Natriumglucose-cotransporter-2-remmers: gunstige effecten op klinische resultaten buiten diabetes in de schijnwerpers Ⅱ

3. Het lichaamsgewicht verminderen

De eerste onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van gliflozinen rapporteerden doorgaans ook:verlies van lichaamsgewicht[38–41], ook al zijn ze niet allemaal [42]. Gliflozinen stimulerenlipolyse,oxidatie van lipiden, Enketogenese, wat helpt lichaamsvet te verminderen [43]. De verandering in de darmmicrobiota zou gedeeltelijk de afname van het lichaamsgewicht kunnen veroorzaken. Dit werd bewezen bij muizen [44], maar niet bij mensen [45].Verlies van glucosevermindert decalorieënbeschikbaar voor het lichaam. Dit zou kunnen leiden tothyperfagieter compensatie, zoals gerapporteerd in referentie [18]. Niet elk experiment is hiermee echter in overeenstemming. Sawada et al. rapporteerden geen hyperfagie vergeleken met onbehandelde ratten wanneer ratten werden gevoed met een vetrijk dieet. In hun experiment was de verklaring voor de langzamere toename van het lichaamsgewicht de neurale lever-hersen-vet-as. Tofogliflozine verminderde de vetmassa bij intacte muizen, maar dit effect werd verzwakt door hepatische vagotomie [46]. SGLT2-remming door canagliflozine bevorderde de thermogenese van vetweefsel, de biogenese van de mitochondriën en de lipolyse via de -adrenoceptor-cyclische adenosine30 5 0 -monofosfaat-eiwitkinase A-route [47]. Bovendien induceren SGLT 2-remmers lipolyse van wit vetweefsel. Dit effect is niet erg wenselijk omdat het diabetische ketoacidose zou kunnen veroorzaken [48], maar het kan vetophopingen, veroorzaakt door insuline, voorkomen. Omdat zowel Amerikaanse als Europese richtlijnen de behandeling van obesitas aanbevelen bij personen met diabetes type 2 (T2D) [49], zou het verlagen van het lichaamsgewicht een andere weg kunnen zijn naar betere resultaten bij behandelde patiënten.

HOE LANG DUURT HET VOORDAT CISTANCHE WERKT BIJ NIERZIEKTEPATIËNTEN?

4. Bloeddrukverlaging

SGLT2-remmers verlagen de bloeddruk, zoals werd gevonden in eerdere onderzoeken [40,41] en gepoolde gegevens [50], en bevestigd in recente metanalyses [51,52]. De werkelijke afname bedraagt ​​echter slechts enkele mmHg vergeleken met de gebruikelijke zorg. Canagliflozine induceerde natriurese, maar geen urineproductie, dus er werd geen osmotische diurese waargenomen [53]. Bij acuut hartfalen werd echter osmotische diurese gevonden, maar de fractionele natriumuitscheiding was niet verhoogd [54]. Dapagliflozine bleek het geschatte plasmavolume met ongeveer 10% te verlagen, wat zou kunnen helpen de bloeddruk te verlagen [55]. Extracellulaire en plasmavolumes waren ook afgenomen na empagliflozine [56]. Het natriumgehalte in de huid was verlaagd na 6 weken dapagliflozine [57]. Een lager plasmavolume en een lager natriumgehalte in het lichaam zijn waarschijnlijk de belangrijkste mechanismen die de bloeddruk verlagen. Bij dieren kan het nachtdompelen ook worden hersteld door gliflozinen; bij mensen bleef het patroon gehandhaafd [58]. Dit effect wordt versterkt in combinatie met RAAS-remmers. Er werd ook een voordeel gevonden in combinatie met bètablokkers of calciumkanaalblokkers [59], maar dit werd niet versterkt door thiazidediuretica of furosemide, waarschijnlijk omdat gliflozinen een aanzienlijke toename van plasmarenine en aldosteron teweegbrengen [29]. Niet elk onderzoek vond echter een verband met andere antihypertensiva [60]. Het verminderen van de sympathische activiteit die door de nieren wordt aangestuurd, zou een van de belangrijkste mechanismen kunnen zijn die leiden tot een verminderde incidentie van hartfalen, zoals samengevat in een recent overzicht [61]. Naar onze mening is debescherming van de nierenkan niet alleen worden verklaard door het bloeddrukeffect, aangezien glomerulaire en interstitiële fibrose en ontstekingsinfiltraten werden verzwakt door empagliflozine, zonder enig effect op de bloeddruk bij angiotensine-II-afhankelijke hypertensie bij ratten [62]. Op basis van het beschikbare bewijsmateriaal bevelen klinische richtlijnen de behandeling van hypertensie en het handhaven van een normale bloeddruk aan bij zowel diabetische als niet-diabetische populaties.cardiovasculaire en niercomplicaties te voorkomen[63–66]. De bijdrage van SGLT2-remmers aan het verlagen van de bloeddruk kan een ander voordeel zijn dat tot betere resultaten leidt.

5. Vasculaire effecten en ontstekingen

Cardiovasculaire uitkomsten, evenals de hierboven genoemde nieruitkomsten, kunnen worden veroorzaakt door vasculaire, inflammatoire en subcellulaire veranderingen. Ontsteking, angiogenese, atherosclerose en arteriële stijfheid werden door dit medicijn beïnvloed.

Activering van de NLR-familie, het pyrinedomein-bevattende 3 (NLRP3) inflammasoom en de daaropvolgende afgifte van interleukine (IL)-1 induceert atherosclerose en hartfalen [67]. Patiënten met T2D en een hoog cardiovasculair risico kregen gedurende 30 dagen SGLT2-remmer empagliflozine of sulfonylureumderivaat, waarbij NLRP3-inflammasoomactivatie werd geanalyseerd in macrofagen. Hoewel het glucoseverlagende vermogen van de SGLT2-remmer vergelijkbaar is met dat van sulfonylureumderivaat, vertoonde het een grotere vermindering van de IL-1-secretie vergeleken met sulfonylureumderivaat, vergezeld van een verhoogd serumhydroxybutyraat en een verlaagd seruminsuline [67].

Canagliflozine verlaagde leptine, verhoogde adiponectine en verlaagde pro-inflammatoire IL-6. In dit onderzoek werd ook enige toename van de tumornecrosefactor (TNF)-alfa gevonden; de oorzaak en betekenis hiervan is echter onbekend [68].

Canagliflozine verminderde de angiogenese bij diabetesmuizen [69]. Dit is echter een tweesnijdend zwaard. Het zou het herstel na ischemie kunnen verminderen, zoals in het geciteerde onderzoek. De CANVAS-studie rapporteerde ook een hogere incidentie van amputaties bij mensen, ook al werd dit niet bevestigd in andere onderzoeken. Aan de andere kant zou de remming van angiogenese kunnen leiden tot een langzamere progressie van diabetische retinopathie [70]. In de tweede studie werd hetzelfde model van muizen met diabetes gebruikt, maar met een ander medicijn, tofogliflozine. Beide geneesmiddelen verlaagden de vasculaire endotheliale groeifactor. Een pilotstudie bij mensen suggereert ook gunstige effecten bij retinopathie [71].

Een andere veel voorkomende route die tot betere resultaten leidt, zou een verbeterde mitochondriale functie kunnen zijn [72,73]. Verbeterde energieproductie en mitochondriale biogenese werden gevonden in experimentele onderzoeken [74].

Er zijn momenteel geen langetermijnstudies met de ontwikkeling van atherosclerose als resultaat beschikbaar bij mensen. Risicofactoren voor atherosclerose, zoals het glucosemetabolisme, urinezuurconcentraties, normalisatie van de bloeddruk en verlaging van het lichaamsgewicht, worden allemaal beïnvloed door gliflozinen. De veranderingen in het lipidenprofiel zijn ook in meer detail onderzocht, evenals parameters van vasculaire stijfheid en endotheliale functie. Het is bewezen dat dapagliflozine de ontwikkeling van atherosclerose en endotheliale dysfunctie vermindert bij muizen met apo-E-deficiënte diabetes [75]. In een ander model versnelde empagliflozine de regressie van atherosclerose [76]. Een verlaagd triglyceridengehalte en een verhoging van het HDL-cholesterol werden ook gevonden bij hypertriglyceridemische muizen [77]. Uit een recente meta-analyse is gebleken dat SGLT2-remmers het totale cholesterolgehalte, het hogedichtheidlipoproteïne (HDL)-cholesterol en het lagedichtheidlipoproteïne (LDL)-cholesterol verhogen. Gliflozinen verlaagden ook de triglyceridenconcentraties, wat consistent is met dierstudies [28]. Een verhoogd LDL-cholesterol is geen wenselijk effect. Uit een onderzoek met dapagliflozine bleek echter een toename van het minder atherogene, grote, drijvende LDL-cholesterol en onderdrukking van het atherogene, kleine, dichte LDL-cholesterol [27], wat op een gunstiger profiel duidt. Vasculaire parameters werden ook bij mensen bestudeerd. Arteriële stijfheid is een gevestigde risicofactor voor cardiovasculair risico. In een post-hoc analyse van een fase III-onderzoek met em pagliflozine vertoonde de ambulante arteriële stijfheidsindex een dalende trend, en waren de polsdruk en het dubbelproduct (systolische bloeddruk * hartslag) significant lager [50]. In een gepoolde analyse van vijf gerandomiseerde onderzoeken met canagliflozine waren ook de polsdruk en het dubbelproduct verlaagd [78]. Het dubbele product is echter geen erg nuttige voorspeller van cardiovasculaire uitkomsten [79]. Acute dapagliflozine-medicatie verminderde de arteria brachialis-endotheel-afhankelijke en onafhankelijke vasodilatatie en polsgolfsnelheid [80]. Flow-gemedieerde dilatatie werd ook verbeterd in een ander onderzoek [81]. Verbeterde vasculaire gezondheid en minder ontstekingen kunnen een ander voordeel van SGLT2-remmers zijn. Langetermijnstudies bij mensen ontbreken echter nog steeds.

6. Andere gevolgen voor de stofwisseling en de bloedsamenstelling

Zoals eerder vermeld hebben gliflozinen ook significante effecten op parameters die niet direct verband houden met hun belangrijkste antidiabetische rol [82,83]. Sommigen van hen kunnen bijdragen aan de gunstige effecten van gliflozinen. Anderen kunnen de bijwerkingen die met dit medicijn gepaard gaan, bemiddelen. Glycosurie verhoogt de uitscheiding van urinezuur [84]. Dit wordt hoogstwaarschijnlijk niet gemedieerd door SGLT2 omdat SGLT2 geen fructose transporteert en fructosurie hetzelfde uricosurische effect heeft bij muizen [85]. De verbindende transporter kan glucosetransporter type 9 (GLUT9) zijn, die zowel hexosen als urinezuur in de tegenovergestelde richting transporteert. Als er overvloedig glucose in het lumen aanwezig is, neemt de uitscheiding van urinezuur toe in zowel de proximale tubulus als het verzamelkanaal, waar verschillende isovormen van GLUT 9 zich bevinden [86]. In een recent onderzoek bij muizen was echter de uraattransporter URAT1, in plaats van GLUT9, noodzakelijk voor het uricosurische effect van canagliflozine [87]. Uit een subanalyse van de EMPA-Reg-studie bleek dat urinezuurniveaus bij aanvang geassocieerd waren met slechtere uitkomsten en empagliflozine verbeterde deze uitkomsten [88]. In gepoolde gegevens uit vier onderzoeken met canagliflozine werd een verlaging van de urinezuurconcentratie van 13% gevonden [25]. Een recente netwerkmeta-analyse [26] bevestigde deze bevindingen. Uricosurie is een klasse-effect; individuele verbindingen werden in dit onderzoek echter niet gelijk bevonden. Een Japanse analyse van drie onderzoeken met luseogliflozine vond zowel een verlaagd als verhoogd urinezuur na 12 weken, en dit effect was afhankelijk van de urinezuurconcentratie bij aanvang, geglycosyleerd hemoglobine en glomerulaire filtratie [89]. Er is dus meer onderzoek nodig om deze verschillen op te helderen.

Een tekort aan magnesium verhoogt de cardiovasculaire risico's en diabetici hebben vaak hypomagnesiëmie [90]. Behandeling met gliflozine verhoogt het plasmamagnesium [22]. In gepoolde gegevens uit 10 onderzoeken werd een correctie van hypomagnesiëmie door dapagliflozine gevonden [23].

Hyperkaliëmie komt vaak voor bij patiënten met verminderde glomerulaire filtratie en diabetes. Geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem remmen, verhogen dit risico aanzienlijk. Aan de andere kant is hypokaliëmie ook een risico, vooral bij patiënten met hartfalen. Een verhoogde distale nefronstroom verhoogt het kaliumverlies. Post-hocanalyse van de CREDENCE-studie toonde een lagere incidentie van hyperkaliëmie of het starten van kaliumbinders aan [20]. Volgens een review van Fillipatos et al. werd in sommige onderzoeken een zeer kleine stijging van de kaliumconcentratie gerapporteerd, maar er werd geen significante verandering gevonden [21].

SGLT2-remmers verhogen de hematocriet, en dit effect is enigszins afhankelijk van de dosis [30]. Het kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan een afname van het plasmavolume, zoals eerder vermeld. In een analyse van de EMPA-REG-studie werd echter ook een voorbijgaande toename van het aantal reticulocyten waargenomen, wat duidt op een verhoogde productie van erytrocyten [91]. Een verhoogde productie van erytrocyten werd ook gevonden in een ander onderzoek met empagliflozine: transferrine was verhoogd, terwijl ferritine, totaal ijzer en transferrineverzadiging afnamen. Er was enige trend in de richting van een verhoogde erytropoëtine [92].

Het bewijs voor veranderingen in het botmetabolisme is enigszins tegenstrijdig. Sommige kleine onderzoeken vonden geen veranderingen in de parameters van botvorming of botresorptie [39,93]. Aan de andere kant verhoogde canagliflozine bij gezonde vrijwilligers het fosfaatgehalte, de fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23) en het parathormoon (PTH) en verlaagde het 1,25-OH vitamine D, in een cross-over onderzoek. en zeer vergelijkbare bevindingen zijn aangetoond na behandeling met dapagliflozine [22,24]. In een post-hocanalyse van het IMPROVE-onderzoek verhoogde dapagliflozine het serumfosfaat, PTH en FGF- 23 en neigde het 1,25-OH vitamine D te verlagen, zonder enige correlatie met de veranderingen in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en albuminurie [24].

Sommige veranderingen in laboratoriumparameters zijn in verband gebracht met betere resultaten en sommige met een verhoogd risico op complicaties, zoals hierboven vermeld. Omdat ze bij individuele patiënten echter gemengd kunnen zijn, is het moeilijk om de uitkomst alleen op deze basis te voorspellen.

7. Nierbescherming

Omdat SGLT 2 in de nieren wordt aangetroffen, zou daar het eerste positieve orgaaneffect moeten worden gevonden. In feite werken hemodynamische, glomerulaire en tubulo-interstitiële mechanismen samen en dragen ze allemaal bij aan het gunstige effect, aangetoond als een langzamere verslechtering van de glomerulaire filtratie [94] en een betere overleving van de nieren in klinische onderzoeken, samen met verminderde albuminurie [3, 95]. Patiënten zonder diabetes profiteerden in dezelfde mate als patiënten met een verminderde nierfunctie [96]. Dit effect werd niet afgezwakt door een significant lagere glomerulaire filtratie bij aanvang en de voordelen voor patiënten met CKD graad 4 waren consistent met die voor andere patiënten in DAPA-CKD [97]. Een post-hocanalyse van de EMPA-REG-uitkomst vond een consistente afname van de nieruitkomst in alle KDIGO-risicocategorieën [98].

Niet-diabetische patiënten met hartfalen vertoonden ook minder nieruitkomsten gedurende een behandeling van 16 maanden [9].

Glomerulaire bescherming is de belangrijkste weg naar betere resultaten. Een lagere systemische bloeddruk en een afname van de hyperfiltratie zijn al genoemd. Aan het begin van de behandeling treedt echter een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid op, die waarschijnlijk afwezig is bij personen met een normale glomerulaire filtratiesnelheid [99] en die niet aanhoudt. Bij matige nierinsufficiëntie was er aan het begin van de behandeling een afname van de glomerulaire filtratie, maar dit bleek reversibel te zijn na het staken van de medicatie na 24 weken behandeling [100]. In het DECLARE-TIMI-onderzoek was de afname groter na één jaar, hetzelfde na twee jaar, en lager dan bij de controlegroep na drie of vier jaar [3], wat wijst op een beter behoud van de nierfunctie na behandeling met dapagliflozine. Soortgelijke bevindingen werden gevonden met canagliflozine in het CREDENCE-onderzoek. Dit effect bleef behouden in groepen met een lagere GFR [101,102].

De afname van de albumine/creatinine-ratio bij mensen die beginnen met albuminurie is opmerkelijk en, in tegenstelling tot de afname van de glomerulaire filtratie, blijft deze doorgaans aanhouden [96,103]. Pro-proteïnurie/albuminurie is een surrogaatmarker en de afname ervan kan harde uitkomsten niet vervangen. In het CREDENCE-onderzoek was de afname van albuminurie veroorzaakt door canagliflozine echter onafhankelijk geassocieerd met een lager risico opprimaire nieruitkomst, ernstige cardiovasculaire voorvallen en ziekenhuisopname vanwege hartfalen of cardiovasculair overlijden. Residuele albuminurie na 26 weken was een onafhankelijke risicofactor voor nier- en cardiovasculaire voorvallen [101]. Bij niet-diabetici is de verlaging van albuminurie verminderd vergeleken met bij diabetici, maar het effect op de uitkomsten is vergelijkbaar [104].

De verminderde absorptie van natrium in de proximale tubulus verhoogt de natriumafgifte aan macula densa. De tubuloglomerulaire feedback verhoogt vervolgens de afferente arteriolaire vasculaire tonus en vermindert de glomerulaire filtratie, waardoor de hyperfiltratie wordt opgeheven die leidt tot albuminurie en glomerulaire schade, die ook werd aangetroffen bij patiënten met diabetes type 1 (T1D) [105]. Bij type 2 diabetici werd echter postglomerulaire in plaats van preglomerulaire vasodilatatie gevonden [106].

Buisvormige cellen worden ook beschermd door SGLT2-remming. Gilbert suggereerde in zijn brief aan de redacteur [107] het onderliggende mechanisme hiervan: de reabsorptie van natrium en glucose in de proximale tubulus kost energie en zuurstof. Als dit transport wordt geblokkeerd, verminderen de verminderde werklast en het zuurstofverbruik de tubulo-interstitiële schade. In een onderzoek bij mensen werd echter geen verschil gevonden in corticale of medullaire oxygenatie. De proximale natriumreabsorptie nam af, maar herstelde zich na 1 maand als gevolg van de stijging van renine en aldosteron [29].

In het experiment werd bescherming van podocyten door het herstel van autofagie gevonden na medicatie met empagliflozine [108]. Autofagie is een cellulair recyclingproces waarbij zelfafbraak en de reconstructie van beschadigde organellen en eiwitten betrokken zijn. Dit proces is van vitaal belang voor podocyten [109]. Dapagliflozine verminderde de mesangiale expansie, tubulo-interstitiële fibrose, niercollageen en accumulatie van fibronectine. Het moduleert ook de reactie van tubulaire cellen op hypoxie bij door streptozotocine geïnduceerde diabetes bij ratten [110].

SGLT2-remming vermindert de O-gekoppelde N-acetylglucosamine-acylering van megaline, wat leidt tot versnelde internalisatie. Deze verbeterde eiwitoverbelasting van proximale tubulaire cellen, mitochondriale morfologische afwijkingen, renale oxidatieve stress en tubulo-interstitiële fibrose [111]. In tubuli verminderde remming van SGLT2 de apoptose en de afzetting van lipidedruppeltjes in tubulaire cellen [112].

Er zijn aanvullende weefsel- en cellulaire effecten in de nieren. Li et al. hebben de verminderde beschikbaarheid van mitochondriale deacetylase sirtuin 3 in de proximale tubuluscellen van diabetesmuizen aangetoond [113]. Dit leidt tot een afwijkend glucosemetabolisme en een verhoogde endotheel-memenchymale overgang in aangrenzende bloedvaten, waardoor de hoeveelheid interstitiële fibrose toeneemt. Empagliflozine, maar niet insuline, was in staat deze veranderingen te herstellen en tegelijkertijd de glomerulaire schade te verbeteren.

Samenvattend verbetert de SGLT2-behandeling de functionele en structurele parameters van de nieren door meerdere mechanismen, wat werd bevestigd in zowel experimenten als bij mensen. Functionele veranderingen, voornamelijk de afname van hyperfiltratie en tubulaire eiwitoverbelasting, treden snel op en kunnen de onderliggende oorzaak zijn van de kortetermijnresultaten. Structurele verbeteringen zullen hopelijk in de toekomst langetermijneffecten op de mens laten zien.

8. Hart- en cardiovasculaire bescherming

Behandeling met gliflozine verminderde het risico op hartfalen bij diabetespatiënten, zoals aangetoond in meer klinische onderzoeken en bevestigd in metanalyses [114]. Patiënten met vastgesteld hartfalen met verminderde ejectiefractie profiteerden ook van de behandeling, zoals bleek uit talrijke onderzoeken: EMPA-HEART bij diabetici [115], Define-HF bij de diabetische en niet-diabetische populatie [116], of DAPA-HF [4.117]. De bevindingen waren consistent in een groot onderzoek onder echte patiënten in registers [6]. De DAPA-HF-resultaten laten zien dat gunstige resultaten behouden blijven in oudere leeftijdscategorieën [118]. Empagliflozine verminderde niet alleen het risico op verslechtering, maar werd ook geassocieerd met een verbeterde cardiorespiratoire conditie [119]. Er was een significante afname van de linkerventrikelmassa, geïndexeerd naar het lichaamsoppervlak in het EMPA-HEART-onderzoek [115]. De REFORM-studie, waarbij patiënten met diabetes en hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) werden gerekruteerd, kon echter geen significante hermodellering van de linker hartkamer waarnemen. De studie had echter slechts 56 patiënten en de meesten van hen hadden klasse I-II van de New York Heart Association (NYHA), dus dit was waarschijnlijk een onderzoek met te weinig power. Integendeel: de ATRU-4 studie rekruteerde niet-diabetische patiënten met HFrEF NYHA klasse II-III. Na zes maanden follow-up konden ze een significante hartremodellering aantonen. Er was een afname van het eind-systolische en eind-diastolische volume, een afname van de intracellulaire matrix en de hoeveelheid epicardiaal vetweefsel, en een afname van de arteriële stijfheid [120]. Opmerkelijke klinische voordelen, evenals een verbeterde kwaliteit van leven, werden ook aangetoond [121]. In een onderzoek onder 244 patiënten die 12 weken dapagliflozine kregen, was er een vermindering van het slagvolume, het hartminuutvolume en de vasculaire stijfheid, samen met de gemiddelde bloeddruk. De systemische veranderingen correleerden niet met hemodynamische veranderingen in de nieren. [122]

Enkelvoudige studies rapporteerden geen verandering in het N-terminaal natriuretisch propeptide type B (NT proBNP) bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie [116]. De klinische eindpunten waren echter verbeterd bij acuut hartfalen [123]. De analyse van deelnemers aan het CANVAS-programma, na 1 en 6 jaar, toonde een consistente vermindering van NT-BNP aan bij patiënten met canagliflozine versus patiënten zonder canagliflozine [124]. Het EMPEROR-REDUCED-onderzoek vond ook een afname van de cardiale en renale bijwerkingen bij niet-diabetespatiënten [9]. De diastolische, in plaats van de systolische, functie werd verbeterd in een kleine studie met empagliflozine [125]. Een ander onderzoek met hetzelfde medicijn vond echter ook verbeteringen in de systolische functie en vermindering van de linkerventrikelmassa bij patiënten met HFrEF na 6 maanden behandeling [126]. Empagliflozine vermindert het extracellulaire volume in het hart, waardoor het volume van actief weefsel verbetert [127]. Twaalf weken therapie met dapagliflozine verminderde ook het longvloeistofvolume [128]. De myocardiale stroomreserve was echter niet verbeterd na 13 weken empagliflozine [129].

De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze effecten zijn nog niet volledig onderzocht. Een verminderde energiebehoefte en het verbeterde mitochondriale metabolisme en gebruik van ketonlichamen zijn waarschijnlijk de meest plausibele verklaringen hiervoor [130,131]. Bij dierproeven bleek dapagliflozine ook beschermend te zijn bij ischemie-reperfusieschade [132]. Luseogliflozine vermindert het pericardiale vet en de spiermassa [133]. Concluderend verbeteren SGLT2-remmers de functionele en structurele kenmerken van het hart en de energiebehoefte en -gebruik. Afgezien van structurele veranderingen kunnen alle andere op de korte termijn gunstig zijn en de cardiovasculaire voordelen op de korte termijn verklaren.

9. Leversteatose

Verbeteringen in de concentratie van leverenzymen worden vaak in onderzoeken gevonden. Volgens recente meta-analyses verlagen gliflozinen de concentraties van alanineaminotransferase (ALT) en gamma-glutamyltransferase (GGT) en verlagen ze het gehalte aan levervet [134]. In een andere metanalyse waren de resultaten vergelijkbaar, maar was aspartaataminotransferase (AST) ook significant lager [135]. Dit effect is waarschijnlijk niet alleen afhankelijk van gewichtsverlies [135]. Een kleine studie in India vond een afname van het levervet op magnetische resonantiebeeldvorming na 20 weken empagliflozine [136], en een soortgelijk effect werd gevonden bij de Europese bevolking [137]. Er zijn echter geen klinische onderzoeken die leverhistologie omvatten; daarom worden veranderingen in de leverstructuur niet direct gedocumenteerd.

Er is nog meer bewijs uit experimentele gegevens. Empagliflozine bleek de leversteatose op dezelfde manier te verminderen als metformine en het levertranscriptoom te veranderen in een rattenmodel van T2D [138]. Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) werd ook verbeterd, maar in vergelijking met metformine in experimenten met knaagdieren [139]. In een ander experiment werd een niet-obesitas prediabetisch model van erfelijke hypertriglyceridemische ratten en behandeling met empagliflozine gebruikt. Hepatokinen fibroblastgroeifactor 21 (FGF21) en fetuin-A namen na behandeling af bij controles en hypertriglyceridemische ratten. Het leverglycogeen was ook significant verlaagd [140]. Omdat niet-alcoholische leververvetting (waarvan NASH het ernstigste stadium is) een risicofactor is voor cardiovasculaire uitkomsten [141], zou de verbetering van de leverfunctie en -structuur kunnen leiden tot betere uitkomsten na SGLT2-remming.

Ondersteunende dienst van Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-winkel