Wat zijn de effectieve remmers voor de behandeling van kanker en fibrose?---Deel 1

Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Kleinmoleculige remmers van epitheliale, mesenchymale overgang voor de behandeling van kanker en fibrose

Ya‐Long Feng¹| Dan‐Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying (Yong Zhao)¹

Abstract

Zakdoekfibrose enkankerbeide leiden wereldwijd tot hoge morbiditeit en mortaliteit; daarom zijn effectieve therapeutische strategieën dringend nodig. Omdat resistentie tegen geneesmiddelen op grote schaal is gemeld in fibrotisch weefsel enkanker, is het ontwikkelen van een strategie om nieuwe doelen voor een gerichte medicijninterventie te ontdekken noodzakelijk voor de effectieve behandeling vanfibroseenkanker. Hoewel veel factoren ertoe leiden datfibroseenkankerheeft pathofysiologische analyse aangetoond dat weefselfibroseen kanker delen een gemeenschappelijk proces vanepitheel (mesenchymaal)transitie (EMT). EMT is geassocieerd met veel mediatoren, waaronder transcriptiefactoren (slak, zinkvinger E-box-bindend eiwit en signaaltransducer en activator van transcriptie 3), signaalroutes (transformerende groeifactor-1, RAC-serine/threonine-eiwit kinase, Wnt, nucleaire factor-kappa B, peroxisoom-proliferator-geactiveerde receptor, Notch en RAS), RNA-bindende eiwitten (ESRP1 en ESRP2) en microRNA's. Daarom kunnen geneesmiddelen die gericht zijn op EMT een veelbelovende therapie zijn tegen beidefibroseen tumoren. Een groot aantal verbindingen die zijn gesynthetiseerd of afgeleid van natuurlijke producten en hun derivaten onderdrukken de EMT door deze mediatoren infibroseen kanker. Door zich op EMT te richten, vertoonden deze verbindingen antikankereffecten bij meerdere kankertypes, en sommige vertoonden ook antifibrotische effecten. Daaromgeneesmiddelen die gericht zijn op EMT hebben niet alleen zowel antifibrotische alsantikankereffecten, maar oefenen ook effectieve therapeutische effecten uit op multiorganfibrose en kanker, die een effectieve therapie biedt tegenfibroseenkanker. Alles bij elkaar genomen bieden de resultaten die in dit overzicht worden benadrukt nieuwe concepten voor het ontdekken van nieuwe antifibrotische en antitumormiddelen.

SLEUTELWOORDEN:kanker, epitheel (mesenchymaal)overgang,fibrose, natuurlijk product, klein molecuul, transcriptiefactor, tumor

cistanche kan fibrose en kanker behandelen

1|INVOERING

Zakdoekfibroseenkankerzijn twee belangrijke oorzaken van hoge menselijke morbiditeit en mortaliteit wereldwijd. Hoewel er meerdere therapieën voor kanker zijn, waaronder chemotherapie, oncologische chirurgie en bestralingstherapie, is een effectieve therapeutische strategie nodig.1 Van deze therapeutische strategieën is chemotherapie het belangrijkste hulpmiddel voor het genezen van verschillende vormen van kanker. De therapeutische resistentie van geneesmiddelen tegen kanker, zoals 5-fluorouracil, gemcitabine, gefitinib en trastuzumab, is algemeen waargenomen in de kliniek.fibrosenog steeds de menselijke gezondheid bedreigt. Hoewel sommige geneesmiddelen antifibrotische effecten vertonen, waaronder angiotensine-converterende enzymremmers, aldosteronremmers, statines, angiotensine II type 1-receptorblokkers, endothelinereceptoren, ‐-blokkers, acetylsalicylzuur en matrix metalloproteïnase (MMP)-remmers, is geen van deze specifiek ontworpen om doelwitfibrose, en de gerelateerde bijwerkingen beperken hun klinische gebruik voor de behandeling vanfibrose.3-6Dus antifibrotische en antikankerbehandelingen zijn uiterst urgent, en nieuwe therapeutische geneesmiddelen moeten worden ontworpen op basis van specifieke doelen die bijdragen aan de progressie van fibrose en tumoren.

Epitheliaal (mesenchymaal)transitie (EMT) is een omkeerbaar terminaal differentiatieproces waarbij epitheelcellen hun eigenschappen verliezen en een meer mesenchymaal fenotype verwerven.7 EMT is een fundamenteel proces dat op grote schaal betrokken is bij de ontwikkeling en progressie van verschillende ziekten, en er zijn hoofdzakelijk drie soorten EMT8 (Figuur 1). Type I EMT is betrokken bij embryonale ontwikkeling en orgaanvorming. Type II EMT is van cruciaal belang voor wondgenezing enfibrose. Type III EMT draagt ​​bij aan de progressie en metastase van tumoren.9 Uitgebreide studies hebben aangetoond dat EMT sterk heeft bijgedragen aan de productie van myofibroblasten, de belangrijkste cellen die enorme hoeveelheden collageen produceren die leiden tot de afzetting van collageen bij de ontwikkeling vanfibrose.10 Bovendien zorgt EMT voor verhoogde beweeglijkheid en invasiviteit in van epitheel afgeleide tumorcellen en bevordert het tumormetastase. Daarom,fibroseen tumoren delen het gemeenschappelijke proces van EMT, en geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op EMT kunnen zowel antifibrose- als antitumoreffecten vertonen, wat een effectieve strategie zal biedentegen fibrose en tumoren.

Kleine moleculen hebben een lange geschiedenis als medicijn voor de behandeling van hypertensie, infecties, hartfalen, diabetes, astma, rhinitis en tumoren en maken ongeveer 75 procent uit van de antikankergeneesmiddelen die van 1981 tot 2014 door de FDA zijn goedgekeurd.11 Onlangs hebben veel kleine moleculen moleculen richten zich op EMT en vertonen goede therapeutische effecten op vertragend progressief weefselfibroseen kanker in experimentele omstandigheden.12-14 Daarnaast is het vermeldenswaard dat veel kleine moleculen, zoals tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib en binimetinib, in lopende klinische onderzoeken zijn voor de behandeling van tumoren.2 Deze gevallen veelbelovende vooruitzichten tonen voor de behandeling van fibrose en kanker, wat onderzoekers aanmoedigt om effectieve medicijnen met kleine moleculen te vinden voor de behandelingfibroseenkanker.

In deze review beschrijven we enkele belangrijke transcriptiefactoren, signaalroutes, RNA-bindende eiwitten en microRNA's (miRNA's), en verschillende nieuwe regulatoren die bijdragen aan EMT en verder enkele kleine moleculen presenteren die therapeutische effecten vertonen tegen EMT. Het richten van deze mediatoren met deze verbindingen kan een veelbelovende therapeutische strategie zijn om te behandelenfibroseenkanker.

2|KLEINE MOLECULEN TEGEN EMT

Verschillende uitstekende recensies hebben de mechanismen van EMT goed besproken.15 Kort gezegd, histologische en pathologische analyses laten zien dat epitheelcellen aanwezig zijn in eencellige of meerlagige lagen en apicaal-basale polariteit vertonen. Epitheelcellen interageren niet alleen met het basale membraan met integrines, maar communiceren ook met elkaar via gespecialiseerde intercellulaire verbindingen, waaronder desmosomen, subapicale strakke verbindingen, aanhangende verbindingen en verspreide gap junctions. Deze interacties helpen de integriteit en functie van het epitheel te behouden. Sommige stimuli drijven echter EMT aan in pathologische omstandigheden. Tijdens het EMT-proces worden epitheelcel-celverbindingen opgelost, en de epitheelcellen verliezen hun apicale-basale polariteit en verwerven front-achterpolariteit. Bovendien wordt de architectuur van het cytoskelet gereorganiseerd en wordt E-cadherine-expressie vervangen door N-cadherine-expressie, wat de celmotiliteit en invasiviteit verbetert. Infibrose, transformeren mesenchymale-achtige cellen in myofibroblasten, die kunnen worden geactiveerd om overmatig collageen te produceren, en in tumoren migreren deze mesenchymale-achtige cellen samen met de bloedsomloop naar een secundaire locatie waar ze een secundaire tumor vormen via mesenchymale-epitheliale transitie (MET ).16Het is vermeldenswaard dat weefselfibroseen tumoren delen het gemeenschappelijke proces van EMT, wat suggereert dat het richten op EMT een effectieve strategie kan zijn om beide te behandelenfibroseen tumoren (Figuur 1). EMT wordt gereguleerd door verschillende mediatoren zoals transcriptiefactoren, signaalroutes, RNA-bindende eiwitten en miRNA's. Bovendien zijn er veel kleine moleculen die effectieve therapeutische effecten op weefsel vertonenfibroseen tumoren door EMT te onderdrukken via deze mediatoren.

2.1|Remming van transcriptiefactoren door kleine moleculen

Transcriptiefactoren zoals Snail, Twist, zinkvinger E-box-bindende homeobox (ZEB) en signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3) worden vroeg geactiveerd en spelen een centrale rol in de EMT. Ze onderdrukken niet alleen het epitheliale fenotype, maar activeren ook het mesenchymale fenotype afzonderlijk of door samen te werken met andere transcriptiefactoren. Het remmen van de activering van transcriptiefactoren kan dus een effectieve manier zijn om EMT-behandeling te blokkerenfibroseen tumoren. Inderdaad, veel verbindingen interveniëren aanzienlijk infibroseen tumoren door de activering van transcriptiefactoren te onderdrukken.

2.1.1|Slak transcriptiefactoren

Snail is een zinkvinger transcriptionele repressor die bestaat uit drie isovormen, Snail1, Snail2 en Snail3. Onder hen worden Snail1 en Snail2 geactiveerd in de EMT tijdens ontwikkeling, fibrose enkanker. De opregulatie van Snail1 is te vinden in veel verschillende soortenkankerzoals maag, colorectaal en prostaatkanker.17-19 Bovendien verhoogde de overexpressie van Snail1 de beweeglijkheid en invasie van prostaatkankercellen, en onderdrukte het tot zwijgen brengen van Snail opmerkelijk de adhesie, migratie en invasie van Hep‐2-cellen.19 Verdere studie onthulde dat de knockdown van Slak blokkeerde de EMT, wat gepaard ging met de neerwaartse regulatie van de expressie van MMP‐2, MMP‐9, vimentine, N‐cadherine en fibronectine.19 Bovendien werd slakexpressie aangetoond in verschillende stadia vanfibroseen de reactivering van door slak geïnduceerde nierfibrose (Figuur 2). Bovendien medieerde hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF‐1) EMT door het reguleren van Snail en de ‐catenine-signaleringsroute in vroege longfibrose geïnduceerd door paraquat.21 Op basis van deze bevindingen werd gesuggereerd dat Snail een sleutelrol speelde in de EMT tijdensfibrose en kankeren de gerichte remming van slakexpressie kan een effectieve therapie zijn om te behandelenfibroseen tumoren.

Metformine is een eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van type II diabetes mellitus waarvan een therapeutisch effect op veel patiënten is aangetoondkankers. Nader onderzoek toonde aan dat metformine de expressie van E‐cadherine, miR‐200a, miR‐200c enmiR‐429 verhoogde en de expressie van miR‐34a, vimentine, Snail1 en ZEB1 in transformerende groeifactor‐ (TGF‐)-geïnduceerde verminderde EMT in de colorectalekankercellijnen SW480 en HCT-116 (Tabel 1).57 Bovendien hebben sommige verbindingen die zijn afgeleid van natuurlijke producten ook een significante interventie laten zien infibroseen tumoren door zich op slakken te richten (tabel 1). Toosendanin, een triterpenoïde geïsoleerd uit Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), wordt gebruikt om landbouwongedierte te voorkomen en te bestrijden.97 Onlangs werd gemeld dat toosendanine de door TNF‐ 1‐ geïnduceerde EMT in de longen significant remde.kankercellen via de extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (ERK) / slak-route en onderdrukte EMT en tumorgroei bij pancreaskanker door de RAC‐-serine / threonine-eiwitkinase (Akt) / mechanistisch doelwit van rapamycine (mTOR) -route te deactiveren (Figuur 2) , wat suggereert dat toosendanine een veelbelovend farmacologisch middel is voor de behandeling van kanker.22,23 Een recent onderzoek onthulde dat referentie de gevoeligheid van oxaliplatine verhoogde door EMT te remmen via de Snail-route.19 Bovendien is penicilline een belangrijke diterpenoïde verbinding die wordt geëxtraheerd uit Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara vertoonde een therapeutisch effect op door TNF‐ geïnduceerde EMT en de metastase van colorectale kanker door zich te richten op de Akt/glycogeensynthasekinase‐3 (GSK3)/Slak-route31 (Figuur 2). Bovendien is ferulazuur een bioactieve component afgeleid van Ligusticum chuanxiong Hort die EMT onderdrukt door TGF‐1 via remming van de Smad/integrine-gekoppelde kinase/slak-signaleringsroute in een renale proximale tubulaire epitheelcellijn (NRK-52E), wat suggereert dat ferulinezuur zuur kan een krachtig zijnfibroseantagonist.

2.1.2|ZEB-transcriptiefactoren

De twee ZEB-familieleden, ZEB1 en ZEB2, zijn transcriptionele remmers die betrokken zijn bij celproliferatie, migratie, invasie en apoptose. Uitgebreide studies hebben bevestigd dat ZEB1 wordt opgereguleerd in de EMT en een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van tumoren en fibrose.99,100 Er werd gemeld dat de Np63‐miR‐205-as de genexpressie van epitheliale markers verhoogde en de genexpressie van mesenchymale marker verminderde in orale squameuze celcarcinoom door het downreguleren van ZEB1 en ZEB2.101 Bovendien speelde de heterogene expressie van ZEB1 geïnduceerd door EMT een belangrijke rol bij metastase door de regulatie van miR‐200c.102 Bovendien heeft miR‐302a‐3pexerted een beschermende rol door het remmen van ZEB1 en EMT bij diabeticinierziekte.103 Deze resultaten suggereren dat verschillende mediatoren bijdragen aan EMT via de ZEB-signaleringsroute, wat suggereert dat ZEB een veelbelovend doelwit is voor de behandeling vanfibroseen tumoren.

Decitabine is een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van myelodysplastische syndromen die EMT remden door de miR-200/ZEB-signaalroute in niet-kleincellige longkanker PC9-cellen te reguleren.58 Bovendien bleek uit een fase Ib/II klinische studie dat een lage dosis decitabine verbeterde de werkzaamheid van immunotherapie bij patiënten met geneesmiddelresistente recidiverende/refractaire spijsverteringskanaalkanker, waardoor het een aantrekkelijke therapie voor kankers is.

Silibinine, een bioactieve component van Silybum marianum (L.) Gaertn., vertoonde eigenschappen tegen kanker bij meerdere soorten kanker, zoals blaas- en longkanker (Tabel 1). Recente onderzoeken hebben aangetoond dat silibinine EMT omkeerde door de expressie van ZEB1, vimentine en MMP‐2 te remmen, evenals de transactivering van ‐catenine bij metastase van blaaskanker. ) of decitabine onderdrukte EMT bij niet-kleincellige longkanker.105 Deze onderzoeken suggereren dat silibinine een belangrijk kandidaat-medicijn tegen kanker is. Honokiol werd gewonnen uit de zaadkegels van Magnolia grandiflora L. en vertoonde een therapeutisch effect op verschillende kankers. Honokiol remde effectief EMT bij borstkanker via de STAT3/ZEB1/E‐cadherine-as (Figuur 2) en omgekeerd EMT bij niercelcarcinoom via miR‐141/ZEB2 (Tabel 1).

2.1.3|STAT3STAT3

een lid van de STAT-eiwitfamilie kan worden gefosforyleerd als een transcriptiefactor en speelt een sleutelrol in verschillende cellulaire processen, waaronder celgroei, apoptose en differentiatie. Hypoxie is een belangrijke mediator die EMT induceert tijdens tumorinitiatie en metastase, en STAT3 bevordert HIF‐1-expressie om EMT te induceren door te binden aan de promotor van HIF‐1. Bovendien werd STAT3 geïdentificeerd als een positieve regulator die door TGF‐1‐ geïnduceerde EMT verergerde.106 Met name de JAK2/STAT3-signaleringsroute had een significant effect op de EMT bij meerdere kankers.107,108 Bovendien werkte STAT3 samen met andere transcriptiefactoren bevorderen van EMT, zoals Twist en ZEB1.109 De expressie van p‐STAT3 (Tyr‐705) en ZEB1 was bijvoorbeeld positief geassocieerd met metastase, en ze versterkten samen EMT bij colorectaal carcinoom.110 Bovendien werd STAT3 opgereguleerd in TGF‐ 1‐geïnduceerde EMT tijdens nierfibrose, wat impliceert dat STAT3 een innovatief doelwit is voor de preventie van fibrose.111 Verder zijn er veel mediatoren die EMT induceren door de activering van STAT3, zoals Pin1, HOXB8, miR‐30d en IL‐6.

Sepantroniumbromide is een remmer van survivine die kankerbestrijdende eigenschappen vertoont bij meerdere soorten kanker. Een recente studie onthulde dat sepantroniumbromide de invasie van glioblastoom veroorzaakt door straling en omgekeerde EMT verminderde door zich op STAT3 te richten.

Tanshinone IIA is een belangrijke bioactieve component van het beroemde medische kruid Salvia miltiorrhiza waarvan werd gemeld dat het de proliferatie van blaaskankercellen afzwakt (Tabel 1). Verder onderzoek toonde aan dat tanshinone IIA EMT in blaaskankercellen onderdrukte via de modulatie van de STAT3‐CCL2-signaleringsroute.32 Bovendien blokkeerde tanshinone IIA EMT door de TGF‐/Smad-route in peritonealefibrose.116 Uit deze gegevens werd gesuggereerd dat verbindingen die zich richten op EMT zowel antifibrotische als kankerbestrijdende eigenschappen kunnen hebben. Bovendien heeft polyphyllin I, een steroïde saponine afgeleid van Paris polyphylla, ontstekingsremmende en kankerbestrijdende eigenschappen getoond. Er werd gesuggereerd dat polyphyllin I, dat EMT omkeerde door de IL‐6/STAT3-route te moduleren, diende als een nieuwe oplossing om EGFR‐TKI-resistentie bij niet-kleincellige longkanker te overwinnen 82 (Figuur 2). Daarom is gecombineerde behandeling met polyphyllin I en erlotinib een veelbelovende therapie voor longkankerpatiënten om de werkzaamheid van geneesmiddelen te versterken en de resistentie tegen geneesmiddelen te verminderen.82 ontstekingsremmende en kankerbestrijdende eigenschappen. Quercetine keerde door IL‐6-geïnduceerde EMT in pancreaskankercellen om via STAT3.44. Gezamenlijk geven de gegevens aan dat het gebruik van verbindingen die gericht zijn op STAT3 een effectieve benadering voor genezing kan zijnfibrose en kanker.

2.2|Richten op signaalroutes tegen EMT door kleine moleculen

Veel signaalroutes, zoals de TGF‐1, nucleaire factor-‐κB (NF‐κB), Wnt, Akt, peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) en Notch-routes, en het renine-angiotensinesysteem (RAS) dragen bij aan de EMT. Het richten op deze signaalroutes kan effectief zijn voor de behandeling van:fibroseen tumoren, en veel kleine moleculen die zich op deze signaalroutes richten, keren EMT omfibroseen tumoren.

2.2.1|TGF‐1-signaleringsroute

TGF‐1 speelt een cruciale rol in verschillende cellulaire functies, waaronder celgroei, proliferatie, differentiatie en apoptose, en wordt beschouwd als een belangrijke mediator in EMT tijdens de processen van tumorvorming enfibrose.117 Veel componenten dragen bij aan EMT via de TGF‐1-signaleringsroute, wat aangeeft dat de remming van de TGF‐1-signaleringsroute effectief kan zijn bij de behandeling van kanker enfibrose. Verschillende uitstekende recensies hebben de rol van de TGF‐1-signaleringsroute in tumoren besproken enfibrosegoed.117,118 Hier presenteren we verschillende belangrijke kleine moleculen die EMT in tumoren en fibrose onderdrukken door zich te richten op de TGF‐1-signaleringsroute (tabel 1).

Galunisertib, ook bekend als LY2109761, is een TGF‐-receptorkinaseremmer die specifiek de fosforylering van Smad2 verlaagde en de expressie van E‐cadherine in gekweekte humane hepatocellulaire carcinoomcellijnen opreguleerde, wat impliceert dat het de EMT zou kunnen onderdrukken.119 Galunisertib is nu in lopende klinische studies bij patiënten met glioblastoom, pancreaskanker en hepatocellulair carcinoom.62 Nobiletin is een flavonoïde verbinding geïsoleerd uit Citrus depressa die EMT onderdrukte door de TGF‐1/Smad-signaalroute in menselijke niet-kleincellige longkankercellen te antagoneren.42 , oridonine is een diterpenoïde van Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara remde EMT door TGF‐ 1/Smad2/3 in osteosarcoom te blokkeren.35 Bovendien is GW788388 een nieuwe remmer van de TGF‐ type I-receptor die TGF‐-geïnduceerde EMT remde en fibrogenese bij db/db-muizen die significante diabetische nefropathie vertoonden.63 Bovendien verlichtte oxymatrine, een bioactieve alkaloïde van Sophora japonica L., EMT veroorzaakt door h glucose door remming van de TGF‐1/Smad-signaleringsroute in NRK‐52E-cellen, wat aangeeft dat oxymatrine een therapeutisch middel kan zijn voor diabetische nefropathie.64 Isoviolanthine, een flavonoïde geïsoleerd uit Dendrobium officinale Kimura et Migo, onderdrukte door TGF‐1 geïnduceerde EMT door remming van de TGF‐1/Smad- en fosfatidylinositol-3‐kinase (PI3K)/Akt/mTOR-signaalroutes in hepatocellulaire carcinoomcellen.46 Bovendien remde vitamine D, een bekende remmer van EMT, EMT door de TGF‐ 1 negatief te reguleren signaalroute in menselijke bronchiale epitheelcellen, en MART-10 (een vitamine D-analoog) onderdrukte metastase via downregulerende EMT in pancreaskankercellen.

2.2.2|NF‐κB-signaleringsroute

De NF‐κB-signaleringsroute is op grote schaal betrokken bij meerdere cellulaire activiteiten, zoals celproliferatie, apoptose, invasie en ontsteking. NF‐κB speelt een vitale rol bij de ontsteking van weefselfibrose, en het remmen van NF‐κB-activiteit verminderde ontsteking en verbetert het herstel van door CCl4‐geïnduceerde leverfibrose.121 Bovendien droeg NF‐κB bij aan ontsteking, apoptose, groei, migratie en invasie van kankercellen.122,123 Onlangs werd ontdekt dat de mediator van RNA-polymerase II-transcriptie, subeenheid 28 (MED28) moduleerde EMT via NF‐κB-onmenselijke borstkankercellen, wat suggereert dat de NF‐κB-signaleringsroute ook een sleutelrol speelt in het proces van EMT.124 Daarom is het gericht op de NF‐κB-signalering route kan een goede keuze zijn om fibrose en tumoren te behandelen.

Osthole, een dominante component in Cnidium monnieri (L.) Cuss. vertoonden verschillende biologische activiteiten, waaronder neuroprotectieve, osteogene, cardiovasculaire beschermende, immunomodulerende, hepatoprotectieve en antimicrobiële effecten. Osthole bleek TGF‐1-geïnduceerde EMT, adhesie, migratie en invasie te blokkeren door de inactivatie van de NF‐κB/Snail-routes in A549-cellen (Tabel 1).92 Bovendien verzwakte ostiole ook de insulineachtige groeifactor‐ 1) veroorzaakte EMT door de PI3K/Akt-route en remde door hepatocytengroeifactor geïnduceerde EMT via de c-Met/Akt/mTOR-route in kankercellen in de menselijke hersenen.125 Pterostilbeen is een stilbeenbevattende bosbessen die de EMT in de stam van borstkanker effectief blokkeerde cellen door het NF‐κB/miR‐488-circuit.90 Bovendien reguleerde pterostilbeen EMT negatief en remde het triple-negatieve borstkankermetastase door de expressie van miR‐205 te induceren.

De sclerotia van Polyporus umbellatus (Pers.) Frieten worden veel gebruikt om urineren te bevorderen en vocht te voorkomen.127Onze eerdere studies hebben systematisch aangetoond dat ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergone) geïsoleerd uit Polyporus umbellatus (Pers.) Fries vertoonde significante antitumor-, diuretische en renoprotectieve effecten.128-135 Onze recente studie toonde aan dat ergone de NF‐κB-signalering en ‐SMA-expressie remde bij 5/6 ratten met nefrectomie en unilaterale ureterobstructie (Figuur 2 en Tafel 1).

2.2.3|Wnt-signaleringsroute

De Wnt-signaleringsroute is een evolutionair geconserveerde ontwikkelingssignaleringscascade die een cruciale rol speelt bij het reguleren van orgaanontwikkeling en weefselhomeostase. Leucine-rijke repeat-bevattende G-eiwit-gekoppelde receptor 5 (LGR5) is een nieuwe functionele marker in glioma-stamcellen die EMT bevordert door de Wnt/‐catenine-signaleringsroute te activeren.138 Sry-achtige hoge-mobiliteitsgroepbox 8 reguleert kankerstam achtige eigenschappen en door cisplatine geïnduceerde EMT door de Wnt/‐catenine-signaleringsroute in plaveiselcelcarcinoom van de tong.139 Bovendien onderdrukten mesenchymale stromale cellen van het beenmerg EMT door de Wnt/ ‐catenine-signaleringsroute in door silica geïnduceerde pulmonairefibrose.140 Onze eerdere studie toonde de activering van de canonieke Wnt/‐catenine-signaleringsroute samen met de opregulatie van pro-inflammatoire en pro-oxidatieve eiwitexpressie in de NF‐κB-signaleringsroute en neerwaartse regulatie van de ontstekingsremmende Nrf2-signaleringsroute bij patiënten met chronische nierziekte vergeleken met de Nrf2-signaleringsroute bij gezonde controles.

Veel verbindingen remmen de Wnt-signaleringsroute en deze verbindingen kunnen EMT in . onderdrukkenkankerenfibrose(Tabel 1).142 FH535, een ‐catenine/Tcf-remmer, verhoogde niet alleen de radiogevoeligheid, maar onderdrukte ook EMT in de radioresistente KYSE‐150R-slokdarmkankercellijn, wat erop wees dat remmers van de Wnt-signaleringsroute effectieve antikankermiddelen kunnen zijn met het potentieel om geneesmiddelen tegen kanker te zijn.65 Bovendien werd gemeld dat FH535 meerdere soorten kanker verlichtte, waaronder colorectale kanker, maagkanker en hepatocellulair carcinoom.143-145 Isoquercitrine, een bioactieve flavonoïde van Bidens bipinnata L., remde de Wnt/‐catenine-signaleringsroute en door hepatocytgroeifactor/scatterfactor geïnduceerde EMT in NBT-II-cellen.146 Bovendien werd salinomycine eerder als antibioticum gebruikt en vertoonde het ook significante antikankeractiviteit door EMT te onderdrukken.95,147,148 Salinomycine-remde EMT door onderdrukking van de Wnt/‐catenine-signaleringsroute in epitheliale eierstokkankercellen, wat aangeeft dat kleine moleculen die zich richten op de Wnt/‐catenine-signaleringsroute een kankerverwekkende eigenschappen door omkering van EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) is een bekende schimmel die een effectief therapeutisch effect heeft opnierfunctie verbeterenin de kliniek.149,150 Onze eerdere onderzoeken hebben bevestigd dat extracten van de oppervlaktelaag van Poria-kokos opmerkelijke antihyperlipidemische, diuretische en renoprotectieve effecten vertonen.151-158 Onlangs isoleerde onze groep meer dan 90 triterpenoïde verbindingen uit de oppervlaktelaag van Poria-kokos , waarvan sommige significante antifibrotische eigenschappen vertoonden.159-161 Nieuwe triterpenoïden, waaronder poricoïnezuur ZC, perjoodzuur ZD en perjoodzuur ZE, verlaagden de expressie van Wnt1, actief ‐catenine, Slak, Twist, MMP‐7, PAI aanzienlijk ‐1 en FSP1 in HK‐2-cellen geïnduceerd door TGF‐1 en angiotensine II en muizen met eenzijdige ureterafsluiting (Figuur 2 en Tabel 1). Bovendien verbeterden nieuwe triterpenoïden, waaronder poricoïnezuur ZG en poricozuur ZH, de nierfunctiefibrosedoor zich te richten op de fosforylering van Smad3-signalering en de Wnt/‐catenine-signaleringsroute162 (Figuur 2 en Tabel 1).

Alismatis wortelstok (AR), de gedroogde wortelstok van Alisma Orientale (Sam.) Julep vertoonde diuretische, antihyperlipidemische en renoprotectieve effecten163 die ook werden bevestigd door onze eerdere studies.164-167 Onze recente studie toonde aan dat triterpenoïde het belangrijkste bestanddeel was van AR,30 en verder onderzoek toonden aan dat de nieuwe tetracyclische triterpenoïde 25‐O‐-methylering F EMT remde door de Wnt/‐catenine-signaleringsroute te onderdrukken, evenals de fosforylering van Smad3-signalering in zowel NRK-52E- als NRK-49F-cellen (Figuur 2 en Tabel 1). Bovendien werd ook waargenomen dat ergone de accumulatie van extracellulaire matrix in HK‐2-cellen remde en podocytbeschadiging verminderde door de activering van de Wnt/‐catenine-signaleringsroute geïnduceerd door angiotensine II te remmen.81 Samengevat geven deze gegevens aan dat tetracyclische triterpenoïde en steroïde verbindingen vertonen significante antifibrotische eigenschappen bijnierfibrose.