Stamceltherapie voor de ziekte van Alzheimer: een overzicht van experimentele modellen en realiteit, deel 3

2.3.6|Nieuwe balanstheorie

Stamceltherapie voor AD houdt verband met het integrerende effect van verschillende mechanismen, zoals ontsteking, immuunregulatie, oxidatieve stress, apoptose, autofagie en angiogenese (Figuur 3).11

De relatie tussen immuunregulatie en geheugen is een onderwerp van groot belang. Uit onderzoek blijkt dat er een nauw verband bestaat tussen het immuunsysteem en het geheugensysteem.

Het immuunsysteem is een verdedigingskracht in ons lichaam die zich verzet tegen invasie en aanvallen door ziekteverwekkers. Wanneer het immuunsysteem echter kapot gaat, kan dit leiden tot de ontwikkeling van veel ziekten. Er zijn veel onderzoeken geweest die aantonen dat er een belangrijk verband bestaat tussen het immuunsysteem en het geheugensysteem.

Het immuunsysteem kan de gezondheid van het lichaam in stand houden door een rol te spelen bij de immuunregulatie. Immuunregulatie helpt ons ziekten te bestrijden en tegelijkertijd de gezondheid van de hersenen te bevorderen. De hersenen zijn erg gevoelig voor immuunregulatie, en wanneer het immuunsysteem instort, wordt ook de gezondheid van de hersenen aangetast. Wanneer we echter ons immuunsysteem reguleren om ons lichaam gezond te houden, hebben we ook een positieve invloed op het geheugen van onze hersenen.

De relatie tussen immuunregulatie en geheugen versterkt elkaar wederzijds. Door het immuunsysteem actief te reguleren, kunnen we het optreden van ziekten verminderen en tegelijkertijd het geheugen verbeteren. Aan de andere kant, als we ons geheugen verbeteren door zaken als lichaamsbeweging en het handhaven van een gezond dieet, hebben we ook een positieve invloed op ons immuunsysteem. Daarom kunnen we zeggen dat de relatie tussen immuunregulatie en geheugen onderling afhankelijk is.

Kortom, het handhaven van een gezonde levensstijl en het actief reguleren van het immuunsysteem in het leven zijn erg belangrijk om de verbetering van het geheugen te bevorderen. We moeten altijd aandacht besteden aan onze gezondheid en de status van ons immuunsysteem, en onszelf gezond houden door te sporten en een gezond dieet te volgen. Op deze manier kunnen we niet alleen de gezondheid van ons lichaam behouden, maar ook de gezondheid van onze hersenen bevorderen en ons geheugen verbeteren. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Deze mechanismen veranderen de regionale homeostase in de hippocampus en bemiddelen in functionele reconstructie door een nieuw evenwicht tot stand te brengen.34 De New Balance-theorie omvat veel geavanceerde onderwerpen, zoals stamcelheterogeniteit en therapeutisch effect, de rol van uit stamcellen afkomstige extracellulaire blaasjes of exosomen, en synaptische plasticiteit. gemedieerd door de overspraak tussen T-cellen en microglia.

3|THERAPEUTISCHE EFFICIËNTIE VAN STEMCELLEN EN HAAR BEÏNVLOEDEN FACTOREN

3.1|De evaluatie van het therapeutische effect

Stamcellen zoals NSC's, BM-MSC's, hUCB-MSC's, ESC's en iPSC's zijn onderzocht in verschillende AD-achtige diermodellen. Bovendien worden hUCB-MSC's, hPD-MSC's, hBM-MSC's en hADSVF getest in verschillende klinische studies. beproevingen.

De evaluatie van de therapeutische werkzaamheid omvat (i) gedragsprestatietests in diermodellen, en (ii) biochemische en pathohistologische indicatoren. Voorbeelden van gedragsprestatietests zijn onder meer Morris watermaze, Barnes maze, Y-maze, T-maze, zero-maze, {{3 }}arm doolhof, plusmaze discriminerende vermijdingstaak, shuttle box test, step downtest, open veld test en donkere vermijding.59,81 In klinische onderzoeken wordt de ziektegerelateerde ernst van alle proefpersonen geëvalueerd op basis van symptomen, cognitieve functie, geheugen, en kwaliteit van leven.

Biochemische en pathohistologische veranderingen van het drievoudige transgene APP/PS/tau-model zijn informatief bij het beoordelen van gelijktijdig evoluerende amyloïde- en tau-pathologieën, die verband houden met het pathomechanisme van de ziekte van Alzheimer.82

De pathofysiologische veranderingen van A en tau in het menselijk brein vinden plaats vóór het begin van de AD-symptomen. Er zijn hoge niveaus van A42, t-tau en p-tau in perifere neurogene exosomen en hersenvocht, wat een krachtig bewijs is voor de diagnose van AD.83,84.

3.2|Selectie van diermodellen

Veel diermodellen met de ziekte van Alzheimer bootsen de pathologische kenmerken van amyloïdose na, zoals de injectie van A-eiwitten (bijv. A 1-42, A 1-40, A 25-35) en transgene modellen.85– 88

De voordelen van de injectiemethode zijn onder meer een hoog slagingspercentage, goede stabiliteit, snelheid en de mogelijkheid om verschillende diersoorten te gebruiken. Deze methode veroorzaakt echter onvermijdelijk mechanische schade aan het hersenprobleem tijdens het injectieproces, resulterend in onvoorspelbaar letsel. Door gebruik te maken van genetische modificatie van APP, PS1, PS2 en APOE4 worden overmatig geproduceerde A-eiwitten in de hersenen afgezet om cognitieve disfunctie te veroorzaken.

Merk op dat amyloïde- en tau-pathologieën in het eindstadium bij 3x transgene AD-muizen vergelijkbaar zijn met die bij sporadische AD, maar het uitgebreide onderzoek van APP, amyloïde- en tau onthult belangrijke verschillen in biochemische en pathologische karakterisering.82Hypergefosforyleerde tau wordt samen met A tot expressie gebracht. PP/A vanaf jonge leeftijd, terwijl overvloedige extracellulaire amyloïde plaques en gepaarde spiraalvormige filamenten in een laat stadium worden waargenomen.82

Transgene modellen zijn nuttig bij het evalueren van A-proteopathie, maar geen modellen van sporadische AD, omdat ze de pathogenese van de menselijke ziekte slecht weerspiegelen. Bovendien kunnen AD-achtige diermodellen ook met andere methoden tot stand worden gebracht, zoals intraperitoneale injectie van d-galactose, directe injectie van scopolamine om cholinerge neuronen te beschadigen, door gamma-mes gemedieerde schade aan de hippocampus, enzovoort.89-92

Interessant is dat A geproduceerd in de lever ook neurodegeneratie kan veroorzaken, wat een andere potentiële oorzaak is van de ziekte van Alzheimer.93 Daarom zal het begrijpen van de voordelen en beperkingen van AD-achtige modellen helpen bij het selecteren van een geschikt model dat beter aansluit bij menselijke sporadische AD.82 Sinds zeer succesvolle resultaten in

Hoewel diermodellen slechts beperkte aspecten van de menselijke AD-pathologie weerspiegelen, is het trackrecord van succes in klinische onderzoeken bij AD zeer slecht.88,94.

3.3|Om stamceltypen te optimaliseren

Stamceltherapie kan cognitieve tekorten verbeteren, zoals aangetoond door verschillende AD-achtige diermodellen.11,42 Tot nu toe zijn er geen conclusies met betrekking tot de vergelijking van therapeutische werkzaamheid met behulp van verschillende stamcellen. Elk celtype heeft zijn zwakke punten of beperkingen. ESC's en hUCB-MSC's hebben bijvoorbeeld ethische en immunogene problemen. Autologe NSC's uit hersenbiopten kunnen te maken krijgen met onaanvaardbare attitudes en technische uitdagingen.

Relatief gezien lijken BM-MSC's bepaalde voordelen te hebben, maar ze worden nog steeds gecompliceerd door verschillende problemen, zoals heterogeniteit, lage levensvatbaarheid en een slecht thuisgebied voor laesies. Volgens de beschikbare gegevens wordt de therapeutische efficiëntie van stamcellen gewijzigd als gevolg van (i) levensvatbaarheid en heterogeniteit, (ii) preconditionering en (iii) genmanipulatie. Het aantal passages van gekweekte MSC's heeft een aanzienlijke impact op de pluripotentie. 

BM-MSC's van muizen kunnen de functionele morfologie en multipotente toestand in de 4e generatie behouden.95,96 De expressie van CD29, CD44 en CD90 op het membraan van BM-MSC's van ratten wordt geleidelijk verhoogd met het aantal passages en bereikt de piek na{{8} } generaties.97,98 Algemeen wordt aangenomen dat de BM-MSC's vóór passage7 een hoge levensvatbaarheid hebben en geschikt zijn voor stamceltherapie.

De levensvatbaarheid van MSC's kan worden verbeterd door preconditionering, genetische modificatie en een kweeksysteem. Stamcellen die vooraf zijn geconditioneerd met dimethyloxalylglycine kunnen de therapeutische efficiëntie van A-geïnduceerde diermodellen verhogen.73 Andere preconditioneringsmethoden, zoals hypoxie, lipopolysacharide (LPS), inflammatoire cytokines, vitamine E, elektromagnetische stimulatie en low-level lasers, kunnen ook de levensvatbaarheid en het immuunmodulerende effect van stamcellen verbeteren. stamcellen.79,99Mesenchymale stamcellen kunnen worden gemodificeerd door middel van genmanipulatie om de therapeutische efficiëntie te verbeteren.

Wanneer BM-MSC's die VEGF tot overexpressie brengen, worden getransplanteerd in APP/PS1-muizen, wordt de accumulatie van amyloïdeafzettingen verminderd, wat de cognitieve stoornissen van AD in de midden- en late stadia van AD bij muizen aanzienlijk kan verbeteren.70 De transplantatie van MSC's die antisnesemiR-937 tot expressie brengen, verlaagt de afzetting van A-eiwitten stimuleert de uitscheiding van BDNF en verbetert gedragstekorten, zoals aangetoond door de sociale herkenningstest en de plus-doolhof-discriminatieve vermijdingstaak bij APP / PS1-muizen.74

3.4|Om de bezorgmethoden te optimaliseren

Zoals hierboven vermeld, omvatten gebruikelijke methoden voor het afleveren van stamcellen intraveneus, intrahippocampaal, intracerebroventriculair en intranasaal. Elke methode heeft verschillende voor- en nadelen. Soms is de toedieningsmethode een sleutelfactor bij het bepalen van de therapeutische werkzaamheid van getransplanteerde stamcellen. Zo is het bijvoorbeeld nodig om herhaaldelijk stamcellen te transplanteren om een ​​bevredigend resultaat te bereiken.

In het rattenmodel is aangetoond dat herhaalde transplantatie effectiever is dan een enkel behandelingsregime.81.100In het klinische onderzoek NCT03117738 zullen autologe uit vetweefsel afkomstige MSC's (AdMSC's) negen keer intraveneus worden getransfundeerd met tussenpozen van 2-wekelijks. Bij klinische toepassingen is het voor patiënten onpraktisch om meerdere injecties te krijgen via de intrahippocampale of intracerebroventriculaire methode.

4|PROSPECTIEF EN UITDAGING

4.1|De bioveiligheid van stamcellen

De getransplanteerde stamcellen kunnen hun fenotype en functie veranderen nadat ze in verschillende weefsels zijn geïmplanteerd. Vroeg onderzoek heeft ontdekt dat de transplantatie van ESC's in vivo teratomavorming kan veroorzaken.

Bovendien is tumorigenese gerapporteerd vanuit autoloog belang vanwege de effectiviteit ervan. Interessant is dat uit stamcellen afkomstige exosomen (SC-Exos) fungeren als celvrije bemiddelaars voor de intercellulaire informatie-uitwisseling.29,76,101 De intracerebroventriculaire injectie van SC-Exos kan A-plaques en tau-klitten verminderen om de cognitieve functie bij transgene APP/PS1-muizen te verbeteren. 101 De therapeutische voordelen van stamcellen en SC-Exos zullen in de toekomst via parallelle vergelijkende onderzoeken worden bepaald.

4.2|De standaardisatie van stamcelcultuur

Wat de weefseloorsprong van stamcellen ook is, de specificatie van passagenummers vertegenwoordigt een belangrijke parameter voordat we met grotere veiligheid kunnen profiteren van stamcellen. Tot nu toe bestaat er geen gestandaardiseerd protocol voor stamcelcultuur. Sommige onderzoeken hebben bijvoorbeeld BM-MSC's getransplanteerd bij passages 1-2, maar andere onderzoeken hebben BM-MSC's gebruikt bij passages 4-6 of passages 7-10.63,102 Dit kan verklaren waarom de therapeutische effecten zo inconsistent zijn. Naast het type stamcellen wordt de therapeutische efficiëntie ook beïnvloed door andere factoren, zoals de celconcentratie, het soort ontvangers en de toedieningsmethoden. Het is dus absoluut noodzakelijk om het protocol voor stamceltherapie te standaardiseren.

4.3|Verdere evaluatie van de levering van stamcellen

Gebruikelijke toedieningsmethoden in preklinische onderzoeken zijn onder meer stereotactische injectie in de hersenen en intraveneuze injectie in de perifere ader. Stereotactische injectie in de hersenen is een traumatische procedure, meestal een enkele behandeling. De klinische toepassing en het therapeutische effect ervan zijn dus beperkt. Meerdere injecties via perifere aderen kunnen ook tot op zekere hoogte het cognitieve vermogen van AD-achtige modellen verbeteren, maar de optimalisatie van deze methode moet verder worden geëvalueerd. Onlangs is nasale toediening gebruikt om stamcellen af ​​te leveren, die cognitieve stoornissen bij AD-achtige muizen kunnen verlichten.58 Dit is echter een nieuwe alternatieve methode waarvan de effectiviteit en stabiliteit door toekomstige studies moeten worden bepaald.

4.4|De vooruitzichten van stamceltherapie

Autologe stamcellen zijn het meest gebruikte celtype dankzij de gemakkelijke isolatie en intraveneuze transplantatie, zonder immunogene en ethische problemen.103 Toch moeten er enkele problemen worden opgelost, zoals de veiligheid op de lange termijn, de optimale celbron en de leveringsprocedure, de reactie van de donor cellen aan de AD-pathogene micro-omgeving en de werkingsmechanismen (Figuur 3). Niettemin worden stamcellen al tientallen jaren gebruikt bij de behandeling van AD-achtige diermodellen, en de accumulatie van een grote hoeveelheid onderzoeksgegevens heeft de basis gelegd voor de klinische proef met AD. Het is voorspelbaar dat stamceltherapie een goede kandidaat zal worden voor de behandeling van AD en andere neurologische ziekten.

5|SAMENVATTING

Stamceltherapie voor de ziekte van Alzheimer is veelbelovend, maar blijft in ontwikkeling. Nu tonen preklinische onderzoeken proof-of-concept aan en onthullen ze de onderliggende therapeutische mechanismen. Stamceltherapie is getest in klinische onderzoeken. De opeenstapeling van onderzoeksgegevens heeft de basis gelegd voor de toekomstige klinische behandeling van AD-patiënten. Misschien kan de synergie van verschillende methoden worden toegepast in een therapeutische strategie die celmodificatie, genmanipulatie en farmacologische interventie omvat. Wat betreft de werkzaamheid van stamceltherapie bij AD-patiënten zal er meer tijd nodig zijn om conclusies te trekken.

DANKWOORD

Dit werk werd ondersteund door de National Natural Science Foundationof China Grant (81941012), het CAMS-initiatief voor innovatieve geneeskunde van China (2021-I2 M-1-034) en het National Key Research and Development Project (2017YFA0105200).

BELANGENVERSTRENGELING

De auteurs van deze recensie zijn redactieleden van AMEM, maar werden uitgesloten van het peer-reviewproces en alle redactionele beslissingen met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

REFERENTIES

1. Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalentie, risicofactoren en management van dementie en milde cognitieve stoornissen bij volwassenen van 60 jaar of ouder in China: een cross-sectioneel onderzoek. Lancet Public Health.2020;5(12):e661-e671. doi:10.1016/S2468-2667(20)30185-7

2. Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Ziekte van Alzheimer. Nat Rev Dis Prim. 2015;1:15056.doi:10.1038/nrdp.2015.56

3. Lane CA, Hardy J, Schott JM. Ziekte van Alzheimer. Eur J Neurol.2018;25(1):59-70. doi:10.1111/ene.13439

4. Larson EB, Shadlen MF, Wang L, et al. Overleving na de initiële diagnose van de ziekte van Alzheimer. Ann Stagiair Med. 2004;140(7):501-509.doi:10.7326/0003-4819-140-7-200404060-00008

5. Boche D, Nicoll JAR. Invitationed Review - Oorzaak en gevolg begrijpen in de pathofysiologie van Alzheimer: implicaties voor klinische onderzoeken. Neuropathol Toepassing Neurobiol. 2020;46(7):623-640. doi:10.1111/nan.12642

6. Sheppard O, Coleman M. De ziekte van Alzheimer: etiologie, neuropathologie en pathogenese. In: Huang X, uitg. De ziekte van Alzheimer: ontdekking van geneesmiddelen [internet]. Exon-publicaties; 2020:1-21.doi:10.36255/exon-publicaties. De ziekte van Alzheimer.2020.ch1

7. Ghai R, Nagarajan K, Arora M, Grover P, Ali N, Kapoor G. Huidige strategieën en nieuwe medicijnbenaderingen voor de ziekte van Alzheimer. Geneesmiddeldoelen voor neurolstoornissen in het CZS. 2020;19(9):676-690.doi:10.2174/1871527319666200717091513

8. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Evaluatie van Aducanumab voor de ziekte van Alzheimer: wetenschappelijk bewijs en regelgevingsbeoordeling met betrekking tot werkzaamheid, veiligheid en nutteloosheid. JAMA.2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854

9. Lange JM, Holtzman DM. De ziekte van Alzheimer: een update over pathobiologie en behandelingsstrategieën. Cel. 2019;179(2):312-339.doi:10.1016/j.cell.2019.09.001

For more information:1950477648nn@gmail.com