Natriumglucose-cotransporter-2-remmers: gunstige effecten op klinische resultaten buiten diabetes in de schijnwerpers Ⅲ

10. Nadelige effecten

SGLT2-remmingof afwezigheid kan ook aanzienlijke risico's met zich meebrengen. Muizen zonder SGLT2 hadden een betere diabetescontrole dan wildtype controles, maar ze hadden de mortaliteit en het aantal infecties enorm verhoogd. Dit was evenredig met genverlies; heterozygoten hadden een gunstiger resultaat dan homozygoten. Er waren ook verhoogde urineverliezen van magnesium en calcium bij deze lieve-plas-muizen en er was enige trend in de richting van een verhoogde uitscheiding van fosfaat [142]. De discrepantie tussen de uitkomst van deze muizen en die van patiënten met SGLT2-remming is opvallend; deze muizen hebben echter zeer goede resultaten, tenzij ze streptozotocine kregen om ze diabetisch te maken. Deze toestand is niet vergelijkbaar mettype 2 diabetes. Homozygote muizen scheidden een enorme hoeveelheid urine en glucose uit. Een dergelijke uitdaging voor de homeostase kan uiteraard niet lang worden volgehouden. Bij mensen zijn er zeer weinig levensbedreigende bijwerkingen, zoals uitdroging [40],diabetische ketoacidose(vaak euglycemisch),risico op amputatiewaarbij urogenitale infecties en fracturen de meest prominente zijn.

HOE LANG DUURT HET VOORDAT CISTANCHE WERKT BIJ NIERZIEKTEPATIËNTEN?

SGLT2 verhoogt deconcentratie ketonlichamenen kan leiden toteuglycemische diabetische ketoacidose, vooral bij patiënten bij wie er onvoldoende insuline in het systeem aanwezig is [143]). Omdat dit niet het geval is bij niet-diabetische patiënten, is er in deze populatie geen ketoacidose gemeld [10]. Naast de bekende risico's is er nog een, waarschijnlijk ondergerapporteerde, bijwerking van ketoacidose: het kan hartritmestoornissen veroorzaken. Dit wordt echter waarschijnlijk tegengewerkt door de verminderde sympathische activiteit die daaruit voortvloeitbehandeling met gliflozinen. Er is onlangs een zeer grondig overzicht over dit onderwerp gepubliceerd [144]. Uit een onderzoek van de meldingen aan het systeem voor het melden van bijwerkingen van de Food and Drug Administration kwamen er minder naar vorenatriale fibrillatievoorvallen bij patiënten die SGLT2-remmers gebruikten vergeleken met andere antidiabetica [145].

Urogenitale infectieskomen vaker voor bij patiënten die worden behandeld met SGLT2-remmers, wat niet verrassend is [38,41,42,146]. Er zijn weinig onderzoeken die deze bijwerking niet melden. Ze komen ook significant vaker voor bij niet-diabetische patiënten [10]. Dit zijn echter meestal ongecompliceerde en meestal enkele episoden [147,148]. Er bestaat ook bezorgdheid over de bothomeostase. Het verhoogde risico op fracturen bleek significant te zijn na meer klassen antidiabetica, waaronder SGLT2-remmers [53]. In de meeste grote onderzoeken werd echter geen toename van het aantal fracturen gerapporteerd. Meta-analyses zijn niet volledig sluitend. Eén van hen vond een significante toename van fracturen na canagliflozine [149]; een recentere studie vond geen enkele statistische significantie vergeleken met placebo [150].

Het hogere risico op amputaties van ledematen, gerapporteerd in het CANVAS-onderzoek [5], gaf aanleiding tot bezorgdheid. De meeste grote onderzoeken vonden echter geen verhoogd risico en een recente meta-analyse bevestigde geen toename van het aantal amputaties in een gecombineerd cohort van 63.716 patiënten [151]. Dit bewijs was consistent voor verschillende soorten SGLT2-remmers, uitgangspopulaties en duur van het behandelingsgebruik. In een analyse met inbegrip van het CANVAS-programma en CREDENCE-onderzoeken was een geschiedenis van eerdere amputaties de sterkste voorspeller van toekomstige amputaties [152]; het verband met de behandeling was dus niet noodzakelijkerwijs oorzakelijk. Aan de andere kant werd een verminderd herstel van ischemie in de achterpoten gevonden bij experimentele muizen met diabetes die werden behandeld met canagliflozine [69], dus dit risico vereist voortdurende waakzaamheid en meer experimenteel onderzoek.

Er werden enkele interessante en niet-intuïtieve bevindingen gerapporteerd toen gliflozinen werden gecombineerd met training en andere veranderingen in levensstijl. Dapagliflozine verzwakte de verbetering van de insulinegevoeligheid veroorzaakt door duurtraining [153]. Het effect van dieetadvisering werd ook belemmerd door hetzelfde medicijn [154]. Aan de andere kant verminderde intensieve inspanning + dapagliflozine in een ander onderzoek de rompvetmassa [155]. De controles kregen echter alleen behandeling met dapagliflozine en er was geen controle met training zonder behandeling.

De beschreven bijwerkingen waren niet talrijk en niet ernstig genoeg om de gunstige uitkomsten in de bovengenoemde onderzoeken teniet te doen.

11. Conclusies

Gliflozinen verminderen de hoeveelheid zout en water in het lichaam, waardoor de werklast van het hart afneemt. De toegenomen beschikbaarheid van ketonlichamen en de omschakeling van het energieverbruik van glucose naar andere bronnen verbetert de voeding. Denier werklastwordt ook verminderd omdat hyperfiltratie wordt afgeschaft en de reabsorptie van natrium en glucose lager is, wat leidt tot een lagere energiebehoefte. Beide organen profiteren van een verbeterde bloedstroom en een betere zuurstoftoevoer met verhoogde hematocriet. Een betere mitochondriale functie draagt ​​ook bij aan een beter energie- en zuurstofgebruik in de cellen. Verminderde sympathische activiteit kan een belangrijke bijdrage leveren aan beidenier- en hartvoordelen. Deze effecten treden snel op en kunnen gedeeltelijk de gunstige effecten verklaren die tijdens de kortetermijnfollow-up worden waargenomen.

Een verbeterde compensatie van diabetes of bloeddruk gaat waarschijnlijk gepaard met betere langetermijnresultaten na SGLT2-remming. Bovendien zouden gliflozinen ook de last van het ‘zuinige genotype’ kunnen verlichten [156]. Er zijn minder calorieën en zout beschikbaar voor het lichaam, zelfs zonder verandering van de voedingsgewoonten. Dit effect verschilt van dat van een koolhydraatarm dieet omdat gliflozinen niet alleen de ingenomen glucose helpen uitscheiden, maar ook glucose die afkomstig is van andere soorten voedingsstoffen en gluconeogenese. De verhoogde lipolyse van wit vet heeft extra voordelen voor andere organen, zoals de lever. Figuur 1 geeft een vereenvoudigde grafische samenvatting van de gunstige effecten van SGLT2-remmers weer.

Figuur 1. Gunstige effecten van SGLT2-remmers op de nieren, het cardiovasculaire systeem en de lever.

Het is niet duidelijk of elk van de hierboven beschreven metabolische veranderingen bijdraagt ​​aan het gunstige effect, en in welke mate. Verminderde ontstekingen en atherosclerose zullen waarschijnlijk zelfs nog meer voordelen opleveren als follow-up op lange termijn beschikbaar is. Het risico op fracturen op de lange termijn kan echter ook toenemen. Zoals bij alle nieuwe geneesmiddelen is een grondige en plichtsgetrouwe monitoring van de bijwerkingen noodzakelijk. Er is enorm veel belangstelling voor SGLT2-remmers, die momenteel waarschijnlijk op zijn hoogtepunt is. Hun vele gunstige effecten verbeteren ons arsenaal tegen de last van beschavingsziekten. Als de bijwerkingen zorgvuldig worden gecontroleerd en onder controle worden gehouden, zijn de voordelen ervan enorm. Omdat iedere functionerende menselijke nier glucose filtert, kunnen ook mensen zonder diabetes profiteren van de werking van deze groep medicijnen, zo bleek herhaaldelijk.

Auteursbijdragen: V. ˇC.C. en OZ planden eveneens het werk, haalden informatie uit het beschikbare bewijsmateriaal en evalueerden deze op relevantie voor het artikel. V.ˇC.C. schreef het papier. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit onderzoek werd gefinancierd door het Algemeen Universitair Ziekenhuis Onderzoeksproject RVO-VFN64165.

Belangenconflicten: De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenverstrengeling die relevant is voor de inhoud van dit artikel.