratmodel van de ziekte van Parkinson. Het American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319-324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA en CGTP-medewerkers. (2019). DE BEKNOPTE GIDS VOOR FARMACOLOGIE 2019/20: G-eiwit-gekoppelde receptoren. British Journal ofPharmacology, 176 (supplement 1), S21-S141.
8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA en CGTP-medewerkers. (2019). DE BEKNOPTE GIDS VOOR FARMACOLOGIE 2019/20: Katalytische receptoren. British Journal of Pharmacology, 176 (supplement 1), S247-S296.
9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA en CGTP-medewerkers. (2019). DE BEKNOPTE GIDS VOOR FARMACOLOGIE 2019/20: Ionenkanalen. British Journal of Pharmacology, 176 (suppl 1), S142–S228.
10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF en BDNF als therapeutische opties voor neurodegeneratie. Farmacologie en therapieën, 138(2), 155–175.
For more information:1950477648nn@gmail.com
