Stamceltherapie voor de ziekte van Alzheimer: een overzicht van experimentele modellen en realiteit, deel 2

2.1.3|hUCB-MSCS

De gunstige kenmerken van hUCB-MSC's omvatten niet-invasieve verzameling, hypo-immunogeniciteit, superieur tropisme, hoge differentiatiemogelijkheden en paracriene activiteit.37,38 Daarom zijn hUCB-MSC's naar voren gekomen als een alternatieve bron voor allogene MSC-gemedieerde therapie.

Lage immunogeniciteit verwijst naar een stof die weinig of geen immuunrespons in het menselijk lichaam veroorzaakt. Stoffen met een lage immunogeniciteit worden vaak gebruikt bij de vervaardiging van producten zoals medische hulpmiddelen en farmaceutische producten. In het menselijke immuunsysteem zijn geheugencellen een speciaal type cellen die een snelle en effectieve immuunrespons op een externe stof kunnen behouden, zodat deze daar sneller en effectiever op kan reageren als de stof in de toekomst opnieuw wordt aangetroffen. Veel mensen geloven dat stoffen met een lage immunogeniciteit nadelige effecten kunnen hebben op de geheugencellen van het lichaam, maar in feite bestaat er geen directe relatie tussen lage immunogeniciteit en geheugen.

Hoewel laag-immunogene stoffen zelf geen directe invloed hebben op het geheugen, kunnen ze wel de immuunrespons op bepaalde medicijnen beïnvloeden. Medische apparaten of medicijnen die zijn vervaardigd met behulp van laag-immunogene stoffen kunnen bijvoorbeeld het ongemak en de immuunreacties van patiënten tijdens de behandeling verminderen, waardoor de behandelervaring en effectiviteit van de patiënt worden verbeterd.

Laag-immunogene stoffen worden veel gebruikt in de medische wetenschap. De meeste biologisch afbreekbare kunststoffen, implanteerbare apparaten en veel veelgebruikte farmaceutische producten zijn gemaakt van laag-immunogene stoffen. Deze producten kunnen zich niet alleen beter aanpassen aan het menselijk lichaam en de stimulatie van het immuunsysteem verminderen, maar kunnen ook ziekten effectief behandelen en de kwaliteit van het menselijk leven verbeteren. Daarom zijn laag-immunogene stoffen een van de belangrijke verworvenheden van de moderne geneeskunde en levenswetenschappen. Ze worden veel gebruikt op medisch en gezondheidsgebied en hebben een grote bijdrage geleverd aan de menselijke gezondheid.

Samenvattend is er geen directe relatie tussen lage immunogeniciteit en geheugen. Op het gebied van de geneeskunde en de levenswetenschappen worden op grote schaal laag-immunogene stoffen gebruikt, die ziekten effectief kunnen behandelen en de behandelingservaring en werkzaamheid van patiënten kunnen verbeteren. Ze zijn een van de belangrijke verworvenheden van de moderne geneeskunde en levenswetenschappen. Dit laat zien dat we het geheugen moeten verbeteren. Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen kunnen helpen verminderen, waardoor de gezondheid van het zenuwstelsel wordt beschermd. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die kunnen helpen de oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen te verminderen, waardoor de hersenen worden beschermd. gezondheid van het zenuwstelsel. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren en kunnen ook de ontwikkeling van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

De therapeutische effecten van hUCB-MSC's zijn geverifieerd bij 5 x FAD-muizen en niet-transgene Sprague-Dawley-ratten.37,39,40 Bovendien zijn hun veiligheid en werkzaamheid ook geëvalueerd via klinische fase I/IIa-onderzoeken (NCT02054208) bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. .37

Het secretoom van hUCB-MSC's omvat multifunctionele moleculen, zoals het remmende effect van galectine-3op afwijkende tau-fosforylering, de rol van ICAM-1 bij de verwijdering van A-plaques en het effect van groei-/differentiatiefactor 15 (GDF15) over neurogenese in AD-modellen.39,41,42 hUCB-MSC's kunnen de A-afhankelijke AD-pathologie aanzienlijk verminderen, zoals aangetoond door het co-kweeksysteem van hUCB-MSC's en primaire hippocampalneuronen van muizen.

Het paracriene trombospondine-1 (TSP-1) van hUCB-MSC's kan neuronen redden van het door A-peptide geïnduceerde verlies van synaptische dichtheid, waardoor de cognitieve functie in het AD-achtige muismodel wordt verbeterd.37

2.1.4|ESCS

Getransplanteerde van ESC afgeleide neuronale voorlopercellen van muizen kunnen transdifferentiëren naar cholinergisch celfenotype, waardoor de prestaties van het ruimtelijk geheugen worden verbeterd bij door iboteenzuur geïnduceerde AD-achtige ratten.43 Wanneer menselijke ESC's worden getransplanteerd in een plakje hippocampus van muizen, bevordert de stabiele generatie van cholinerge neuronen de vorming van synapsen en de reconstructie van functionele circuits. .44

Een andere studie meldt dat menselijke ESC's kunnen transformeren in GABAergische en cholinerge neuronale subtypes, wat leidt tot verbeteringen in het ruimtelijk geheugen en leervermogen in muismodellen.45 De schedeltransplantatie van menselijke ESC's kan cognitieve stoornissen redden bij met straling behandelde athymische nuderats.46

Hoewel ESC-transplantatie het vermogen heeft aangetoond om de cognitieve functie in knaagdiermodellen te verbeteren, is de klinische betekenis ervan beperkt vanwege de pluripotente ongecontroleerde celgroei en tumorigenese.47 Ondanks veel preklinisch onderzoek zijn er inherente ethische en immunogene beperkingen aan het gebruik van allogene op ESC gebaseerde therapieën. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC's zijn een product van autologe bronnen die gebruik maken van de nieuwste celtechnologie. Menselijke iPSC's zijn gegenereerd uit primaire fibroblasten die zijn geïsoleerd uit patiënten met familiale AD of uit gezonde individuen.49 In iPSC's van sporadische AD kan APOE4 worden omgezet in APOE3 om meerdere AD-gerelateerde pathologieën te verzwakken, zoals A-aggregaten en hypergefosforyleerd tau.50,51

De transplantatie van iPSC's heeft overleving en werkzaamheid op lange termijn aangetoond in preklinische onderzoeken, waaronder het ischemische beroerte-knaagdiermodel en APP-transgene muizen.52,53 Het therapeutische effect van van iPSC afgeleide somatische cellen op patiënten met familiale AD wordt geëvalueerd via klinisch onderzoek NCT00874783.

Van humaniPSC afgeleide voorlopers kunnen differentiëren tot volwassen cholinerge neuronen en synaptische netwerken vormen, waardoor de neurologische functie verbetert en de geheugenstoornis wordt verlicht.52,54 iPSC-NSC's kunnen pro-inflammatoire factoren verminderen via een neurotrofine-geassocieerd omstandereffect na hun implantatie in de ipsilesionale hippocampus.53

De voordelen van autologe iPSC’s worden echter beperkt door de fenotypische neuropathologie van neuronen gegenereerd door AD-patiënten, waaronder abnormale A-niveaus, verhoogde p-tau, verminderde neurietlengte en gevoeligheid voor ontstekingsreacties.55–57

2.2|Leveringsmethoden van stamcellen

2.2.1|Intraveneus

Intraveneuze toediening is een relatief gemakkelijke methode voor de toediening van stamcellen, die meerdere keren via de perifere ader kan worden toegepast. De getransfundeerde stamcellen reizen echter door de systemische circulatie en kunnen in verschillende organen infiltreren, met vooral grote accumulatie in de longen.

Stamcellen die via de staartader worden geïnjecteerd, hebben tijd nodig om de bloed-hersenbarrière te passeren en de hippocampus binnen te gaan voor functionele activiteiten. Daarom moet de therapeutische efficiëntie van de intraveneuze methode worden verbeterd.

2.2.2|Intrahippocampaal

Bij intrahippocampale toediening wordt de bloed-hersenbarrière vermeden, maar zijn een 3-dimensionaal positioneringsapparaat en beeldvormingssysteem vereist. Bovendien is stereotactische injectie een traumatische operatie die het functionele gebied van de hippocampus bereikt.

Daarom is het ongepast om meerdere injecties uit te voeren, wat de klinische toepassing ervan beperkt. Bovendien kan de lokale druk worden verhoogd nadat de stamcellen in de hippocampus zijn geïnjecteerd.

Deze drukverandering kan een fysieke impact hebben, maar de potentiële invloed ervan moet nog worden bepaald. Daarentegen kent de perifere aderafgifte dit soort problemen niet.

2.2.3|Intracerebroventriculair

De intracerebroventriculaire methode is vergelijkbaar met intrahippocampale toediening en vereist ook een 3-dimensionaal positioneringsapparaat en beeldvormingssysteem. De fysieke druk in het hersenventrikel is verhoogd na de injectie van stamcellen.

Dienovereenkomstig is de fysieke druk van hersenweefsel evenredig met het volume getransplanteerde stamcellen en afhankelijk van de toedieningsmethode. Soms, zelfs als hetzelfde celtype (dwz BM-MSC's) wordt gebruikt, moet het volume van de stamcellen worden aangepast vanwege verschillende toedieningsprocedures.11

2.2.4|Intranasaal

De intranasale route is een niet-invasieve en handige manier om gemakkelijk en herhaaldelijk medicijnen, exosomen en stamcellen aan de hersenen af ​​te leveren.58,59 Deze letselvrije methode toont klinische haalbaarheid aan en heeft belangrijke voordelen ten opzichte van conventionele injectie of intracraniale transplantatie.60 De intranasale toediening van stamcellen zijn uitgevoerd in APP/PS1-transgene muizen en de functionele verbetering is geverifieerd.59

Momenteel wordt nanotechnologie gecombineerd met de intranasale toediening van stamcellen, wat een synergetisch effect heeft laten zien op de behandeling van neurologische ziekten.60,61 De therapeutische efficiëntie van intranasale toediening is nog niet bewezen.

2.3|Het functionele mechanisme van stamcellen

Preklinische studies hebben aangetoond dat er een complex signaalnetwerk betrokken is bij de verbetering van de cognitieve functie na stamceltherapie. Representatieve signaalroutes en potentiële mechanismen worden als volgt samengevat.

2.3.1|Neurogenese/Synaptogenese

De getransplanteerde stamcellen dragen bij aan de neurogenese van de hippocampus en de synaptische plasticiteit (Figuur 2). hUCB-MSC's kunnen stereotactisch worden geïnjecteerd in de hippocampus van APP/PS1-transgene muizen, wat neurogenese en synaptische plasticiteit stimuleert via paracriene GDF-15.39

AD-MSC's verbeteren de endogene neurogenese in zowel de subgranulaire als de subventriculaire zones en verminderen de cognitieve achteruitgang bij APP/PS1-muizen.62 BM-MSC's worden via de staartader in APP/PS1-muizen getransfundeerd om de hippocampale neurogenese te bevorderen.11,63

De getransplanteerde stamcellen kunnen de expressie van galectine opwaarts reguleren, de Wnt-signaalroute activeren en de uitscheiding van autocriene en paracriene cytokines zoals BDNF en NGF vergemakkelijken, wat verband houdt met de verbetering van het cognitieve vermogen.39,64 –66

2.3.2|Amyloïde- en tau-pathologieën

De afzetting van A-aggregaten en de vorming van neurofibrillaire kluwens houden verband met neuronale dood en synaptisch verlies. De toediening van hUCB-MSC's vermindert de hyperfosforylering van tau en verbetert de geheugenstoornis bij muizen.

Bovendien neemt de uitscheiding van essentieel galectine-3 deel aan de verwijdering van aberranttau-klitten door de eiwit-eiwitinteracties te moduleren.42 De intrahippocampale transplantatie van hAM-MSC's vermindert opmerkelijk de A-afzettingen en verbetert de geheugenfunctie bij APP/PS1-muizen.67

BMMSC's verminderen niet alleen de productie van A-peptiden in de cortex en de hippocampus, maar bevorderen ook de afbraak en het transport van A-eiwitten. Bovendien kunnen BM-MSC's het fosforylatieniveau van tau-eiwit in APP/PS1-muizen verzwakken.11

2.3.3|Ontsteking en immunoregulatie

Het therapeutische effect van BM-MSC's op APP/PS1-transgene muizen omvat immuunregulerende mechanismen, waaronder rekrutering van perifere monocyten, microgliale M1/M2-polarisatie, pro-/anti-inflammatoire cytokines, neurotrofine-gemedieerde synaptische plasticiteit, enzovoort.68

BM-MSC's kunnen de micro-omgevingsimmuunactiviteit reguleren door de overmatige activering van microglia te remmen. De expressie van pro-inflammatoire TNF- en IL-1 wordt gedownreguleerd, terwijl het niveau van anti-inflammatoire IL-10 wordt opgereguleerd.

Bovendien verminderen BM-MSC's op dramatische wijze het aantal astrocyten en microglia.69,70 Menstruele bloed-afgeleide MSC's kunnen het niveau van verschillende pro-inflammatoire cytokines verlagen, zoals IL-1 en TNF-, die geassocieerd zijn met een veranderde microgliale fenotype in APP/PS1 transgene muizen.71 Ontsteking/immuunregulatie is een sleutelas geassocieerd met de verbetering van de synaptische functie en cognitieve prestaties.

2.3.4|Paracriene en autocriene cytokinen

Geïnjecteerde hUCB-MSC's kunnen paracriene GDF-15 uitscheiden in de hippocampus van APP/PS1-transgene muizen, wat neurogenese en synapsvorming bevordert.39 Ook produceren hUCB-MSC's galectine-3 om de hyperfosforylering van tau te verminderen, waardoor de afwijkende tau-klitten.42 BM-MSC's kunnen hippocampale angiogenese stimuleren door expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF).70

Bovendien reguleren BM-MSC's de expressie van Nrf2, verminderen ze oxidatieve stress en verminderen ze neuronale apoptose.72,73 De opregulatie van neurotrofe factoren zoals BDNF en NGF verhoogt het aantal NeuN-positieve neuronen en stimuleert neuronaal herstel.63,74,75

2.3.5|Verbetering van synapsvorming

De getransplanteerde BM-MSC's hebben effecten op synapsvorming en endogene neurogenese. Mogelijke mechanismen omvatten (i) het genereren van neurotrofe factoren, waarbij stamceltransplantatie de cognitieve prestaties verbetert, wat kan bijdragen aan het herstel van synaptische connectiviteit door de afgifte van neurotrofines (dwz groei-geassocieerd eiwit-43 [GAP{{3 }}], BDNF)73,76; en (ii) de proliferatie van regulerende T-cellen.

De immuunregulatie van het centrale zenuwstelsel hangt af van de interactie tussen microglia en T-cellen. De door microglia gemedieerde proliferatie van A-reactieve Th2-cellen is gekoppeld aan de expressie van de cytokines IL-4 en IL-10, die mogelijk een tegenwicht vormen voor het toxische niveau van stikstofmonoxide (NO) dat door het A-eiwit wordt geïnduceerd.77,78

MSC's kunnen de proliferatie van regulerende T-cellen stimuleren.79,80 T-cellen bemiddelen synaptische plasticiteit door de overspraak van verschillende immuuncellen of gespecialiseerde immuunnetwerken vorm te geven.

For more information:1950477648nn@gmail.com