Sirtuins in niergezondheid en -ziekteⅣ

acuut nierletsel

Ongeacht de initiële verwonding spelen disfunctie en verlies van tubulaire epitheelcellen een sleutelrol in de evolutie van acuut nierletsel (AKI). In deze context is mitochondriale dysfunctie geïdentificeerd als het vroegste pathologische teken dat voorafgaat aan tubulair celverlies. In overeenstemming met deze observatie suggereert het verzamelen van bewijsmateriaal dat SIRT1 een beschermende rol speelt bij AKI. Niertubulaire celspecifieke overexpressie van SIRT1 is voldoende om te beschermen tegen door cisplatine geïnduceerde AKI bij muizen. In het ischemie-reperfusieletsel (IRI)-model van AKI is SIRT1-afhankelijke deacetylering van PGC1 vereist om mitochondriale biogenese en oxidatieve ademhaling te bevorderen. Behoud de energietoevoer voor canaliculair herstel na letsel. In overeenstemming met dit resultaat verergerde SIRT1-uitschakeling de nier-IRI aanzienlijk. Het vermogen van SIRT1 om de nier tegen letsel te beschermen wordt ook toegeschreven aan zijn rol bij het onderdrukken van de ontstekingsreactie van niertubulaire epitheelcellen door zich te richten op de NF-KB- en Nrf2-routes. Deze bevindingen bieden een theoretische basis voor het gebruik van SIRT1-activatoren om AKI te voorkomen, waaronder flavonoïden, AMPK-agonist 5-aminoimidazool-4-carboxamide-ribonucleotide (AICAR) en resveratrol.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

Er is aangetoond dat overexpressie van SIRT6 de door cisplatine geïnduceerde nierbeschadiging verzacht. SIRT6 remt de expressie van ERK1 en ERK2 door histon H3K9 te deacetyleren, waardoor ontstekingen en apoptose worden geremd. Van potentiële klinische betekenis is dat SIRT6 tot expressie komt in de gewonde nieren van vrouwelijke maar niet mannelijke muizen, wat suggereert dat SIRT6 een moleculaire determinant kan zijn van vrouwelijke bescherming bij AKI.

Omdat veranderde mitochondriale homeostase de boventoon voert bij AKI, is de rol van mitochondriale SIRT's, vooral SIRT3, een zeer interessant onderwerp. In het door cisplatine geïnduceerde AKI-muismodel werd verminderde renale SIRT3-eiwitexpressie geassocieerd met de accumulatie van oxidatieve stressmarkers en verhoogde mitochondriale splijting als gevolg van Opa1-hyperacetylering en downregulatie. Er is aangetoond dat SIRT3 de expressie van Opa1 reguleert door deacetylering en inactivatie van ATP-afhankelijke zinkmetalloprotease YME1L1, waardoor de splitsing van Opa1 wordt versneld en leidt tot fragmentatie van het mitochondriale netwerk. Op dezelfde manier behoudt SIRT3 de ubiquitinatie en afbraak van Mfn2 in renale IRI. Deze gegevens suggereren dat een onbalans in de mitochondriale dynamiek richting fragmentatie veroorzaakt door SIRT3-deficiëntie een verenigend kenmerk is in verschillende experimentele modellen van AKI, leidend tot mitochondriale permeabiliteit, ATP-uitputting, ROS-overproductie en het vrijkomen van apoptotische factoren. De niet-redundante rol van SIRT3 bij AKI werd bevestigd omdat muizen met SIRT3-deficiëntie een ernstigere ziekte en vroegtijdige dood vertoonden na toediening van cisplatine vergeleken met wildtype muizen. De uitkomst van deze onderzoeken is dat SIRT3 een potentieel doelwit is voor farmacologische interventie om AKI te verlichten. AICAR kan de expressie en activiteit van SIRT3 bij wildtype muizen herstellen, de nierfunctie verbeteren en schade aan de niertubuli verminderen, maar heeft een dergelijk effect niet bij SIRT3 knock-out muizen. Andere potentiële SIRT3-activatoren, zoals curcumine, flavonoïden, resveratrol, silibinine en stannocalcine hebben ook beschermende effecten tegen experimentele AKI.

Een alternatieve strategie om SIRT3 te herstellen en te activeren is NAD+-suppletie. In muismodellen heeft suppletie met de NAD+-voorlopers nicotinamide-mononucleotide (NAMN) en nicotinamide-riboside (NR) een beschermend effect op AKI. De biologische beschikbaarheid van NAD+ wordt aanzienlijk verminderd wanneer cisplatine AKI induceert in niertubulaire epitheelcellen, waardoor de SIRT3-activiteit negatief wordt beïnvloed. Co-incubatie van uit menselijke navelstreng afkomstige mesenchymale stamcellen (UC-MSC's) met door cisplatine beschadigde tubulaire niercellen induceert de opregulatie van verschillende sleutelenzymen in de biosyntheseroute van NAD+, waaronder de enzymen die een rol spelen in de reddingsroute. NAMPT) en kynureninasefunctie in de de novo-route (Figuur 2c). De opregulatie van deze enzymen ging gepaard met het herstel van NAD+-niveaus en SIRT3-activiteit in het nierweefsel van met cisplatine behandelde muizen. De onderzoekers ontdekten ook dat UC-MSC's de SIRT3-activiteit verbeterden, waardoor gezonde mitochondriën intercellulaire overdracht tussen tubulaire epitheelcellen konden ondergaan via tubulinerijke projecties, wat bio-energetische overspraak tussen beschadigde tubulaire cellen mogelijk maakte. Deze effecten vertalen zich in beschermende effecten van UC-MSC's op de nierfunctie en mitochondriale homeostase bij AKI-muizen via NAMPT- en PGC1-opregulatie van SIRT3. In tegenstelling tot de beschermende effecten van andere SIRT's hebben twee muisstudies aangetoond dat SIRT7 een schadelijke rol speelt in het proces van AKI, maar het pathologische mechanisme is nog niet duidelijk.

Daarentegen bevordert SIRT1 de productie van auto-antilichamen en cystevorming bij auto-immuunnierziekten en polycystische nierziekten, terwijl SIRT7 ontstekingsreacties induceert bij acuut nierletsel.

Er is weinig bekend over de rol van SIRT's bij patiënten met AKI. Er is echter gemeld dat de NAD-biosynthese verstoord is bij gehospitaliseerde patiënten met een hoog risico op AKI. Deze bevinding suggereert dat het gebruik van behandelingen die de NAD+-niveaus verhogen, vergelijkbaar met die welke in experimentele modellen zijn bestudeerd, een waardevolle nierbeschermende strategie kan zijn voor patiënten met AKI.

diabetische nefropathie

Diabetische nierziekte (DKD) is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van nierfalen en is ook een risicofactor voor hart- en vaatziekten. SIRT's zijn uitgebreid bestudeerd bij DKD vanwege hun prominente rol bij het reguleren van het cellulaire metabolisme.

SIRT1-agonisten kunnen metabolische parameters zoals glucosetolerantie en insulineresistentie verbeteren en de overlevingstijd van dieren met diabetes verlengen. Naast deze positieve metabolische effecten beperkt SIRT1 direct de schade aan podocyten. Bij DKD-muizen verhoogt de voorwaardelijke verwijdering van SIRT1 door podocyten de proteïnurie en verergert de nierschade. Het beschermende effect van SIRT1 gaat gepaard met verhoogde acetylering van STAT3- en NF-KB p65-subeenheden in podocyten. Bovendien kan verminderde SIRT1-expressie leiden tot glomerulaire FOXO4-hyperacetylering en inductie van pro-apoptotische factoren bij DKD-muizen. Kortetermijntoepassing van de NAD+-precursor NAMN zorgde voor nierbescherming door de opregulatie van SIRT1- en NAD+-reddingsroutes in vroege DKD-muismodellen. In overeenstemming met dit bewijsmateriaal wordt SIRT1 gedownreguleerd in de glomeruli van patiënten met diabetes, en dieetinterventies gericht op het verhogen van SIRT1 verlaagden de niveaus van geavanceerde glycatie-eindproducten en herstelden de antioxidantafweer bij patiënten met DKD.

Diabetische muizen hebben verminderde SIRT6-expressie en AMPK-defosforyleringsniveaus, vergezeld van abnormale mitochondriale morfologie en progressieve nierschade. In aan hoge glucose blootgestelde mesangiale cellen van ratten, een in vitro model van DKD, wordt SIRT6 gedownreguleerd door een miR-33a-5p-afhankelijke route. Bij door streptozotocine (STZ) geïnduceerde diabetesmuizen verbetert circRNA E3 ubiquitine-eiwitligase (circRNA circ ITCH) de nierontsteking en fibrose door miR-33a-5p te remmen en daardoor de SIRT6-expressie te verhogen. SIRT6 reguleert fibrose door Smad3 direct te binden en te deacetyleren, waardoor de nucleaire accumulatie en transcriptionele activiteit van genen gerelateerd aan epitheliale naar mesenchymale transitie en nierfibrose worden voorkomen. Bij STZ-geïnduceerde diabetesmuizen versterkte tubulaire celspecifieke deletie van SIRT6 het fibrotische fenotype door de matrixmetalloproteïnase Timp1-expressie en extracellulaire matrixafzetting te verhogen. Overexpressie van SIRT6 beschermde ook door STZ geïnduceerde schade aan podocyten bij DKD-ratten door macrofagen te polariseren tot een beschermend M2-fenotype en de productie van interleukine en cytokine te beperken. Er wordt gesuggereerd dat SIRT6 een rol speelt bij het reguleren van de immuunrespons en het beschermen van de nieren tegen ontstekingsschade bij DKD. De expressie van SIRT6 wordt ook geremd in podocyten van DKD-patiënten.

SIRT3 speelt ook een beschermende rol bij DKD. Overexpressie van SIRT3 in tubulaire niercellen remt de accumulatie van ROS door de Akt-FoxO-signaleringsroute op te reguleren, waardoor hyperglycemie-gemedieerde apoptose van niercellen wordt tegengegaan. SIRT3-expressie is verminderd in de nieren van muizen en DKD-patiënten. Honokiol kan SIRT3 selectief activeren, proteïnurie verminderen en glomerulaire schade verbeteren in diabetische muismodellen (BTBR ob/ob-muizen). Dit renoprotectieve effect is afhankelijk van door honokiol geïnduceerde SIRT3-activering, die de mitochondriale functie en ultrastructuur beschermt door SOD2 te activeren en de PGC1-expressie van glomerulaire cellen te herstellen.

Aan de andere kant verhoogt het ontbreken van Sirt3 de ernst van door vetrijke voeding geïnduceerde nierziekten bij muizen, een aandoening die vergelijkbaar is met het metabool syndroom bij mensen. In dit geval leidt Sirt3-deficiëntie tot ophoping van lipiden en mitochondriale schade in niertubulaire cellen. Ophoping van ectopische lipiden in de niertubuli is een significant pathologisch kenmerk van DKD-patiënten, dat optreedt als gevolg van verlaagde niveaus van het hormoon meteorietachtig eiwit (Metrnl), geproduceerd door skeletspieren en vetweefsel. Metrnl kan de SIRT3-AMPK-signaleringsas activeren, de mitochondriale homeostase handhaven, de thermogenese bevorderen en daardoor de accumulatie van lipiden verminderen. Toepassing van recombinant Metrnl kan de accumulatie van lipiden verminderen en de nierschade bij diabetische muizen verbeteren, wat suggereert dat SIRT3 de progressie van DKD kan vertragen via een nieuw mechanisme.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, is een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een ophoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.