Kleine GTPases van de Rab- en Arf-families: belangrijkste regulatoren van intracellulaire handel in neurodegeneratieⅡ

2. Rab GTPases bij neurodegeneratie

Kleine GTPases van de Rab-familie zijn verantwoordelijk voor het beheersen van vesiculair transport en membraantransport. Zij regelen alle stappen van dit transport; de biogenese van dragers, hun beweging over het cytoskelet en hun binding in de doelmembranen [38,39]. Net als bij de rest van de leden van de Ras-superfamilie, wordt de activiteit van Rab GTPases gereguleerd door GEF's, GAP's en GDI's. Er zijn twee hoofdfamilies van RabGEF's beschreven. De eerste is de DENN-domeinbevattende familie van GEF's, die verschillende Rab GTPases kan activeren [40]. DENN is het katalytische domein dat rechtstreeks interageert met Rab GTPases [40]. De tweede is de Vps9-domeinbevattende familie van GEF's, die specifiek zijn voor Rab5 GTPases [41].

   klik om cistanche jade voor de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson

Afgezien van deze twee families is aangetoond dat andere eiwitten werken als GEF's voor Rab GTPases, zoals de TRAPP I- en Mon1/Ccz1-complexen, die GEF's zijn voor respectievelijk Rab1 en Rab7 [41]. Aan de andere kant, terwijl GEF's onderling een lage sequentiehomologie delen, worden Rab GAP's geclassificeerd in een unieke familie, de Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-domein GAP's. Bij mensen is er een enkele GAP die dit TBC-domein niet bevat, het Rab3GAP-complex [41]. Helaas zijn GEF's en GAP's voor verschillende van de Rab GTPases nog niet beschreven [41,42]. Behalve dat ze worden gereguleerd door hun activeringstoestand (GDP-gebonden/GTP-gebonden), kunnen Rab GTPases zowel in hun actieve als inactieve toestand in het cytosol of de membranen worden aangetroffen.

Deze lokalisatie wordt gecontroleerd door de prenylering van de C-terminale cysteïneresiduen. Zodra het vesiculaire transport is voltooid, moeten Rab GTPases worden gerecycled en van membranen terug naar het cytosol worden getransporteerd. GDI's binden aan geprenyleerde en inactieve (GDP-gebonden) Rab GTPases en vervolgens worden de GTPases uit het membraan verwijderd. Het recyclen van Rab GTPases wordt dus pas voltooid als het vesiculaire transport is voltooid en de GTPase is geïnactiveerd door een GAP [41]. Desalniettemin is prenylatie niet de unieke post-translationele modificatie die Rab GTPases reguleert. Sommige Rabs kunnen worden gefosforyleerd door kinasen zoals p34cdc2 of de PD-gerelateerde kinase LRRK2 [41,43]. De pathogene varianten van LRRK2 geassocieerd met PD resulteren in een toename van dergelijke fosforylering. Deze post-translationele modificatie vindt plaats in het switch II-domein, dat cruciaal is voor de GTPase-interactie met zijn regulatoren. Specifiek vermindert fosforylering de interactie van de GTPase met zijn regulatoren [43,44].

Zoals eerder vermeld, regelen Rab GTPases alle belangrijke stappen van vesiculair transport en membraantransport, vanwege hun vermogen om te interageren met verschillende effectormoleculen [45]. Voor ladingselectie, knopvorming en vachtvorming werken Rab GTPases samen met eiwitten zoals TIP47 of retromer. Rab9-GTP werkt bijvoorbeeld samen met TIP47 in late endosomen, waardoor de affiniteit van TIP47 voor de vracht die moet worden vervoerd toeneemt [46]. TIP47 herkent de cytoplasmatische domeinen van mannose 6-fosfaatreceptoren (MPR), waardoor het transport van endosomen naar het Golgi-complex wordt geactiveerd [46]. Een ander voorbeeld is de interactie van Rab7 met het retromercomplex om het endosoom-naar-Golgi-complextransport te bemiddelen [47]. Met betrekking tot de regulatie van vesiculair transport, hebben Rab GTPases een wisselwerking met motoreiwitten zoals kinesinen en dyneïnen. Kinesinen en dyneïnen zijn ATPases die ATP-hydrolyse gebruiken om conformatieveranderingen te induceren die de drijvende kracht genereren om de lading respectievelijk naar het plus-uiteinde en het min-uiteinde van microtubuli te verplaatsen [48].

De Rab GTPases zoals Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A en 39B werken samen met myosine type V om organellen en blaasjes door actinefilamenten te transporteren [49]. Rab27A interageert bijvoorbeeld met myosine type V en melanofiline, waardoor een ternair complex wordt gevormd om melanosomen naar actinefilamenten te transporteren [50]. Voor de controle van het losmaken en vastbinden van blaasjes associëren Rab GTPases zich met eiwitten zoals TRAPP, Exocyst of p115/Golgins. Een voorbeeld is de interactie van Rab1 met p115, een bindingseiwit dat de vorming van het SNARE-complex induceert en het koppelen van COP I-gecoate blaasjes in Golgi-membranen stimuleert [51]. Bovendien interageert Rab1 ook met andere bindingsfactoren zoals GM130 en GRASP65 om de fusie van de Golgi-membraanblaasjes te vergemakkelijken [52].

GM130 is dan verantwoordelijk voor het onderhoud van de Golgi-structuur [52]. Het is bekend dat GTPases van Rab interageren met eiwitten zoals Sro7 en Rabenosyn-5 [45]. Rab8 werkt bijvoorbeeld samen met Sro7 en reguleert SNARE-eiwitfuncties bij de fusie van blaasjes aan de celmembranen, terwijl Rabenosyn-5 dient als een verbinding tussen Rab en hVPS45 [53,54] door Rab4 en/of Rab5 en hVPS45-geassocieerde Rabenosyn-5, die vervolgens SNARE's bindt. Kortom, Rab GTPases zijn de belangrijkste regulatoren van vrachtselectie, vorming, transport, aanmeren en de fusie van blaasjes met doelmembranen. Rekening houdend met het belang van membraanhandel in het zenuwstelsel, hebben neuronen specifieke mechanismen ontwikkeld om het transport van eiwitten, organellen en receptoren over lange afstanden in axonen en dendrieten te regelen. Rab GTPases reguleren de recycling, exocytose en endocytose van synaptische blaasjes; de vrijmaking van neurotransmitters; het verkeer van receptoren; en de anterograde en retrograde axonale transporten [15].

Bovendien zijn ze ook betrokken bij de vertakking en morfogenese van dendrieten, de groei van neurieten en neuronale migratie tijdens de ontwikkeling. Gezien het belang van dergelijke processen, is de ontregeling van Rab GTPases in verband gebracht met verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals AD, PD, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15]. Bij AD zijn verschillende GTPases van Rab betrokken bij het transport van eiwitten die verband houden met de pathologie, zoals Tau, APP, BACE1, -secretase, -secretase en A-peptiden. Bovendien is de expressie van deze GTPases veranderd in de post-mortem AD-hersenen [55]. Wat PD betreft, regelen deze GTPases het transport van -syn [56]. Bovendien zouden Rab GTPases de toxiciteit kunnen mediëren die wordt veroorzaakt door de LRRK2-kinase bij PD [57]. Zoals hierboven vermeld, zijn sommige GTPasen van Rab substraten van LRRK2 en er is beschreven dat de ontregeling in deze fosforylering neurotoxiciteit en de degeneratie van dopaminerge neuronen in vivo induceert [57,58]. Hieronder beschrijven we de specifieke rollen van de belangrijkste GTPases van Rab bij het begin en de progressie van AD en PD (Figuur 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPases regelen het bidirectionele transport tussen het endoplasmatisch reticulum (ER) en de GA, evenals de vorming, integriteit en recycling van Golgi-membranen [38,59]. De familie Rab1 bestaat uit twee isovormen: Rab1A en Rab1B. De GEF voor beide isovormen is TRAPP I. TRAPP I is een complex van eiwitten dat Rab1 activeert en betrokken is bij het ER-Golgi-transport [41,60]. Aan de andere kant is het molecuul dat verantwoordelijk is voor de inactivatie van Rab1 TBC1D20 GAP [41,61]. Veel studies benadrukken het belang van Rab1, evenals zijn regulatoren, bij het behoud van de integriteit van Golgi-membranen.

De overexpressie van dominant-negatieve vormen van Rab1A en Rab1B, de uitputting van beide GTPases en de overexpressie van TBC1D20 GAP induceren de fragmentatie van de GA [38]. 2.1.1. Rab1 en het ER-Golgi-verkeer Rab1 regelt het transport tussen het ER en het GA, omdat het kan interageren met p115 en GM130-GRASP65 om de fusie van ER-blaasjes in het GA te bevorderen [62–64]. Door zijn interactie met deze effectormoleculen regelt Rab1 de vorming, integriteit en recycling van GA-membranen. Enerzijds interageert Rab1 met het p115-eiwit, dat een vesicle-tethering-factor is, om dit ER-GA-verkeer te beheersen [65]. Aan de andere kant, wanneer Rab1 associeert met het GM130-GRASP65-complex in de GA, reguleert het de stapeling van de GA en de vesikelbinding [66,67].

GM130 is verantwoordelijk voor de integriteit van Golgi-membranen [52]. Bovendien wordt aangenomen dat p115 kan interageren met GM130-GRASP65 voor fusie van ER-blaasjes in de GA [62,64]. Bovendien bestuurt Rab1 ook het retrograde transport tussen GA en de ER. Om dit te doen, werkt de GTPase samen met GBF1, een GEF voor de Arf1 GTPase die betrokken is bij de biogenese van COP I-blaasjes [68,69]. Hoewel de rol van Rab1 in het ER-GA-verkeer in de pathogenese van AD nog niet duidelijk is, is beschreven dat deze GTPase het verlies van dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson zou kunnen voorkomen [19]. Bij PD is een van de mogelijke mechanismen waarmee -syn neurodegeneratie zou kunnen induceren, het remmen van het ER-GA-verkeer [19].

Er is beschreven dat wildtype (WT) -syn, evenals de mutant -synA53T die vroege PD veroorzaakt, het ER-GA-verkeer blokkeren, hoewel -synA53T deze blokkering sneller initieert dan de WT. Cooper en medewerkers hebben aangetoond dat deze -syn-geïnduceerde toxiciteit wordt voorkomen in aanwezigheid van Rab1 [19]. In feite, in Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) en primaire culturen van rattenneuronen die WT -syn of -synA53T tot expressie brengen, redde de expressie van Rab1 het verlies van dopaminerge neuronen [19]. Deze gegevens suggereren dat Rab1 een beschermende rol zou kunnen spelen bij de controle van ER-GA-verkeer en daarom neurodegeneratie bij PD zou kunnen voorkomen. Rab1 en zijn functie in de controle van ER-GA-verkeer zijn ook gerelateerd aan ALS. De mutaties in SOD1-, TDP-43- of FUS-eiwitten die deze neurodegeneratieve ziekte veroorzaken, resulteren in een verkeerde lokalisatie van Rab1, evenals in een verstoord ER-GA-transport en verhoogde ER-stress [8]. Rab1-overexpressie daarentegen oefent een beschermende rol uit tegen deze stress [8,21].

2.1.2. Rab1 en de integriteit van de GA

Afgezien van de klassieke kenmerken van AD- en PD-pathologieën, is beschreven dat neuronen in beide gevallen een gefragmenteerde GA vertonen [70]. Deze fragmentatie wordt toegeschreven aan verschillende oorzaken, zoals de aanwezigheid van eiwitaggregaten in het cytoplasma, veranderingen in het cytoskelet of het slecht functioneren van intracellulair transport. In dit verband hebben Martínez-Menárguez et al. stellen dat de belangrijkste reden voor GA-fragmentatie bij neurodegeneratieve ziekten de veranderingen in het intracellulaire transport zijn [70]. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat bij neurodegeneratieve pathologieën door Rab1- gemedieerde verkeersontregeling GA-fragmentatie induceert [16,17,70]. In het geval van AD zijn die GA-veranderingen geligeerd aan pTau-niveaus [71,72].

In 2014 onthulde de studie van Jiang en medewerkers dat GA-fragmentatie voorafging aan Tau-hyperfosforylering [71]. Volgens hen bevordert GA-fragmentatie Tau-fosforylering door de activering van cycline-afhankelijke kinase-5 (cdk5) en ERK. Bovendien vertonen neuronen die zijn blootgesteld aan NFT's bij AD-patiënten grotere defecten aan het Golgi in vergelijking met neuronen zonder NFT [72]. Neuronen die tussenliggende spelniveaus verzamelden voordat NFT-vorming plaatsvond, vertoonden tussenliggende defecten in de GA [72]. Dit ondersteunt dat de progressieve accumulatie van spel wordt geassocieerd met structurele veranderingen in de GA. Volgens Antón-Fernández en medewerkers kunnen deze veranderingen de verwerking en handel in eiwitten beïnvloeden en daarom kunnen ze bijdragen aan neuronale disfunctie bij AD [72]. Bovendien verhinderde de overexpressie van Rab1A in HeLa-cellen die menselijke Tau tot expressie brengen en primaire neuronen van de cortex van de rat GA-fragmentatie, terwijl het tot zwijgen brengen van de GTPase door siRNA de fragmentatie ervan induceerde [16,17].

Ze merkten op dat Rab1A co-lokaliseerde met GM130 in primaire culturen van neuronen uit de rattencortex [16]. Een ander effect van Rab1A-uitschakeling was de opwaartse regulatie van Tau-secretie. Daarom stelden de auteurs voor dat Rab1 een therapeutisch doelwit zou kunnen zijn om de Golgi-dynamiek en Tau-secretie in AD te moduleren [16]. Samenvattend wordt GA-fractionering geassocieerd met Tau-fosforylering [71], pTau-accumulatie in NFT [72] en Tau-secretie [16]. Daarom zou Rab1 GTPase-regulatie dergelijke neurodegeneratieve processen kunnen moduleren. Met betrekking tot PD vertonen dopaminerge neuronen ook GA-fragmentatie. Met name dopaminerge neuronen van de substantia nigra par compacta die menselijke -syn tot overexpressie brengen, vertonen GA-fragmentatie, die wordt verminderd wanneer Rab1A tot overexpressie wordt gebracht [17].

Bovendien veroorzaakte Rab1A-overexpressie in dopaminerge neuronen, afgezien van het redden van GA-fragmentatie, verbeteringen in motorische functies. Omgekeerd kon overexpressie van de niet-afdrukbare Rab1A (Rab1A-∆CC) GA niet redden van fragmentatie. Dit toonde het belang aan van Rab1A bij het handhaven van de GA-integriteit en bijgevolg bij de controle van motorische functies [17]. Deze gegevens suggereren dat overexpressie van Rab1A GTPase een therapeutische benadering voor deze pathologie zou kunnen zijn. Een recente studie heeft dopaminerge neuronen geanalyseerd van de substantia nigra van menselijke patiënten met de ziekte van Parkinson, en ze hebben aangetoond dat GA gefragmenteerd is en dat de overlevende neuronen een hoge overexpressie van Rab1 GTPase vertonen [18].

De auteurs suggereren dat deze overexpressie van Rab1 de GA-fragmentatie zou kunnen veroorzaken door twee voorgestelde theoretische mechanismen: (1) tot overexpressie gebracht Rab1 zou het ER-Golgi-transport kunnen veranderen, waardoor een onbalans in de GA ontstaat; (2) Rab1 zou interactie kunnen hebben met Golgin-84, wat de fragmentatie zou veroorzaken [18]. Over het algemeen zijn er discrepanties met betrekking tot de rol van Rab1 bij het induceren of voorkomen van GA-fragmentatie bij PD. Afgezien van AD en PD is ALS een andere neurodegeneratieve ziekte die GA-fragmentatie vertoont. De belangrijkste oorzaak hiervoor lijken de verstoringen in de uitscheidingsroute afhankelijk van Rab1 te zijn [70]. Rab1 en zijn rol bij het handhaven van de GA-integriteit zijn dus betrokken bij verschillende neurodegeneratieve ziekten.

2.1.3. Rab1 en de controle van het autofagosoom

Rab1 GTPase, samen met andere Rab GTPases zoals Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 en Rab33B, neemt in het begin deel aan de vorming van het autofagosoom [73] door het aan autofagie gerelateerde eiwit 9 (Atg9) te rekruteren, een transmembraaneiwit dat verantwoordelijk is voor het transport van membranen naar de fagofoor, de structuur die voorafgaat aan de vorming van het autofagosoom [74,75]. Zoals eerder vermeld, induceert -syn overexpressie GA-fragmentatie. Dit leidt tot de ontregeling van autofagie in de SKNSH menselijke neuroblastoomcellijn, HeLa, HEK293 en M{16}}syn-muizen [20]. Winslow en collega's beschreven dat -syn de activiteit van de Rab1A/Atg9-as verandert. Bij het uitschakelen van Rab1A en het tot overexpressie brengen van -syn, stopte het Atg9-eiwit met lokaliseren op een perinucleaire positie en ging het over naar een diffuse distributie, wat resulteerde in een vermindering van de autofagosoomvorming [20]. Een toename van Rab1A-activiteit zou dus autofagie kunnen bevorderen en daardoor de ernst van de ziekte kunnen verminderen, omdat dit mechanisme zou kunnen worden gebruikt om eiwitaggregaten te recyclen en te elimineren.

2.2. Rab5

Rab5 speelt een belangrijke rol bij endocytose en is verantwoordelijk voor de fusie van endocytische blaasjes die uit het plasmamembraan komen om vroege endosomen te vormen. Door dit mechanisme reguleert Rab5 de internalisatie en de handel in membraanreceptoren [76]. De twee GEF's beschreven voor Rab5 zijn Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) en Rabex5. RIN3 is een lid van de RIN-familie van GEF's, samen met RIN1 en RIN2. Alle drie hebben ze een Vps9-domein, het Rab5-specifieke GEF-katalytische domein [77]. Wat betreft Rabex5, het is het best begrepen lid van de Vps9-domeinbevattende GEF's. Naast zijn katalytische domein bevat Rabex5 een Rabaptin5-bindingsplaats, een Rab5-effectormolecuul. Rabex5 bindt dus nauw aan Rab{21}}gereguleerde Rabaptin5, die op zijn beurt de GEF-activiteit van Rabex5 reguleert en een feedbackloop vormt [78]. Rab5 rekruteert Rabaptin5 in vroege endosomen, waarbij de laatste verantwoordelijk is voor het koppelen en samensmelten van membranen [79].

Eenmaal geactiveerd, is het Rabex5/Rab5/Rabaptin5-complex gelokaliseerd in endocytische blaasjes en vroege endosomen [79-81]. De drie moleculen werken om actief Rab5 te stabiliseren zodra het zijn beoogde lokalisatie bereikt, waardoor een positieve feedbacklus wordt gevormd die dit pad versterkt [38]. Zoals de Rab5-signalering naar Rabaptin5 [79] hierboven is beschreven, kan Rab5 signaleren via het PI3K hVPS34-p150-complex, dat de niveaus van PI3P in vroege endosomen verhoogt [25,82,83]. Deze PI3P maakt de rekrutering van de EEA1 mogelijk, een ander Rab5-effectormolecuul dat het koppelen van endocytische blaasjes reguleert vóór hun fusie met de vroege endosomen [84]. Bovendien kan hVPS34-p150 een negatieve feedbacklus activeren door TBC1D2 GAP's te activeren, wat resulteert in Rab5 GTPase-inactivatie [85].

De TBC-domeinbevattende GAP's TBC1D3, RUTBC3 en USP6NL zijn beschreven als Rab5 GAP's [12,41]. De rol van Rab5 bij neurodegeneratieve ziekten is beperkt tot endosomale handel. In dit opzicht hebben verschillende onderzoeken een toename van Rab5-activiteit in AD [12,22,86–91], evenals in muismodellen van PD [12,92,93] gedetecteerd. Bij de ziekte van Huntington (HD) reguleert Rab5 ook de beweeglijkheid van vroege endosomen. De ZvH wordt veroorzaakt door mutaties in het huntingtine (Htt) eiwit, dat zich op de GA en blaasjes bevindt. Htt vormt een complex met Htt-geassocieerd eiwit 40 (HAP40) en dient als een effectormolecuul van Rab5 [94]. Bij de ZvH wordt HAP40 opgereguleerd en wordt het Htt-HAP40-complex verstoord. Bijgevolg wordt de beweeglijkheid van de vroege endosomen verminderd [94]. Rab5 zou dus een therapeutisch doelwit kunnen zijn om de endosomale motiliteit bij de ZvH te verbeteren.

2.2.1. Rab5 en APP Processing

De anomalieën in endocytische handel zijn een van de belangrijkste kenmerken van AD, en volgens Cataldo en medewerkers gaan ze vooraf aan de A-afzettingen [95]. Een latere studie toonde aan dat overexpressie van Rab5 dergelijke endocytische anomalieën kan reproduceren door de zeer actieve verwerking van APP in endosomen te verhogen [22]. De overexpressie van Rab5 in muizencellen induceerde endocytische veranderingen gerelateerd aan AD, zoals de aanwezigheid van grote endosomen vergelijkbaar met die waargenomen in neuronen van AD-hersenen [22]. Bovendien nam Rab5-overexpressie toe met 2,5 keer de niveaus van A 1-40 en A 1-42 secretie [22].

De auteurs zagen ook een toename van de CTF-niveaus. Deze CTF's colocaliseren met vroege endosomen, wat een directe relatie suggereert tussen de endosomale route, CTF-generatie en A-productie. Daarom zouden de endosomale anomalieën die bij AD werden waargenomen, geassocieerd kunnen zijn met defecten in APP-proteolyse [22]. Dit suggereert dat Rab5 een therapeutisch doelwit zou kunnen zijn vanwege zijn relevantie in de controle van APP-verwerking en bijgevolg in A 1-40 en A 1-42 generatie. De rol van CTF bij de rekrutering van pleckstrin-homologie en fosfotyrosinebindend domein- en leucine-ritsmotief-bevattend adaptereiwit (APPL1) is ook beschreven [91]. In endosomen stabiliseert APPL1 actieve Rab5-GTP, wat leidt tot een pathologische ontregelde endocytose [91].

Rekening houdend met de rol van Rab5 in de endosomale route, verdedigen Grbovic en medewerkers dat de ontregelingen in de endosomen aanleiding geven tot een toename van CTF [22], en Kim en medewerkers verdedigen dat CTF's die endosomale ontregelingen induceren [91]. Bovendien herstelde shRNA-uitschakeling van BACE1 de endocytische defecten, wat suggereert dat APP-proteolyse de oorzaak zou kunnen zijn van de endocytische defecten [96]. Concluderend wijzen deze onderzoeken op een positieve feedbackloop waarin de APP-verwerking zou kunnen leiden tot ontregeling van de endosomale route, en de defecten in de endocytische route zouden op hun beurt de APP-verwerking kunnen verhogen.

2.2.2. Rab5 en Axonaal

Transport In normale cholinerge neuronen (BFCN's) van de basale voorhersenen bindt en activeert de zenuwgroeifactor (NGF) de TrkA-receptor aan de axonale uiteinden en activeert deze. Het NGF-TrkA-complex wordt vervolgens geïnternaliseerd door endocytose gemedieerd door Rab5. De endosomen worden in retrograde richting door microtubuli naar het cellichaam getransporteerd, waar de groei- en differentiatiesignalen worden doorgegeven aan de kern [12]. Bij pathologische aandoeningen is er een overactivering van Rab5 in BFCN-neuronen, wat resulteert in grotere vroege endosomen. Deze endosomen interfereren met het retrograde axonale transport van NGF-signalen. Bovendien kan een toename van Rab5-activiteit ook motoreiwitten beïnvloeden, axonaal transport veranderen en defecten in het transport van trofische signalen naar het cellichaam leiden tot neuronale atrofie [12].

In dit opzicht is de GEF RIN3 in verband gebracht met de overactivering van Rab5 bij het transport van trofische signalen [77,97]. Bovendien hebben genoombrede associatiestudies (GWAS) RIN3 in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van AD [12,98-100]. Er moet echter nog worden opgehelderd of de RIN3-functie en -expressie zijn veranderd in AD en of andere Rab5 GEF's ten grondslag liggen aan de overactivering van Rab5 in AD [12]. Desalniettemin is er een ander mogelijk mechanisme dat de overactivering van Rab5 zou kunnen verklaren. Zoals eerder vermeld, rekruteert CTF APPL1 voor de endosomen, wat Rab5-GTP stabiliseert. Dit complex leidt tot ontregelde endocytische routes, evenals veranderd axonaal transport [12,91]. Met betrekking tot PD hebben muizenmodellen die constitutief menselijke -syn tot expressie brengen, de -syn-afhankelijke activering van Rab5 aangetoond, wat leidt tot ontregeling in Rab5 en het dyneïnecomplex, resulterend in endosomale disfunctie. Dit zou het onderliggende mechanisme kunnen zijn dat de ontregeling in retrograde axonaal transport en de daaruit voortvloeiende neuronale atrofie bij de ziekte van Parkinson zou verklaren [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPase reguleert het vesiculair transport, met name de late endocytische route [101]. Het speelt een fundamentele rol bij de rijping van endosomen, bij het transport van endosomen en lysosomen, bij de versmelting van late endosomen en lysosomen, en bij de lysosomale biogenese [26,101,102]. Rab7 neemt ook deel aan het verkeer van autofagosomen [103]. Gezien het belang van al deze processen, is Rab7 voorgesteld als een therapeutisch doelwit voor kanker [26] en neurodegeneratie [104]. Activering van Rab7 wordt gemedieerd door de GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Het mechanisme waarmee Mon1-Ccz1 de activering van Rab7 medieert, bestaat uit zijn vermogen om een ​​effectormolecuul van Rab5 te zijn en een interactie aan te gaan met PI3P in vroege endosomen [102,107].

Op deze manier is er een uitwisseling tussen Rab5 en Rab7 en gaat het endosoom over van een vroeg endosoom naar een laat endosoom [105,107]. Aan de andere kant zijn de beschreven GAP's voor Rab7 TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 en EVI5-L [41]. Rab7-GTP in late endosomen en lysosomen kan via zijn effectormolecuul het Rab-interacterende lysosomale eiwit (RILP) signaleren [108]. RILP rekruteert dyneïne-dynactine motorcomplexen en dientengevolge worden de endosomen naar het min-uiteinde van de microtubuli getransporteerd [109]. Het FYVE en coiled-coil domain-bevattende eiwit 1 (FYCO1) is een ander effectormolecuul van Rab7 dat het vesiculaire transport naar het plus-uiteinde van microtubuli medieert [110]. Bovendien vormt FYCO1 een complex met Rab7 en het LC3-eiwit, dat verantwoordelijk is voor de rijping van het autofagosoom [111].

Zodra dit complex is gevormd, worden autofagische blaasjes getransporteerd naar het plus-uiteinde van de microtubulus [110]. Met betrekking tot het zenuwstelsel zijn zowel autofagie als het endolysosomale verkeer dat wordt beheerst door Rab7 in verband gebracht met pathologieën zoals AD, PD, HD of Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 is betrokken bij het verkeer van toxische peptiden zoals A-blaasjes [23] of Tau-secretie bij AD [29] en -syn-klaring bij PD [30].

2.3.1. Rab7 en Traaanmaak van toxische peptiden

Bij AD kan A-accumulatie het gevolg zijn van een ontregeling in de APP-verwerking, evenals een defect in de eliminatie van de toxische oligomeren [113]. Daarom is het Rab5- en Rab{2}}gecontroleerde endolysosomale verkeer belangrijk voor de klaring van toxische peptiden zoals A . In dit verband hebben studies in de N2a neuroblastoma-muiscellijn, evenals in primaire neuronale culturen van muizen, aangetoond dat A 1-42 wordt geïnternaliseerd in Rab5-positieve vroege endosomen in de begintoestand en later, in Rab7-positieve late endosomen [23]. Deze gegevens suggereren dat de endocytische route actief betrokken is bij de klaring en/of eliminatie van A.

De overexpressie van de dominant-negatieve vormen van Rab5 en Rab7, die niet in staat waren om het signaal te binden en door te geven via hun effectormoleculen, remde de colokalisatie van deze GTPases met A 1-42 monomeren en oligomeren in de endosomen [23]. Dit ondersteunt de betrokkenheid van deze GTPases en endocytose bij A-klaring. Sommige studies suggereren dat de door Rab5- en Rab7-gemedieerde ontregelde endolysosomale route toxische effecten heeft [24,87,88]. Post-mortem AD-hersenen hebben verhoogde Rab5- en Rab7-eiwitniveaus aangetoond [87,88]. Bovendien heeft een studie in primaire neuronen van de rattencortex aangetoond dat een Rab5- en Rab7-gemedieerde actieve internalisatie van A 1-42 leidt tot neuronale dood [24], en eraan toevoegend dat de endocytose-algemene remmer fenylarsineoxide (PAO) verzwakte de toxiciteit.

Deze resultaten suggereren dat het blokkeren van door Rab5- en Rab7-gemedieerde endocytose een therapeutische strategie zou kunnen zijn om neuronale dood bij AD te voorkomen [24]. Wat Tau betreft, vertoonden de hersenen van patiënten met snel progressieve AD- en 5XFAD-muizenhersenen verhoogde Rab7A-eiwitniveaus gecolokaliseerd met pTau [28]. Bovendien veroorzaakte overexpressie van Rab7A in primaire corticale neuronen en HeLa-cellen Tau-secretie [29]. Omgekeerd blokkeerde Rab7A-uitschakeling, evenals de overexpressie van zijn dominant-negatieve vorm, gedeeltelijk de Tau-secretie [29]. Al deze gegevens zouden kunnen betekenen dat ontregeling van Rab7 zou kunnen bijdragen aan de accumulatie van Tau, evenals aan de verspreiding van de toxische effecten ervan in AD [114].

2.3.2. Rab7 en endolysosomale handel in membraanreceptors

Disfunctie van de endolysosomale route is in verband gebracht met PD, en genen die deelnemen aan deze route zijn in verband gebracht met deze pathogenese [115]. Lrrk, de homoloog van de LRRK2-kinase in D. melanogaster, interageert met Rab7 in de membranen van late endosomen en lysosomen en remt de Rab7-afhankelijke perinucleaire lokalisatie van lysosomen [116]. Omgekeerd bevordert de gemuteerde vorm van Lrrk, de analoog van de pathogene LRRK2G2019S, de perinucleaire clustering van lysosomen. Rab7 en de LRRK2G2019S zouden dus ten grondslag kunnen liggen aan de disfunctionele endolysosomale route bij PD [116].

Er is beschreven dat LRRK2 het Rab7-afhankelijke endocytische verkeer van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) reguleert [31]. De expressie van de mutant LRRK2G2019S veroorzaakte een vertraging in vroege tot late endosomale EGFR-handel en een daaruit voortvloeiende vertraging in EGFR-afbraak. Deze defecten werden ongedaan gemaakt door de constitutief actieve vorm van Rab7 tot overexpressie te brengen [31]. Het vermogen van Rab7 om de handel in receptoren te reguleren is al gebruikt in therapeutische benaderingen voor multiple sclerose (MS) [33]. De overexpressie van Rab7 kan de aanwezigheid van Toll-like receptoren (TLR's) reguleren en daarmee de ontstekingsreactie beheersen [33]. Rab7 is echter niet de enige Rab GTPase die de handel in receptoren reguleert.

Rab11 controleert bijvoorbeeld de TLR-handel via de endosomen [117]. In dit opzicht is de aanwezigheid van specifieke single nucleotide polymorphisms (SNP's) in Evi5, een Rab11GAP, in verband gebracht met een hogere vatbaarheid voor het ontwikkelen van MS [118]. Dit suggereert dat Rab11 TLR-receptoren zou kunnen recyclen, waardoor de aangeboren immuniteit wordt aangetast. Meer recentelijk is Evi5 in verband gebracht met MS [119] en is het gebruikt als marker voor de ziekte [120]. Deze gegevens nodigen uit om Rab GTPases-signaleringsregulatie te onderzoeken als een benadering om de recycling van receptoren bij neurodegeneratieve ziekten te bevorderen.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin is een ubiquitine E3-ligase geassocieerd met PD, aangezien mutaties in dit enzym de tweede meest voorkomende genetische risicofactor zijn voor de ontwikkeling van de ziekte [121]. Rab7 K38-residu-ubiquitinering houdt Rab7 in een actieve vorm en beïnvloedt bijgevolg het endocytische verkeer [32]. Experimenten met primaire fibroblastculturen van PD-patiënten met een tekort aan functioneel parkine en in cellen die de Rab7K38R-mutant tot overexpressie brengen die niet alomtegenwoordig kan zijn, toonden aan dat in deze situaties het vermogen van Rab7 om te binden aan zijn effectormolecuul Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) is afgenomen [32]. RILP is een Rab7-effectormolecuul dat betrokken is bij het transduceren van de Parkin/Rab7-assignalering.

Specifiek rekruteert RILP motorische dyneïne-dynactine-complexen zodat blaasjes naar het min-uiteinde van de microtubuli kunnen worden getransporteerd [108,109]. Volgens Song en medewerkers zou ontregeling van Rab7 de belangrijkste oorzaak kunnen zijn van endocytische veranderingen in Parkin-/--cellen. Bovendien zouden deze ontregelingen van de Parkin/Rab7/endocytose-as kunnen bijdragen aan de progressie van PD-pathologie [32].

2.3.4. Rab7 en Autofagie

Rab7 in zijn actieve vorm kan de vorming van het autofagosoom reguleren, evenals de rijping en het transport naar de microtubuli [104]. De studie van Rab7 en zijn rol in autofagie zou de ontwikkeling van strategieën voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten kunnen vergemakkelijken [104]. Rab7 is gerelateerd aan autofagie bij CMT2B neurodegeneratieve ziekte. Deze pathologie wordt veroorzaakt door verschillende missense-mutaties in Rab7 die leiden tot de verminderde lokalisatie van Rab7 naar autofagische compartimenten en verminderde autofagie [8,34]. Er wordt beschreven dat CMT2B een direct gevolg is van Rab7-disfunctie, hoewel nog moet worden opgehelderd of de pathologie een gevolg is van een vermindering van de autofagische route als gevolg van functieverlies van Rab7 [8].

Met betrekking tot PD toonden onderzoeken met HEK293 en D. melanogaster -synA53T aan dat overexpressie van Rab7 de klaring van -syn-aggregaten bevordert [30]. Bovendien stelden de auteurs vast dat Rab7 gelokaliseerd was in de neuromelaninekorrels in de menselijke substantia nigra [30]. De Rab7 / neuromelanine-korrels zijn autofagosoomachtige beschermende organellen. Rab7 neemt deel aan de biogenese van deze korrels en de klaring van -syn-aggregaten [30]. Bovendien redde Rab7-overexpressie in D. melanogaster het fenotype en verbeterde het de locomotorische tekorten [30]. Desalniettemin is Rab7 niet de enige Rab GTPase die wordt beschreven om de -syn-klaring door autofagie te regelen. Onlangs is aangetoond dat Rab27b het endolysosomale verkeer regelt en daarmee de secretie en klaring van -syn door autofagie [122].

Dienovereenkomstig verhoogde het tot zwijgen brengen van Rab27b door shRNA de intracellulaire niveaus van onoplosbare -syn. Bovendien hebben de post-mortem hersenen van PD-patiënten verhoogde eiwitniveaus van Rab27b [122] aangetoond. Hoewel ze niet gerelateerd zijn aan autofagische processen, nemen andere GTPases van Rab ook deel aan de homeostase van -syn; terwijl sommigen van hen de klaring van de aggregaten bevorderen, anderen de vorming ervan. Rab39B reguleert bijvoorbeeld klassiek het transport tussen de GA en het postsynaptische membraan. Bij PD hebben mutaties in Rab39B geresulteerd in het functieverlies van de GTPase en dientengevolge in de ontregeling van -syn-homeostase [123,124].

Omgekeerd hebben PD-patiënten verhoogde niveaus van Rab35 laten zien, wat een verhoogde aggregatie en secretie van -synA53T bevordert [125]. Bovendien toonden primaire celculturen en in vivo experimenten aan dat LRRK2-de ontregeling van Rab5 veroorzaakte ernstige neurotoxiciteit en het verlies van dopaminerge neuronen [57,58].

waarom het eten van cistanche de ziekte van Alzheimer en Parkinson kan voorkomen

Cistanche bevat verschillende actieve stoffen waarvan is aangetoond dat ze neuroprotectieve effecten hebben, die de progressie van de ziekte van Alzheimer en Parkinson kunnen helpen voorkomen of vertragen. Deze verbindingen omvatten echinacoside, acteoside en verbascoside, waarvan is vastgesteld dat ze ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen hebben die neuronen kunnen beschermen tegen schade en ontstekingen in de hersenen kunnen verminderen. Bovendien is aangetoond dat cistanche de niveaus van acetylcholine verhoogt, een neurotransmitter die belangrijk is voor leren en geheugen, die kan worden verlaagd bij de ziekte van Alzheimer. Hoewel er meer onderzoek nodig is om de potentiële voordelen van cistanche voor het voorkomen van deze ziekten volledig te begrijpen, zijn deze eerste bevindingen veelbelovend.

Referentie

19. Kuiper, AA; Gitler, AD; Kassa, A.; Haynes, CM; Heuvel, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; et al. Alfa-synucleïne blokkeert ER-Golgi-verkeer en Rab1 redt neuronverlies in Parkinson-modellen. Wetenschap 2006, 313, 324-328. [KruisRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; et al. -Synucleïne schaadt macroautofagie: implicaties voor de ziekte van Parkinson. J. Cel Biol. 2010, 190, 1023-1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Slot, P.; Koning, A.; Farg, MA; et al. Rab1-afhankelijke ER-Golgi-transportdisfunctie is een algemeen pathogeen mechanisme bij SOD1-, TDP-43- en FUS-geassocieerde ALS. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679-697. [Kruisreferentie] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Matthews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-gestimuleerde opwaartse regulatie van de endocytische route verhoogt de niveaus van intracellulaire bèta-gesplitste amyloïde precursoreiwit carboxylterminale fragmenten en de productie van Abeta. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261-31268. [Kruisreferentie] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Differentiële regulatie van amyloïde-endocytische handel en lysosomale afbraak door apolipoproteïne E-isovormen. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593-44601. [KruisRef]

24. Lied, MS; Bakker, GB; Todd, KG; Kar, S. Remming van -amyloïde 1-42 internalisatie verzwakt neuronale dood door het endosomaal-lysosomale systeem in corticale gekweekte neuronen van ratten te stabiliseren. Neurowetenschap 2011, 178, 181-188. [Kruisreferentie] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidylinositol 3-fosfaat wordt aangetroffen in microdomeinen van vroege endosomen. Histochem. Cel biol. 2003, 120, 445-453. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. De rol van het RAB7-eiwit bij tumorprogressie en cisplatine-chemoresistentie. Kankers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Het Mon{7}}Ccz1-complex is de GEF van de late endosomale Rab7-homoloog Ypt7. Curr. Biol. 2010, 20, 1654-1659. [Kruisreferentie] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, ik.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Stamspecifieke veranderde regulatoire respons van Rab7a en Tau bij de ziekte van Creutzfeldt-Jakob en de ziekte van Alzheimer. mol. Neurobiol. 2017, 54, 697-709. [KruisRef] 29. Rodriguez, L.; Mohammed, N.; Desjardins, A.; Lippe, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A reguleert de tau-secretie. J.Neurochem. 2017, 141, 592-605. [KruisRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Pruim, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; mei, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; et al. Rab7 induceert de klaring van -synucleïne-aggregaten. J.Neurochem. 2016, 138, 758-774. [KruisRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, ik.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 vertraagt ​​​​degradatieve receptorhandel door late endosomale ontluiking te belemmeren door Rab7-activiteit te verminderen. Brommen. mol. Genet. 2014, 23, 6779-6796. [Kruisreferentie] [PubMed]

32. Lied, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin moduleert endosomale organisatie en functie van de endo-lysosomale route. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [Kruisreferentie] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis oplosbare producten induceren Rab7b-expressie en beperken TLR4-responsen in menselijke dendritische cellen. Genen immuun. 2015, 16, 378-387. [Kruisreferentie] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Venetië, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Veranderingen van autofagie in de perifere neuropathie Charcot-Marie-Tooth type 2B. Autofagie 2018, 14, 930-941. [Kruisreferentie] [PubMed]

35. Heuvel, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 Interactie-eiwitten: ADP-ribosylatiefactor-afhankelijke manteleiwitten die het verkeer van -Alzheimer's voorlopereiwit reguleren. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032-36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kokosolie vermindert de expressie van amyloïde precursor-eiwit (APP) en de secretie van amyloïde peptiden door remming van ADP-ribosylatiefactor 1 (ARF1). Hersenonderzoek. 2019, 1704, 78-84. [KruisRef]

37. Griffioen, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Verschillende functionele rollen van Vps41-gemedieerde neuroprotectie in neurodegeneratiemodellen voor de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Brommen. mol. Genet. 2018, 27, 4176-4193. [Kruisreferentie] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab-eiwitten als belangrijke bepalende factoren voor de structuur van het Golgi-complex. Kleine GTPases 2018, 9, 66–75. [Kruisreferentie] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab-familie van kleine GTPases: een bijgewerkte kijk op hun regulering en functies. FEBS J. 2021, 288, 36-55. [KruisRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN Domain Proteins: Regulators of Rab GTPases. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791-13800. [KruisRef]

41. Müller, parlementslid; Goody, RS Moleculaire controle van Rab-activiteit door GEF's, GAP's en GDI. Kleine GTPases 2018, 9, 5–21. [Kruisreferentie] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, ik.; Bleimling, N.; Fries, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, parlementslid; et al. Een pull-down procedure voor de identificatie van onbekende GEF's voor kleine GTPases. Kleine GTPases 2016, 7, 93–106. [KruisRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; et al. Phosphoproteomics onthult dat kinase LRRK2 van de ziekte van Parkinson een subset van Rab GTPases reguleert. Elife 2016, 5, e12813. [Kruisreferentie] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernandez, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbusch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; et al. Met de ziekte van Parkinson geassocieerde mutaties in LRRK2 veroorzaken centrosomale defecten via Rab8a-fosforylering. mol. Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Rol van Rab GTPases in membraanverkeer en celfysiologie. fysio. Rev. 2011, 91, 119-149. [KruisRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, ik.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR De rol van Rab9 GTPase bij het faciliteren van receptorwerving door TIP47. Wetenschap 2001, 292, 1373-1376. [Kruisreferentie] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPase-regulatie van retromer-gemedieerde vrachtexport tijdens endosoomrijping. mol. Biol. Cel 2012, 23, 2505-2515. [KruisRef]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPases en microtubuli-motoren. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202-1206. [KruisRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Identificatie en karakterisering van meerdere nieuwe Rab-myosine Va-interacties. mol. Biol. Cel 2013, 24, 3420-3434. [Kruisreferentie] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin verbindt Rab27a en myosin Va rechtstreeks via zijn verschillende coiled-coil-gebieden. FEBS Lett. 2002, 517, 233-238. [KruisRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Binding van het vesikel-docking-eiwit p115 aan de GTPase Rab1b reguleert de membraanrekrutering van de COPI-vesikelcoating. Cel. Logist. 2013, 3, e27687. [Kruisreferentie] [PubMed]

52. Nakamura, N. Opkomende nieuwe rollen van GM130, een cis-Golgi-matrixeiwit, in celfuncties van hogere orde. J. Pharmacol. Wetenschap. 2010, 112, 255-264. [KruisRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, een nieuwe Rab5-effector, wordt gecomplexeerd met hVPS45 en gerekruteerd voor endosomen via een FYVE-vingerdomein. J. Cel Biol. 2000, 151, 601-612. [KruisRef]

54.Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Gemeenschappelijke en verschillende rollen voor de bindingspartners Rabenosyn-5 en Vps45 bij de regulatie van endocytische handel in zoogdiercellen. Exp. Cel Res. 2010, 316, 859-874. [KruisRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. De rol van Rab GTPases bij de ziekte van Alzheimer. ACS Chem. Neurowetenschappen. 2019, 10, 828-838. [KruisRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPases: de belangrijkste spelers in de moleculaire route van de ziekte van Parkinson. Voorkant. Cel. Neurowetenschappen. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Juni, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Scheen, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; et al. Ontregelde fosforylering van Rab GTPases door LRRK2 induceert neurodegeneratie. mol. Neurodegener. 2018, 13, 8. [Kruisreferentie]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; et al. Systematische proteomische analyse van LRRK2-gemedieerde rab GTPase-fosforylering legt een verband met ciliogenese. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Hoe Rab-eiwitten de Golgi-structuur bepalen. Int. Ds. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, IK; Fukuda, M. Meerdere soorten Guanine Nucleotide Exchange Factors (GEF's) voor kleine GTPases van Rab. Cel structuur. Functie 2016, 41, 61-79. [Kruisreferentie] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC-eiwitten: GAP's voor kleine GTPase Rab bij zoogdieren? Biosci. Rep. 2011, 31, 159-168. [Kruisreferentie] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. De rol van tethering-factoren in het verkeer van secretoire membranen. Ben. J. Fysiol. Cel Fysiol. 2006, 290, C11-C26. [KruisRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Rol van vesikelbindende factoren in het ER-Golgi-membraanverkeer. FEBS Lett. 2009, 583, 3770-3783. [KruisRef]

64.Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs en hun effectoren: specificiteit bereiken in membraanverkeer. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2006, 103, 11821-11827. [Kruisreferentie] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hooi, J.; Sztul, E. Tethering-factor P115: een nieuw model voor tether-SNARE-interacties. Bioarchitectuur 2012, 2, 175-180. [Kruisreferentie] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Structurele basis voor de interactie tussen het Golgi-hermontage-stapeleiwit GRASP65 en het Golgi-matrixeiwit GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373-26382. [Kruisreferentie] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASP's in Golgi-structuur en -functie. Voorkant. Mobiele ontwikkelaar Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI-werving wordt gemoduleerd door een Rab1b-afhankelijk mechanisme. mol. Biol. Cel 2003, 14, 2116-2127. [Kruisreferentie] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, ik.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b interageert met GBF1 en moduleert zowel ARF1-dynamiek als COPI-associatie. mol. Biol. Cel 2007, 18, 2400-2410. [Kruisreferentie] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi-fragmentatie bij neurodegeneratieve ziekten: is er een gemeenschappelijke oorzaak? Cellen 2019, 8, 748. [CrossRef]

wordt vervolgd

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* en José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Baskisch Centrum voor Neurowetenschappen, Wetenschapspark van de UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanje; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Afdeling Genetica, Fysische Antropologie en Dierfysiologie, Universiteit van Baskenland UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanje

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spanje 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spanje * Correspondentie: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)