Sirtuins in niergezondheid en -ziekteⅡ

Sirtuins in de fysiologie van zoogdieren

De eerste onderzoeken naar SIRT's hebben zich gericht op het identificeren van specifieke substraten voor hun enzymatische activiteit, om hun unieke bijdragen aan verschillende cellulaire processen te onthullen. Naarmate het begrip van SIRT's blijft evolueren, suggereren opkomende paradigma's dat SIRT's functionele clusters van doeleiwitten reguleren en fijn afgestemde fysiologische reacties over meerdere cellulaire processen orkestreren, waaronder metabolische regulatie, oxidatieve stress, celoverleving en behoud van genoomstabiliteit. seks. Hun betrokkenheid bij veelzijdige biologische routes zorgt ervoor dat SIRT's belangrijke regulatoren van cellulaire homeostase zijn.

Klik naar Cistanche voor nierziekten

metabolische regulatie

SIRT trok aanvankelijk de aandacht vanwege zijn gunstige effecten bij het moduleren van caloriebeperking, de enige fysiologische interventie die de levensduur verlengt in verschillende experimentele modellen. Diepgaande studies hebben het netwerk van SIRT-regulerende eiwitten opgehelderd die de energiehomeostase controleren, waaruit blijkt dat alle SIRT's het cellulaire metabolisme in verschillende mate reguleren.

De potentiële rol van SIRT3 in het cellulaire metabolisme heeft brede aandacht gekregen vanwege de prominente mitochondriale lokalisatie ervan. In het bijzonder bleek SIRT3 de deacetylering en transcriptie van meerdere doelen binnen het elektronentransportketen (ETC)-complex te reguleren door deacetylering van mitochondriaal ribosomaal eiwit 10 (MRPL10). SIRT3 coördineert de metabolische homeostase door de vetzuuroxidatie en de productie van ketonlichamen te stimuleren. Nucleaire SIRT's spelen ook een rol bij de metabolische regulatie. SIRT1 reguleert de activiteit van transcriptiefactoren, waaronder peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor- (PPAR), peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-coactivator 1- (peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor gamma-coactivator 1-, PGC{{14} }) en forkhead box type O-transcriptiefactoren (FOXO), die meerdere routes reguleren, waaronder het lipidenmetabolisme, glucosehomeostase en gluconeogenese. SIRT6 remt de transcriptionele activiteit van hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1 ) door de deacetylering van H3K9 in de HIF-1-promoter, waardoor de expressie van glycolysegenen wordt geremd en zo als een belangrijke regulator van glucose fungeert. homeostase. regulerende factoren. Dankzij dit mechanisme kan SIRT6 onder normale voedingsomstandigheden een efficiënte glucosestroom naar de TCA-cyclus handhaven. Deletie van SIRT6 in myeloïde cellen maakt muizen vatbaar voor glucose-intolerantie en insulineresistentie.

Mitochondriale dynamiek en biogenese

Mitochondria zijn alomtegenwoordige organellen, maar hun morfologie en aantal variëren sterk tussen weefsels en veranderen snel met de toevoer van voedingsstoffen. Mitochondria bestaan ​​in dynamische netwerken waarvan de morfologie wordt bepaald door de tegengestelde gebeurtenissen van splijting en fusie (Fig. 3b), strak gecontroleerd om de energieproductie te reguleren.

Splijting zorgt ervoor dat de mitochondriën zich gaan delen, waardoor kleinere mitochondriën worden geproduceerd, waardoor de totale massa van het organel toeneemt en een snelle toename van de energievoorziening mogelijk wordt. Kleinere mitochondriën hebben echter een verhoogde gevoeligheid voor membraandepolarisatie en oxidatieve schade. Het moleculaire delingsmechanisme omvat de rekrutering van cytoplasmatisch dynamine-gerelateerd eiwit 1 (Drp1) naar het buitenste mitochondriale membraan. Drp1 bindt zich aan de mitochondriale splijtingsfactor (Mff) en het resulterende complex vormt een ringachtige structuur rond de mitochondriën, waardoor het organel wordt doorgesneden.

Daarentegen induceert fusie een onderling verbonden mitochondriaal netwerk dat de toxische effecten van reactieve zuurstofsoorten (ROS) die tijdens het normale metabolisme worden gegenereerd, verdunt en een duurzame energieproductie bevordert. Fusie vindt plaats door de zelfassemblage van GTPasen, namelijk mitochondriale fusie-eiwitten (Mfn1 en Mfn2) en optische atrofie 1 (Opa1), op de binnenste en buitenste mitochondriale membranen. SIRT1 en SIRT3 bevorderen mitochondriale fusie door respectievelijk Mfn2 en Opa1 direct te deacetyleren, terwijl SIRT6 mitochondriale fusie bevordert door Drp1-fosforylering door Rho-geassocieerd proteïnekinase 1 (ROCK1) te voorkomen.

Het aantal mitochondriën in een cel hangt ook af van de tegenovergestelde processen van biogenese en mitofagie. Mitochondriale biogenese is de wedergeboorte van nieuwe mitochondriën en wordt voornamelijk gecontroleerd door PGC1. SIRT1 kan de mitochondriale biogenese reguleren door PGC1 direct te deacetyleren, terwijl SIRT6 indirect deacetylering van PGC1 kan induceren. SIRT3 induceert PGC1-expressie op een AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK)-afhankelijke manier, waardoor de mitochondriale biogenese wordt bevorderd.

Mitofagie is een kwaliteitscontroleproces dat beschadigde mitochondriën scheidt van gezonde netwerken voor verwijdering. SIRT1 en SIRT3 kunnen direct de door serine/threoninekinase PTEN geïnduceerde vermoedelijke kinase 1 (PINK1)-Parkine-afhankelijke mitotische fagocytose induceren, en indirect via mechanismen zoals FOXO1/3-deacetylering. SIRT1 vermindert ook de expressie van het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) en induceert mitochondriale fagocytose. SIRT3 verbetert indirect de mitochondriale fagocytose door AMPK te activeren en het mitochondriale membraanpotentieel te vergroten. Tot op heden is de rol van SIRT6 bij mitofagie niet gerapporteerd.

oxidatieve stress

Enzymen en subcellulaire compartimenten die verband houden met metabolische regulatie zijn vaak de grootste producenten van ROS, die uiteindelijk worden opgeruimd door het endogene antioxidantsysteem. Oxidatieve schade treedt op wanneer de ROS-productie het wegvangende vermogen van cellulaire antioxidant-enzymen overschrijdt en een sleutelrol speelt bij het teweegbrengen van meerdere pathogene aandoeningen in verschillende organen.

SIRT's werken synergetisch om de intracellulaire antioxidantverdediging snel te detecteren en te verbeteren (Figuur 3c). SIRT1 en SIRT6 kunnen de scheiding activeren van de transcriptiefactor nucleaire factor-erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2) van het remmende eiwit Keap1, waardoor de expressie van antioxidantgenen wordt geïnduceerd. Bovendien activeren SIRT1 en SIRT3 verschillende FOXO-familieleden die betrokken zijn bij het reguleren van oxidatieve stress. FOXO1 kan overtollige ROS opruimen door stroomafwaartse doelgenen zoals superoxide dismutase 2 (SOD2) en catalase te reguleren. Bovendien worden SIRT1, SIRT3 en SIRT6 gedeacetyleerd, waardoor de activering van de transcriptiefactor NF-KB wordt geremd. Dit mechanisme beperkt de opregulatie van pro-oxidatieve genen die de ROS-productie bevorderen.

Mitochondria, de plaats van oxidatieve fosforylering, zijn de belangrijkste cellulaire bron van ROS en zijn bijzonder gevoelig voor door ROS geïnduceerde schade. Mitochondriale SIRT's bevorderen de activering van specifieke enzymen die betrokken zijn bij de ROS-klaring. In het bijzonder vergemakkelijkt de SIRT3-deacetylase SOD2 het opruimen van superoxide- en isocitraatdehydrogenase 2, wat de regeneratie van antioxidanten bevordert en belangrijke regulerende punten in de tricarbonzuurcyclus (TCA) katalyseert.

DNA-schade en apoptose

Wanneer het antioxidant-ontgiftingssysteem de ROS niet op een aanvaardbaar niveau kan houden, kan een overmatige intracellulaire pro-oxidatieve omgeving uitgebreide en onherstelbare DNA-schade veroorzaken, waaronder basemodificaties, DNA-verknopingen en breuken van enkel- of dubbelstrengs. uiteindelijk de celdood bevorderen. Nucleaire SIRT speelt een beschermende rol bij het beschermen van DNA tegen schade. Spatiotemporele regulatie van DNA-reparatie door SIRT1 en SIRT6. SIRT1-deacetylering van SIRT6 op K33 gaat vooraf aan SIRT6-polymerisatie en herkenning van dubbelstrengige DNA-breuken, resulterend in gelokaliseerde hermodellering van chromatine. Bovendien antagoneert SIRT1 DNA-strengbreuken door Ku70-deacetylering.

SIRT speelt ook veelzijdige rollen bij de bescherming tegen apoptose. In mesangiale cellen remt SIRT1 apoptose door p53 en Smad7 te activeren. SIRT1 vermindert ook de apoptose van glomerulaire podocyten door FOXO4-afhankelijke remming van Bim, een sleuteldeterminant bij het initiëren van de intrinsieke apoptotische route. SIRT3 oefent anti-apoptotische effecten uit door de accumulatie van ROS te controleren, terwijl SIRT6 cellen tegen apoptose beschermt door Notch-signalering en het actine-cytoskelet te reguleren.

Autofagie

Autofagie is een strak gereguleerd proces dat de verwijdering van abnormaal gemodificeerde eiwitten, aggregaten en beschadigde organellen door lysosomale afbraak mogelijk maakt, waardoor cellen tegen apoptose worden beschermd. SIRT's nemen deel aan de regulatie van het autofagieproces door essentiële eiwitten van het autofagiemechanisme direct te deacetyleren, maar ook via indirecte mechanismen.

Uithongering activeert SIRT1, dat op zijn beurt autofagiecomponenten deacetyleert, waaronder Atg5, Atg7 en LC3. SIRT1 activeert ook autofagie door de deacetylering van Mfn2 in mitochondriën. Bestaande gegevens geven aan dat SIRT3 en SIRT6 autofagie kunnen reguleren door meerdere stroomafwaartse signaalroutes te activeren. SIRT3 verhoogt de expressie van Beclin-1 en LC3II in tubulaire niercellen door de Notch-1-Hes-1-route te downreguleren, waardoor autofagie en de ERK-CREB-signaleringsroute worden bevorderd. Op dezelfde manier induceert SIRT6-overexpressie autofagie door de insuline-achtige groeifactor (IGF)-Akt-mTOR-signaleringsroute te verzwakken; het moleculaire mechanisme ervan vereist echter verder onderzoek.

cellulaire veroudering

Cellulaire veroudering is een stabiele vorm van celcyclusstilstand die wordt veroorzaakt door verkorting van telomeren tijdens tijdelijke veroudering en door meerdere endogene en exogene stimuli. Senescentie is een dynamisch, uit meerdere stappen bestaand proces waarbij cellen substantiële veranderingen in genexpressie ondergaan, niet meer reageren op groeibevorderende signalen en een complex senescentie-geassocieerd secretoir fenotype (SASP) ontwikkelen. Hoewel er nog steeds controverse bestaat, blijkt uit toenemend bewijs dat SIRT cellulaire veroudering verlicht, voornamelijk door epigenetische regulatie van gentranscriptie, bevordering van autofagie en verbetering van het herstel van DNA-schade.

SIRT1 kan de acetylering van H3K9 en H4K16 in stand houden, waardoor de expressie van SASP-pro-inflammatoire componenten IL-6 en IL-8 wordt geremd. Bovendien antagoneert SIRT1 cellulaire veroudering door de ERK-signaleringsroute te verfijnen en de deacetylering van LKB1 en zijn stroomafwaartse doeleiwit AMPK te reguleren. SIRT6 bindt aan telomeren, en remming van SIRT6 kan telomeerbeschadiging en veroudering veroorzaken, wat verband houdt met telomere H3K9-hyperacetylering en binding van p53-bindend eiwit 1 (53BP1). Bovendien beperkt SIRT6 het stoppen van de celcyclus door proteasomale afbraak van p27Kip1, een lid van de celcyclusafhankelijke kinaseremmerfamilie, waardoor veroudering wordt vertraagd. SIRT3 stabiliseert uiteindelijk heterochromatine door interactie met nucleaire envelopeiwitten en heterochromatine-gerelateerde eiwitten, waardoor veroudering wordt tegengegaan, oxidatieve stress wordt verlicht en autofagie wordt bevorderd.

Ontsteking en immuunrespons

Een opkomend concept in de bio-energetica is het continuüm van cellulair metabolisme met de rekrutering en activering van immuuncellen en ontstekingen. Hoewel onderzoek naar de rol van SIRT bij ontstekingen zich nog in de beginfase bevindt, suggereert toenemend bewijs dat NAD+-niveaus en SIRT-transcript- en/of eiwitniveaus tijdens chronische ontstekingen in specifieke weefsels voortdurend worden verlaagd. Het vermogen om NF-KB-activering te remmen geeft SIRT1 een sterke ontstekingsremmende activiteit in verschillende celtypen. SIRT1 reguleert ook ontstekingen door deacetylering van groepbox 1 met hoge mobiliteit (HMGB1). Het is een sterk geconserveerd structureel eiwit zonder histon dat zich gewoonlijk in de kern bevindt en de structuur en functie van chromosomen in stand houdt. Verlies van SIRT1 verhoogt de acetylering en afgifte van HMGB1 in de extracellulaire ruimte, waardoor signaalcascades worden geïnduceerd die tot systemische ontstekingen leiden. Activering van SIRT1 en SIRT3 heeft ook ontstekingsremmende effecten, zoals het verminderen van de productie van tumornecrosefactor (TNF) door macrofagen en monocyten tijdens acute ontstekingen. Myeloïde celspecifieke deletie van SIRT1 verergert orgaandisfunctie en mortaliteit in experimentele modellen van systemische ontstekingen. SIRT3 vermindert ontstekingen door het NLRP3-inflammasoom te reguleren, waardoor oxidatieve stress en pro-inflammatoire cytokines worden geremd. In een niersteenmuismodel resulteerde de knock-out van het SIRT3-gen in een afname van het aantal residente B-cellen in de nier en een toename van de infiltratie van macrofagen en granulocyten, wat suggereert dat SIRT3-expressie het immuuncellandschap in het weefsel beïnvloedt.

Een onderzoek uit 2023 identificeerde mechanismen waarmee mitochondriale stoornissen verband houden met ontstekingen tijdens nierbeschadiging. Onderzoekers ontdekten dat cytoplasmatische lekkage van mitochondriaal RNA (mtRNA) en activering van het cytoplasmatische patroonherkenningsreceptor retinoïne-induceerbaar gen 1-eiwit (RIG1, ook bekend als DDX58) leiden tot rekrutering van inflammatoire celorganisaties. RIG1--achtige receptoren zijn belangrijke sensoren voor virale of bacteriële infecties, en activering van RIG1-afhankelijke cytoplasmatische RNA-detectieroutes kan een pro-inflammatoire toestand veroorzaken. Het vermogen van mtRNA om activering van deze pro-inflammatoire signaalroute te induceren kan het resultaat zijn van de endosymbiotische oorsprong van mitochondriën, die zijn geëvolueerd uit bacteriën en geconserveerde structurele motieven delen met prokaryoten. Het aanvullen van NAD+-voorlopers kan de NAD+-niveaus herstellen, de mitochondriale functie verbeteren en nierschade voorkomen. Deze bevinding suggereert dat SIRT's, met name SIRT3, een beschermende rol kunnen spelen door de mitochondriale integriteit te behouden en lekkage van mitochondriaal RNA te voorkomen.

Hoe behandelt Cistanche nierziekten?

Cistancheis een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om verschillende gezondheidsproblemen te behandelen, waarondernierziekte. Het is afgeleid van de gedroogde stengels vanCistanchewoestijnicola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijnfenylethanoïdeglycosiden, echinacoside, Enacteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.

Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, verwijst naar een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een opeenhoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nierziekten.

Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en kan helpen afvalproducten uit het lichaam te verwijderen. Dit kan de druk op de nieren helpen verlichten en de ophoping van gifstoffen voorkomen. Door de diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen de hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.

Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol bij de progressie van nierziekten. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren tegen schade worden beschermd. De fenylethanoïdeglycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.

Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekten. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en de activering van verplichte ontstekingsroutes te remmen, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.

Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nierziekten kan het immuunsysteem ontregeld raken, wat leidt tot overmatige ontstekingen en weefselschade. Cistanche helpt bij het reguleren van de immuunrespons door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.

Bovendien is gebleken dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Niertubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij een nierziekte kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de goede nierfunctie te herstellen en de algehele niergezondheid te verbeteren.

Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van de gezondheid is vooral belangrijk bij nierziekten, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door nierziekten. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.

Kortom, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nierziekten te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren tegen verdere schade beschermen. heeft cistanche gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nierziekten.