Sirtuins bij niergezondheid en -ziekteⅠ

Sirtuins (SIRT's) zijn erkende langlevendheidsregulatoren in modelorganismen. Sinds de eerste ontdekking dat SIRT's de levensduur van nematoden en vliegen verlengen, heeft de karakterisering van deze eiwitten geleid tot inzicht in hun rol als delicate sensoren die metabolische activiteit koppelen aan de oxidatieve status. SIRT's spelen een belangrijke rol in belangrijke biologische processen bij de ontwikkeling van de nieren en de fysiologische functie, waaronder het mitochondriale metabolisme, oxidatieve stress, autofagie, DNA-reparatie en ontstekingen. Bovendien worden veranderingen in SIRT-activiteit geassocieerd met de pathofysiologie en progressie van acute en chronische nierziekten, waaronder acuut nierletsel, diabetische nefropathie, chronische nierziekte, polycystische nierziekte, auto-immuunziekten en nierveroudering.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

De nierbeschermende effecten van SIRT's bij deze ziekten maken ze aantrekkelijkere therapeutische doelen. Verschillende SIRT-activerende verbindingen hebben gunstige effecten aangetoond in modellen voor nierziekten; verder onderzoek naar nieuwe SIRT-gerichte eiwitstrategieën om nierziekten te behandelen en/of te voorkomen en de levensverwachting bij mensen te verhogen is echter nodig.

Hoofdpunten

Sirtuins (SIRT's) trokken aanvankelijk grote wetenschappelijke belangstelling vanwege hun vermeende rol bij het reguleren van de levensduur in experimentele modellen; ze worden nu echter algemeen erkend als aanjagers van gezond ouder worden.

SIRT's reguleren sleutelprocessen in cellulaire homeostase, waaronder metabolisme, mitochondriale functie, oxidatieve stress, DNA-reparatie, apoptose, veroudering en ontsteking.

SIRT's spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling en fysiologie van de nieren vanwege hun brede cytoprotectieve effecten op zeer gespecialiseerde en gedifferentieerde nierceltypen, waaronder podocyten en tubulaire cellen.

Er is vastgesteld dat SIRT-veranderingen de oorzaak zijn van verschillende nierziekten bij mensen en in experimentele modellen, waaronder acuut nierletsel, chronische nierziekte en diabetische nierziekte.

De identificatie van sirtuin-actieve verbindingen is een belangrijk doel in het veld; In experimentele modellen is aangetoond dat sommige sirtuin-activerende verbindingen de SIRT-activiteit versterken en nierbescherming verlenen, maar slechts weinigen zijn aan klinische onderzoeken begonnen.

Om het potentieel van deze interventies bij de behandeling en preventie van nierziekten en het vergroten van de menselijke gezondheid te realiseren, zijn nieuwe SIRT-gerichte verbindingen met verbeterde potentie en biologische beschikbaarheid nodig.

invoering

Sirtuins (SIRT's) zijn een klasse van evolutionair geconserveerde histondeacetylasen (HDAC's) waarvan de activiteit nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD+) vereist. Sinds hun eerste ontdekking 30 jaar geleden zijn eiwitten van deze familie het onderwerp geweest van uitgebreid onderzoek, voornamelijk vanwege hun vermeende rol in de regulering van de levensduur van modelorganismen, waaronder Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans en Melanogaster-vlieg. Bovendien wordt ten minste één SIRT, SIRT6, geassocieerd met de levensduur bij mannelijke muizen. Het aanvankelijke enthousiasme voor SIRT's als eiwitten met een lange levensduur nam echter af toen latere studies het idee uitdaagden dat SIRT's de levensduur van nematoden en insecten beïnvloedden.

Terwijl het debat over de rol van SIRT's bij een lang leven zich ontvouwt, hebben talrijke onderzoeken aangetoond dat SIRT's belangrijke bemiddelaars zijn bij het in evenwicht brengen van overmatige stressoren in metabolisch actieve organen, waaronder de nieren. Deze bevindingen leiden tot het concept dat SIRT's belangrijke aanjagers zijn van gezond ouder worden in plaats van toezichthouders voor een lang leven. Overexpressie van hersenspecifieke Sirt1 bij muizen vertraagt ​​​​bijvoorbeeld de veroudering aanzienlijk. Daarentegen veroorzaakt het verwijderen van Sirt3 of Sirt6 voortijdige verouderingsgerelateerde orgaanschade bij muizen.

Dit artikel bespreekt de rol van SIRT's bij het reguleren van de nierontwikkeling en fysiologische processen zoals cellulaire energiehomeostase, antioxiderende activiteit en DNA-reparatie. We bespreken ook de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de belangrijke rol van SIRTs in de pathogenese van acute en chronische nierziekten, waarbij we ons concentreren op de meest bestudeerde SIRTs, SIRT1, SIRT3 en SIRT6. Ten slotte benadrukken we het potentieel van SIRT's als therapeutische doelen om menselijke nierziekten en nierveroudering tegen te gaan en de noodzaak om nieuwe strategieën te identificeren om deze eiwitten te stimuleren.

zoogdier sirtuins

Alle SIRT's bevatten een katalytische kern van ongeveer 270 residuen en N- en C-terminale fragmenten die variëren in lengte en sequentie. SIRT's van zoogdieren werken in verschillende cellulaire compartimenten, waar ze specificiteit vertonen voor een breed scala aan acyleiwitsubstraten.

Alle SIRT's behalve SIRT4 vertonen deacetylase-activiteit via twee opeenvolgende stappen; NAD+ wordt aanvankelijk gesplitst in nicotinamide (NAM) en ADP-ribose en dient vervolgens als acceptor voor de lysineacetylgroep van het doeleiwit. Genereert O-acetyl-ADP-ribose (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OAADPr). SIRT5 heeft extra acylase-activiteit en brengt de malonyl- of succinylgroep in de lysine van het doeleiwit over naar ADP-ribose, waarbij respectievelijk 2′-O-malonyl-ADP-ribose wordt gegenereerd (2′-O-malonyl-ADP-ribose, 2′-OMADP ) en 2′-O-succinyl-ADP-ribose (2′-O-succinyl-ADP-ribose, 2′-OSADP). SIRT4 heeft ADP-ribosyltransferase-activiteit en bevordert de overdracht van ADP-ribose van NAD+ naar lysine van het doeleiwit om NAM te genereren. De metabolische toestand van de cel bepaalt de NAD+-niveaus en de SIRT-enzymactiviteit.

nucleaire sirtuins

Drie SIRT1, SIRT6 en SIRT7 zijn gelokaliseerd in de kern. De meest bestudeerde nucleaire SIRT is SIRT1, dat histonen deacetyleert op H4-lysine 16 (H4K16) en H3-lysine 9 (H3K9), waardoor de gentranscriptie wordt gereguleerd. Cytoplasmatische lokalisatie van SIRT1 is ook gemeld. Cytoplasmatisch SIRT1 wordt geassocieerd met de deacetylering van niet-histoneiwitten, inclusief DNA-bindende transcriptiefactoren en hun co-regulerende moleculen, waardoor de biologische rol van dit eiwit verder wordt uitgebreid.

SIRT6 deacetyleert histonen H3K9 en H3K56 direct en speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de stabiliteit van het genoom en de telomeerfunctie. De doelen van SIRT7 blijven grotendeels onopgemerkt. SIRT7 is voornamelijk gelokaliseerd in de nucleolus, gerelateerd aan het RNA-polymerase I-mechanisme, en is vereist voor ribosomale DNA-transcriptie. Er is ook een cytoplasmatische pool van SIRT7 geïdentificeerd die mogelijk een rol speelt bij replicatieve veroudering.

Cytoplasmatische sirtuins

Cytosolische SIRT2 interageert met microtubuli en deacetyleert lysine 40 van microtubuli. In de meeste somatische cellen is geacetyleerd tubuline vereist voor mitose en lokaliseert het zich in organellen die betrokken zijn bij verschillende stadia van de celcyclus. Het vermogen van SIRT2 om tubuline-acetylering te beperken speelt een rol bij de regulatie van mitose. In het bijzonder wordt SIRT2 opgereguleerd in de G2/M-fase en geremd in de M-fase om mitotische exit in de celcyclus te bevorderen. Falen van SIRT2-remming verlengt de M-fase.

mitochondriale sirtuinen

SIRT3 is beschreven als een hoofdregulator van de mondiale deacetylering van mitochondriale eiwitten, gebaseerd op de eerste bevindingen dat muizen met SIRT3--deficiënte hogere niveaus van mitochondriale eiwitacetylering hadden, terwijl muizen met Sirt4- en Sirt5--deficiënte muizen hadden lagere mitochondriale eiwitacetyleringsniveaus. SIRT3 wordt ook aangetroffen in de kern, waar het zich richt op histonen H3 en H4. Tijdens stressreacties kan nucleair SIRT3 worden getransloceerd naar mitochondriën, wat suggereert dat het een belangrijke regulator kan zijn van afweermechanismen tegen cellulaire schade.

Binnen de mitochondriën is SIRT4 voornamelijk een ADP-ribosylase en wordt, in tegenstelling tot andere SIRT's, geïnactiveerd onder omstandigheden van caloriebeperking. SIRT5 werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een mitochondriaal deacetylase, maar de aanwezigheid van arginine (Arg105) en tyrosine (Tyr102) residuen op de actieve plaats ervan verleent extra declonase- en succinaatactiviteiten.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, is een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een ophoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.