Onderzoeksvoortgang naar de impact van COVID-19 op de reproductieve en seksuele functie van mannen

Op 31 januari 2020 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie COVID-19 geïdentificeerd, veroorzaakt door denieuw coronavirus(SARS-CoV-2), als een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid van internationaal belang[1]. Naast longsymptomen omvatten de klinische manifestaties van COVID-19 ook verschillende gradaties van extrapulmonale orgaanschade[2]. Sinds de uitbraak is er steeds meer bewijs dat COVID-19 invloed heeftmannelijke reproductieve en seksuele functie. Momenteel verspreidt COVID-19 zich nog steeds over de hele wereld, dus we moeten de nadelige gevolgen ervan begrijpenSARS-CoV-2 over de gezondheid van mannenen overeenkomstige preventieve maatregelen en behandelmethoden nemen[3]. Dit artikel bespreekt de voortgang van het onderzoek naar de mogelijke mechanismen en klinische manifestaties van deeffecten van COVID-19opmannelijke reproductieve en seksuele functie.

I. Virale pathogeniteit

SARS-CoV-2 bindt zich aan het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) in menselijke weefsels via zijn eigen spike-eiwit (S-eiwit), waardoor het virus de gastheercellen binnendringt[4]. Voordat het zich aan ACE2 bindt, fungeert transmembraanserineprotease 2 (TMPRSS2) als een primer voor het S-eiwit en hydrolyseert het om virus-celfusie te bereiken [4, 5]. Dat wil zeggen dat TMPRSS2 het S-eiwit activeert om het proces van ACE2-gemedieerde virusbinnendringing in cellen te verbeteren[6]. Het is duidelijk dat ACE2 en TMPRSS2 een belangrijke rol spelen in het infectiemechanisme van COVID-19. Daarom zijn weefsels en organen in het menselijk lichaam die deze twee eiwitten op natuurlijke wijze tot expressie brengen, gevoeliger voor SARS-CoV-2-infectie. Eén onderzoek toonde aan dat ACE2 in hoge mate tot expressie komt in niertubulaire cellen, testiculaire ondersteunende cellen, interstitiële cellen en spermatogonia [7]. Een andere studie analyseerde het expressiepatroon van ACE2 in volwassen mannelijke testikels in eencellige transcriptomen en ontdekte dat ACE2 voornamelijk tot expressie komt in sperma, interstitiële en ondersteunende cellen in menselijke testikels. Deze bevindingen suggereren dat SARS-CoV-2 mannelijke geslachtsklieren kan infecteren en kan veroorzakenmannelijke reproductieve disfunctie[8].

II. Pathogenese van de impact van COVID-19 op de gezondheid van mannen

(I) SARS-CoV-2 infiltreert rechtstreeks in de testis

SARS-CoV-2 infecteert en beschadigt cellen rechtstreeks door zich te binden aan de ACE2-receptor. In de testis brengen verschillende belangrijke celtypen, waaronder spermatogene cellen, interstitiële cellen en ondersteunende cellen, ACE2-mRNA in hoge mate tot expressie. De hoge expressie van ACE2 in de testis maakt de testis een potentieel doelwit voor het virus. Interstitiële cellen en ondersteunende cellen brengen ACE2 tot expressie, waardoor ze potentiële locaties zijn voor SARS-CoV-2-infectie, die op zijn beurt de spermaproductie beïnvloedt. Interstitiële cellen scheiden voornamelijk testosteron (T) af om de spermaproductie en rijping in vivo te bevorderen. Ondersteunende cellen in de testis spelen voornamelijk een rol bij voeding, structurele ondersteuning en onderhoud van het immuunsysteem. Daarom kan de productie en ontwikkeling van sperma worden beïnvloed na een SARS-CoV-2-infectie. Uit een onderzoek bleek dat spermatogene celbeschadiging, een verminderd aantal interstitiële cellen en matige lymfocytische ontsteking werden gedetecteerd bij een COVID-19-patiënt [9]. Bij een onderzoek in de Verenigde Staten werden testiculaire autopsiemonsters verzameld van zes mannen die stierven aan COVID-19. Histopathologisch onderzoek van de monsters wees uit dat het sperma in drie van de zes monsters beschadigd was. Onder een elektronenmicroscoop werden ook verrijkte virusdeeltjes waargenomen in de tubuli seminiferi van één patiënt. Histomorfologische analyse van de autopsiepatiënt onthulde dat het basismembraan van de tubuli seminiferi transparant en verdikt was, vergezeld van infiltratie van macrofagen en lymfocyten. Bovendien toonde immunofluorescentieanalyse van deze zes monsters aan dat hoe hoger de expressie van ACE2 in de testikels van mannen die besmet zijn met SARS-CoV-2, hoe groter het risico op spermabeschadiging is [10].

(II) Ontstekingsreactie veroorzaakt door SARS-CoV-2

Cytokinen spelen een cruciale rol in de testiculaire functie en reguleren voornamelijk de spermaproductie en het steroïdengehalte in normale testikels. Verhoogde cytokineconcentraties na virale infectie kunnen de spermatogenese en de productie van steroïden beïnvloeden [11]. De ontstekingsreactie die wordt geproduceerd na SARS-CoV-2-infectie van de teelballen leidt tot de opregulatie van interleukines IL-1, IL-1, IL-6 en tumornecrosefactor TNF-, het induceren van een ontstekingsreactie en het verstoren van de spermatogenese [12]. Normale testikels hebben een bloed-testisbarrière (BTB), die kan voorkomen dat schadelijke stoffen en micro-organismen het epitheel van de seminiferi binnendringen, waardoor een normale spermaproductie wordt gegarandeerd. In de acute fase van een SARS-CoV-2-infectie kan de gerelateerde ontsteking echter tijdelijk de integriteit van de bloedtestisbarrière aantasten, waardoor deze niet in staat is virale infiltratie en infectie te voorkomen. Het virus kan het mannelijke voortplantingsstelsel binnendringen via ACE2 dat aanwezig is op de tubuluscellen van de seminiferi, wat de spermatogenese kan beïnvloeden [13]. Bovendien kan ACE2 dat aanwezig is op interstitiële cellen ook de lokale microvasculaire stroom en permeabiliteit beïnvloeden en ontstekingsreacties veroorzaken die de functie van interstitiële cellen verstoren, waardoor de productie van testosteron wordt geremd [14]. Het is duidelijk dat een SARS-CoV-2-infectie ook een toename van de ACE2-expressie kan veroorzaken en een typische ontstekingsreactie van leukocyteninfiltratie kan bevorderen, die ook de functie van interstitiële en ondersteunende cellen [13] en de integriteit van de cellen kan beïnvloeden. bloed-testisbarrière. Belangrijker nog is dat deze ontstekingscellen en hun producten auto-immuunreacties kunnen activeren, wat kan leiden tot auto-immuunorchitis en daarmee het epitheel van de seminiferi kan beschadigen [14]. Er is gemeld dat patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 een verminderde androgeensecretie en een verhoogd luteïniserend hormoon (LH) zullen hebben. De toename van LH beïnvloedt de permeabiliteit van endotheelcellen, de microvasculaire bloedstroom en veroorzaakt vochtophoping in de testikels, waardoor ontstekingsreacties worden bevorderd [15]. Li Honggang et al. bestudeerde en analyseerde de pathologische veranderingen in de testiculaire en epididymale weefsels van patiënten met COVID-19 en ontdekte dat oedeem, congestie en afscheiding van rode bloedcellen in deze weefsels aanwezig waren. Vergeleken met normaal testisweefsel is het aantal T-lymfocyten en macrofagen in het interstitiële gebied van testisweefsel van COVID-19-patiënten toegenomen [16].

(III) Andere mogelijke mechanismen

(1) Schade aan de testis veroorzaakt door koorts geassocieerd met COVID-19

Kiemcellen moeten zich ontwikkelen bij een temperatuur onder de 37 graden. Aanhoudende hoge koorts kan de testiculaire temperatuur verhogen, wat leidt tot degeneratie en vernietiging van kiemcellen. Eerdere studies hebben aangetoond dat hoge temperaturen apoptose kunnen veroorzaken van kiemcellen die meiose ondergaan [17]. Koorts is een van de symptomen van COVID-19-patiënten en kan de mannelijke vruchtbaarheid beïnvloeden. De hypothese dat koorts en verhoogde testistemperatuur schade aan het sperma veroorzaken, is algemeen aanvaard door wetenschappers[13]. Omdat spermatogenese kan worden beïnvloed door virusgerelateerde koorts, kunnen spermaparameters zoals spermaconcentratie en motiliteit binnen 72-90 dagen na virale infectie afnemen[18].

(2) Potentiële effecten van antivirale geneesmiddelen op het mannelijke voortplantingssysteem

Veel voorkomende behandelingen voor COVID-19 zijn onder meer het gebruik van antivirale medicijnen en glucocorticoïden. Veelgebruikte antivirale geneesmiddelen in de klinische praktijk zijn onder meer interferon, ribavirine, arbidol en chloroquinefosfaat. Dierexperimenten hebben aangetoond dat hoewel ribavirine een antiviraal middel is, het ook een verlaging van de androgeenspiegels in het lichaam kan veroorzaken, waardoor de spermatogenese wordt geremd en mogelijk vervorming van het sperma bij ratten wordt veroorzaakt. Studies hebben ook aangetoond dat ribavirine aanhoudende schade aan het DNA van sperma tot wel 8 maanden veroorzaakt. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de gecombineerde behandeling van ribavirine en interferon de mannelijke vruchtbaarheid kan beïnvloeden door reproductietoxiciteit die wordt gekenmerkt door een verminderd aantal zaadcellen. Bovendien kan chloroquinefosfaat de spermatogenese en epididymale functie bij mannelijke ratten beïnvloeden, en kan lopinavir/ritonavir oxidatieve stressschade aan het testisweefsel van ratten veroorzaken, wat leidt tot abnormale spermatogenese. Glucocorticoïden zijn ook belangrijke geneesmiddelen bij de behandeling. Ze kunnen de intercellulaire ruimten van het seminiferi-epitheel vergroten, de bloed-testisbarrière vernietigen en ervoor zorgen dat schadelijke stoffen de testikels binnendringen, waardoor de mannelijke voortplantingsfunctie verder wordt geremd. Daarom moet, terwijl COVID-19-patiënten een gecombineerde antivirale behandeling krijgen, de voortplantingsfunctie van mannelijke patiënten strikt gecontroleerd worden [19].