Veiligheid en haalbaarheid van een nieuwe percutane locoregionale injectietechniek voor cellulaire niertherapie voor chronische nierziekte bij diabetes

Vroege cel- en gentherapieën lijken veelbelovend om positieve behandelingsresultaten te bereiken, voornamelijk voor kanker en erfelijke aandoeningen; er is echter een gebrek aan therapeutische opties voor chronisch orgaanfalen, zoals chronische nierziekte (CKD).1,2 CKD vertegenwoordigt een groeiende wereldwijde gezondheidscrisis, die naar verwachting meer dan 250 miljoen mensen zal treffen met diabetes type 2 als belangrijkste oorzaak bij meer dan 40 procent van geselecteerde populaties en de dominante oorzaak van nierziekte in het eindstadium.3,4

De meeste CKD-therapieën zijn medicijnen met kleine moleculen die gericht zijn op een biochemische route of enzymmodulator in een beschadigd nierstelsel. Daarentegen bieden preklinische en vroege klinische CKD-celtherapieën het potentieel om de glomerulaire-tubulaire eenheid te herstellen en te repareren om de intrinsieke nierfunctie te verbeteren en secundaire comorbiditeiten te verminderen.5,6 De meeste op cellen gebaseerde CKD-onderzoeken in de vroege fase maken gebruik van autologe mesenchymale stamcellijnen toegediend door intraveneuze injecties, maar de waarschijnlijkheid van mechanistische effecten is onvoorspelbaar secundair aan systemische circulatieverdunning en bloedopsluiting. Bovendien kan intraveneuze celafgifte in de diabetische nier ook worden verzwakt door onderliggende fibrose en microvasculaire aandoeningen.

Een alternatieve methode voor celafgifte is een locoregionale injectie rechtstreeks in de zieke nier. Directe celinjecties zijn uitgevoerd bij chronische leverziekte en, meer recentelijk, via trans-endocardiale toediening in onderzoeken naar hartfalen, terwijl er beperkte meldingen zijn van directe celinjectie in nieren met CKD.7-9, S1 We beschrijven een nieuwe techniek en voorlopige observaties met betrekking tot injectieveiligheid en haalbaarheid van nauwkeurige toediening van homologe autologe niervoorlopers in de niercortex van patiënten met type 2 diabetische CKD.

Diabetes is een stofwisselingsziekte die verwijst naar hyperglykemie veroorzaakt door onvoldoende insulinesecretie of insulineresistentie. Tijdens de spijsvertering en het metabolisme van de mens wordt voedsel afgebroken tot suiker en andere energiesubstanties, waarvan suiker wordt opgenomen in het bloed, en het metabolisme wordt gereguleerd door insuline. Bij diabetespatiënten kan de suiker in het bloed niet effectief worden gemetaboliseerd, als gevolg van onvoldoende insulinesecretie of het onvermogen van insuline om te functioneren, wat resulteert in verhoogde bloedsuikerspiegels. In het onderzoek is er iets genaamd Cistanche dat effectief kan helpen de symptomen van milde diabetespatiënten te verlichten. Dit komt omdat de ingrediënten in Cistanche de afscheiding van insuline kunnen verhogen en het insulinegehalte in het lichaam kunnen verhogen, waardoor het metabolisme van de bloedsuikerspiegel wordt versneld en de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Bovendien kan cistanche ook de metabole functie van de lever en de nieren verbeteren en helpen afvalstoffen en gifstoffen uit het lichaam te verwijderen, waardoor de symptomen van diabetespatiënten worden verminderd.

Klik op het product cistanche violacea

METHODEN

Tussen oktober 2017 en november 2020 werden 87 opeenvolgende injecties met directe parenchymale homologe autologe cellen met behulp van een 20/25-gauge coaxiaal naaldsysteem geanalyseerd bij 51 ingeschreven patiënten uit twee fase II-onderzoeken (RMCL-002 [NCT02836574] en REGEN-003 [NCT03270956]) met type 2 diabetische CKD-stadia 3-4 die voldeden aan de geschiktheidscriteria (zie aanvullend materiaal). De geschatte glomerulaire filtratiesnelheden (eGFR) van ingeschreven patiënten waren 20 tot 50 ml/min per 1,73 m2 (RMCL-002) en 14 tot 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN-003). De internationaal genormaliseerde ratio voor alle ingeschreven patiënten was minder dan 1,5. Na een percutane nierbiopsie van elke patiënt en celexpansie door Good Manufacturing Practice, werden progenitorcellen geformuleerd in een thermolabiele hydrogelconcentratie van 100-106 cellen/ml en 6 weken later opnieuw geïnjecteerd in de gebiopteerde nier.

Het niervolume werd gemeten op magnetische resonantie beeldvorming om de celdosis te bepalen (3-8 ml). Celinjectie werd uitgevoerd met behulp van computertomografische (CT) begeleiding. Een coaxiale 20-buitenste geleidingsnaald (COOK, Inc., Bloomington, Indiana) werd ingebracht in het subcapsulaire parenchym van de onderpool van de eerder gebiopteerde nier, en een 25-binnenste injectienaald ({{ 4}}.51 mm diameter, IMD Inc., Huntsville, Utah) in de renale cortex, binnen 5 mm van de capsule (Figuur 1). Voor patiënten met twee opeenvolgende injecties werd de procedure uitgevoerd in dezelfde nier met een tussenpoos van 6 maanden. Alle procedures werden uitgevoerd door ervaren interventieradiologen die training en on-site proctoring kregen. Patiënten ondergingen bewuste sedatie en werden na herstel ontslagen uit de afdeling dagchirurgie.

Het protocol vereiste hemoglobine-, hematocriet- en nierchemie voor en na injectie. Intermitterende CT-scanning tijdens en na de procedure vond plaats om de injecties te begeleiden en te beoordelen op bloedingen. Renale echografie werd uitgevoerd tijdens het herstel na injectie en op dag 1 na de procedure om hematoom te beoordelen. Ook zagen patiënten tijdelijk af van antistollings- en plaatjesaggregatieremmers. De primaire eindpunten waren veranderingen in eGFR en complicaties gerelateerd aan de injectie en het celproduct. Ernstige nierbloedingen werden gedefinieerd als bloedingen waarvoor bloedtransfusie, langdurige ziekenhuisopname of een interventionele procedure nodig was. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van R (4.0.5, R Core Team, 2021, Wenen, Oostenrijk).

RESULTATEN

Deze analyse omvatte 87 celinjecties bij 51 patiënten (tabel 1). Er werden 69 injecties gegeven bij 41 patiënten en 18 bij 1{{20}} patiënten met eGFR's van 20 tot 50 ml/min per 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) en respectievelijk 14 tot 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN-003). Alle patiënten bleven tijdens de procedure hemodynamisch stabiel. Alle locoregionale injecties in de niercortex waren technisch succesvol en CT-scans documenteerden de uiteindelijke naaldlocaties in de subcapsulaire niercortex (figuur 1). Er waren geen significante verschillen in hemoglobine (P ¼ 0.3 [RMCL-002, eerste injectie], P=0.2 [RMCL-002, tweede injectie], P ¼ 0.2 [REGEN-003, eerste injectie], P=0,14 [REGEN-003, tweede injectie]) en hematocriet (P=0,2 [RMCL002, eerste injectie], P ¼ 0,3 [RMCL-002, tweede injectie], P ¼ 0,3 [REGEN-003, eerste injectie], P > 0,9 [REGEN-003, tweede injectie]) tussen pre- en postcel injecties (Tabel 2). Verschillen in creatinine, bloedureumstikstof en eGFR waren ook niet significant (tabel 2, figuur 2). Er waren geen proceduregerelateerde bloedingen of celextravasatie gedocumenteerd tijdens de CT-geleide injecties. Een vertraagd subcapsulair hematoom waarvoor ziekenhuisopname zonder transfusie nodig was, was echter aanwezig op een post-injectie echografie bij een vrouwelijke patiënt (1/1 procent [1 van 87 patiënten]) met een eGFR van 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

Afbeelding 1. Axiale computertomografiebeelden met schuine maximale intensiteitsprojectie tonen een 49-jaar oude man met diabetes type 2 en chronische nierziekte die een injectie met homologe autologe niervoorlopercellen ondergaat in de linker niercortex. (a) Een coaxiale 20-gauge buitenste geleidenaald (dubbele pijlen) wordt in de cortex van de linker nier (ster) geplaatst, en een 25-gauge binnennaald (enkele pijl) wordt voortbewogen in de subcapsulaire parenchym. (b) De 25-G binnennaald (enkele pijl) wordt verder door de 20-G buitennaald (dubbele pijlen) in de cortex gebracht, met de punt op ongeveer 5 mm van het kapsel van de linker nier (ster) en homologe autologe niervoorlopercellen worden geïnjecteerd.

RESULTATEN

Deze analyse omvatte 87 celinjecties bij 51 patiënten (tabel 1). Er werden 69 injecties gegeven bij 41 patiënten en 18 bij 1{{20}} patiënten met eGFR's van 20 tot 50 ml/min per 1,73 m2 (RMCL{{12 }}) en respectievelijk 14 tot 20 ml/min per 1,73 m2 (REGEN-003). Alle patiënten bleven tijdens de procedure hemodynamisch stabiel. Alle locoregionale injecties in de niercortex waren technisch succesvol en CT-scans documenteerden de uiteindelijke naaldlocaties in de subcapsulaire niercortex (figuur 1). Er waren geen significante verschillen in hemoglobine (P ¼ 0.3 [RMCL-002, eerste injectie], P=0.2 [RMCL-002, tweede injectie], P ¼ 0.2[REGEN-003, eerste injectie], P=0,14 [REGEN-003, tweede injectie]) en hematocriet (P=0,2 [RMCL002, eerste injectie], P ¼ 0,3 [RMCL-002, tweede injectie], P ¼ 0,3 [REGEN-003, eerste injectie], P > 0,9 [REGEN-003, tweede injectie]) tussen pre- en postcel injecties (Tabel 2). Verschillen in creatinine, bloedureumstikstof en eGFR waren ook niet significant (tabel 2, figuur 2). Er waren geen proceduregerelateerde bloedingen of celextravasatie gedocumenteerd tijdens de CT-geleide injecties. Een vertraagd subcapsulair hematoom waarvoor ziekenhuisopname zonder transfusie nodig was, was echter aanwezig op een post-injectie echografie bij een vrouwelijke patiënt (1/1 procent [1 van 87 patiënten]) met een eGFR van 15 ml/min per 1,73 m2 (REGEN{{59 }}).

DISCUSSIE

We presenteren resultaten over de veiligheid en haalbaarheid van een nieuwe locoregionale precisietoedieningsmethode voor een celgebaseerde therapie die zich momenteel in fase II klinische studies bevindt. Op cellen gebaseerde therapieën vormen een snelgroeiende classificatie van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, en deze therapieën hebben bemoedigende klinische resultaten laten zien, met name bij de behandeling van hematologische kankers. De meest gebruikelijke methode voor het afleveren van celproducten is via intraveneuze injecties met het opkomende gebruik van directe weefselafzettingstechnieken bij goedaardige aandoeningen (bijv. Orthopedische, dermale en cardiale indicaties).S2

Er zijn vroege fase-onderzoeken aan de gang waarbij gebruik wordt gemaakt van intravasculaire injectietherapie met mesenchymale stamcellen voor CKD-regeneratie, hoewel de betrouwbaarheid van celsecretoire effecten op doelcellen onbekend is. Diabetische microvasculaire ziekte, systemische recirculatieverdunning en longinsluiting verzwakken de celhoeveelheid in de glomerulaire tubuli-omgeving, waardoor de werkzaamheid en dosisnauwkeurigheid bij intraveneuze injecties afnemen.

CT-geleide percutane procedures hebben hun haalbaarheid en veiligheid bewezen voor veel indicaties, maar blijven onbeschreven in de lokale toediening van celtherapieën om CKD te behandelen. de renale cortex van de onderpool. Ondanks het kleine kaliber van de injectienaald, maken CT-beeldreconstructies van 1 tot 5 mm verificatie van de naaldpunt in de dunnere niercortex mogelijk tijdens elke injectie, terwijl real-time veiligheidsbewaking voor hematoomontwikkeling mogelijk is. Renale pathofysiologie en gerelateerde comorbiditeiten van stadium 3/4 type 2 diabetische CKD, voornamelijk bloedarmoede, hoger eGFR-stadium en vrouwen, zijn risicofactoren voor meer bloedingen tijdens percutane interventies. S8, S9 Postrenale biopsiebloedingsrisico's zijn goed beschreven in eerdere studies , met brede spreidingen als gevolg van heterogeniteit van de ziekte, biopsietechnieken en ziekenhuisstatus.S9, S10

Hoewel er geen complicaties zijn gepubliceerd die specifiek zijn voor de interventie van onze studie, kan percutane biopsie voor medische nierziekte en tumormassa's een maatstaf zijn voor risicobenadering. Poggio et al.S10 rapporteerden een hematoompercentage van 11 procent (variërend van 9 procent tot 16 procent) als de meest voorkomende complicatie voor biopsie van intrinsieke nierziekten in een systematische review en meta-analyse. Tegelijkertijd zijn andere complicatiegerelateerde behandelingen opgemerkt, zoals transfusiepercentages (1 procent tot 5,7 procent), angiografische interventies (0.2 procent tot 0.6 procent), nefrectomie ( 0 tot 0,1 procent ), en overlijden (0 tot 0,06 procent ).S8, S9, S10, S11 Van de massabiopsiespecimens van een niertumor waren de mediane totale complicatiepercentages 8,1 procent (interkwartielbereik, 2,7 procent tot 11,1 procent), waarbij perirenaal hematoom de meest voorkomende is en enkele rapportagebehandelingen voldoen aan Clavien Chirurgische Complicatiegraden hoger dan IIIa.S7, S12

De nauwkeurigheid van proceduregerelateerde bloedingen in ons onderzoek werd geverifieerd door pre- en post-injectie- en 24-uur follow-up-echografie met vergelijkende hemoglobine-/hematocrietwaarden en intraprocedurele CT-scans om acute of verborgen subklinische hematomen vast te stellen. De lage complicatiegraad van bloedingen van 1,1 procent in een CKD-populatie met een hoog risico wordt toegeschreven aan het kleine naaldplatform en CT-geleiding in vergelijking met grotere maat snijdende nierbiopsienaalden met meerdere passages.

De veiligheid en haalbaarheid van celafgifte zijn kritische factoren die de werkzaamheid van op cellen gebaseerde nefronherstellende therapieën maximaliseren. Het verlies van celproducten tijdens de toediening kan van invloed zijn op de nauwkeurige bepaling van de dosering en op de effecten op het eindorgaan. Weinig door regelgeving goedgekeurde celbehandelingen voor chronische ziekten maken gebruik van directe weefselinjectie, hoewel late fase III-onderzoeken aan de gang zijn bij chronisch hartfalen met trans-endocardiale mechanische mapping-injecties van mesenchymale lijncellen.7, S13 CT-geleide naaldinbrenging en celinjectie in verdunde niercortices zijn haalbaar met lage, aanvaardbare bloedingsrisico's. Bovendien draagt ​​de percutane, minimaal invasieve aard van de procedure met bewuste sedatie bij aan de veiligheid van celafgifte bij populaties met een hoog risico op CKD-stadium 3-4 met trajecten naar nierziekte in het eindstadium. Locoregionale beeldgeleide toediening van autologe celtherapieën bij CKD biedt het potentieel voor stabilisatie van de nierfunctie of verbetering en vertraging van niervervangende therapieën. Toekomstige proeven zijn aan de gang.

DANKBETUIGINGEN

De auteurs bedanken alle ProKidney-proefdeelnemers voor het bevorderen van de wetenschap van celtherapie voor CKD, mevrouw Brenda McGrath voor het opstellen van statistieken, Dr. Victor Silva Ritter voor statistische analyse en Dr. Maria Díaz-González de Ferris voor manuscriptbeoordeling.

Afbeelding 2. Boxplots van laboratoriumtestwaarden in RMCL-002- en REGEN-003-onderzoeksgroepen. Er zijn geen significante verschillen in creatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), hematocriet, hemoglobine en bloedureumstikstof (BUN) tussen de twee groepen.

VERKLARING VAN ETHIEK

De onderzoeken zijn gecensureerd door goedkeuring van de Institutional Review Board en geïnformeerde toestemming van de deelnemer.

BIJDRAGEN VAN DE AUTEUR

HY en JMS hebben substantiële bijdragen geleverd aan de conceptie van het manuscript, het opstellen en herzien van de inhoud, en zijn overeengekomen verantwoordelijk te zijn voor de nauwkeurigheid en interpretatie van de resultaatgegevens en hebben de definitieve versie goedgekeurd voor publicatie. PDS, PRB, MPL, FSN, GJW, CTH, RDM, RN, EMC, ACE en BST beoordeelden en stemden in met de inhoud van het manuscript en keurden de definitieve versie goed voor publicatie.

OPENBARING

JMS is in dienst van ProKidney en is lid van het Executive Committee. Alle andere auteurs hebben geen belangenconflict verklaard.

AANVULLEND MATERIAAL

Aanvullende opname- en uitsluitingscriteria Aanvullende referenties

REFERENTIES

1. Goedgekeurde cellulaire en gentherapieproducten. Food and Drug Administration. Toegankelijk op 17 januari 2021.

2. Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie: overzicht. Europees Geneesmiddelenbureau. Geraadpleegd op 17 januari 2021.

3. Xie Y, Bowe B, Mokdad A, et al. Analyse van de studie naar de wereldwijde ziektelast belicht de wereldwijde, regionale en nationale trends van chronische nierziekte van 1990–2016. Nier Int. 2018;94:567-581.

4. Centra voor ziektebestrijding en -preventie. Nationaal onderzoek naar gezondheid en voeding, 2013–2014. Toegang tot 17 januari 2021.

5. Little M, Kairath P. Regeneratieve geneeskunde bij nieraandoeningen. Nier Int. 2016;90:289-299.

6. Kelley R, Werdin E, Bruce A. Tubulaire celverrijkte subpopulaties van primaire niercellen verbeteren de overleving en vergroten de nierfunctie in een knaagdiermodel van chronische nierziekte. Am J Physiol Renale Physiol. 2010;299:F1026-F1039.

7. Bartunek J, Terzic A, Davidson B, et al. Cardiopoëtische celtherapie voor gevorderd ischemisch hartfalen: resultaten na 39 weken van de prospectieve gerandomiseerde, dubbelblinde, sham-gecontroleerde CHART-1 klinische studie. Eur Hart J. 2017;38:648-660.

8. Forbes SJ, Gupta S, Dhawan A. Celtherapie voor leverziekte: van transplantatie tot celfabriek. J Hepatol. 2015; 62 (suppl 1): S157-S169.

9. Stavas J, Diaz-Gonzalez de Ferris M, Johns A, et al. Protocol en basisgegevens over autologe nierceltherapie-injectie bij volwassenen met chronische nierziekte secundair aan aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Blood Purif. Toegankelijk op 17 januari 2021.

Hyeon Yu1 , Paul D. Sonntag2 , Peter R. Bream1 , Michael P. Lazarowicz3 , Francis S. Nowakowski4 , Gregory J. Woodhead5 , Charles T. Hennemeyer5 , Ryan D. Muller6 , Rakesh Navuluri7 , Elaine M. Caoili8 , Aaron C. Eifler9 , Brandon S. Tominna10 en Joseph M. Stavas11

Afdeling Radiologie, de Universiteit van North Carolina aan de Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina; 2 Afdeling Radiologie, St. Luke's Regional Medical Center, Boise, Idaho; 3 Afdeling Radiologie, Universiteit van Florida, Gainesville, Florida; 4 Afdeling Radiologie, Icahn School of Medicine in Mount Sinai Hospital, New York, New York; 5 Afdeling Medische Beeldvorming, Universiteit van Arizona College of Medicine, Tucson, Arizona; 6 Afdeling Radiologie, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee; 7 Afdeling Radiologie, Universiteit van Chicago, Chicago, Illinois; 8 Afdeling Radiologie, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, Michigan; 9 Afdeling Radiologie, Universiteit van Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin; 10Afdeling Radiologie, Premier Radiologie, Kalamazoo, Michigan; en 11ProKidney en Afdeling Radiologie Creighton University School of Medicine, Omaha, Nebraska.

Correspondentie:

Hyeon Yu, Afdeling Vasculaire en Interventionele Radiologie, Afdeling Radiologie, Universiteit van North Carolina aan de Chapel Hill School of Medicine, 2016 Old Clinic, Campus Box 7510, North Carolina 27599.

Nier Int Rep (2021) 6, 2486-2490.

ª 2021 Internationale Vereniging voor Nefrologie. Gepubliceerd door Elsevier Inc. Dit is een open access-artikel onder de CC BYNC-ND-licentie.

KEYWORDS: celtherapie; chronische nierziekte; computertomografie; interventie; type 2 diabetische nierziekte.

For more information:1950477648nn@gmail.com