Tau medieert cognitieve veerkracht bij patiënten met de ziekte van Alzheimer door de CGAS-IFN-route in Microglia te activeren

De ziekte van Alzheimer (AD), de meest voorkomende vorm van dementie met late aanvang, heeft een lange asymptomatische periode waarin amyloïde-bèta-plaques en tau-aggregaten geleidelijk worden afgezet, om uiteindelijk een symptomatische periode in te gaan met cognitieve achteruitgang en andere symptomen. Hoewel het mechanisme van deze transformatie onbekend is, komt het overeen met veranderingen in de aangeboren immuunrespons, bloedvaten en stofwisseling. Single-nucleotide polymorfismen in aangeboren immuungenen worden in verband gebracht met gevoeligheid voor sporadische late aanvang van AD, wat suggereert dat slechte aangeboren immuunresponsen bijdragen aan cognitieve achteruitgang.

Klik hier voor cistanche tubulosa-capsules voor de ziekte van Alzheimer

Antivirale responsroutes worden opgereguleerd bij AD en reguleren microgliale ziektereacties, waaronder immuunactivatie/-onderdrukking, en synapssnoei bij veroudering en neurodegeneratieve ziekten. Cyclisch GMP-AMP-synthetase (cGAS) is een belangrijke antivirale DNA-sensor die dubbelstrengig DNA (dsDNA) bindt en de vorming van cyclisch GMP-AMP (cGAMP) katalyseert, waardoor de stimulator van interferongenen (STING) wordt geactiveerd. STING rekruteert TANK-bindend kinase 1 (TBK1) en bevordert autofosforylering van TBK1 om type-1 interferon-expressie (IFN-I) te activeren.

Studies hebben aangetoond dat de cGAS-STING-route leidt tot schadelijke IFN-I-activering bij meerdere neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson (PD), amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de ziekte van Huntington (HD). cGAS-STING-activering verergert amyloïde-pathologie bij 5xFAD-muizen. Hoewel tau de cGAS-STING-route activeert en de NF-KB-signalering in microglia in vitro verhoogt, blijft onbekend hoe cGAS-activering de hersenen vatbaar maakt voor tau-geassocieerde cognitieve achteruitgang.

Op 24 april 2023 publiceerde het team van Li Gan bij Weill Cornell Medicine (co-auteurs als Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin en Yige Huang) het artikel Tau-activering van microgliale cGAS-IFN vermindert MEF2C-gemedieerde cognitieve veerkracht in Nature Neuroscience. In deze studie onderzochten de auteurs de activering van de cGAS-STING-IFN-signaleringsroute in microglia van muizen met P301S tau-pathologie en van menselijke AD-patiënten.

Met behulp van gedrags-, elektrofysiologische en single-nucleaire (sn) RNA-sequencing-benaderingen, tonen we aan dat Cgas-knockdown krachtig beschermend is tegen effecten geassocieerd met synaptische en cognitieve tekorten veroorzaakt door het MEF2C-transcriptienetwerk, MEF2C is een gen dat geassocieerd is met cognitieve veerkracht. Eencellige nucleaire (sn) RNA-sequencing-analyse van AD-patiënten onthulde ook ontregeling van het IFN-I-gen in microglia en het MEF2C-transcriptienetwerk in neuronen.

Hoe wordt de cGAS-STING-route geactiveerd in microglia? Als sensor van cytosolisch DNA kan cGAS worden geactiveerd door lekkage van mitochondriaal of nucleair DNA. De onderzoekers ontdekten dat nadat tau is gefagocyteerd, het bestaat in mitochondriën en lysosomen, en tau-vezels kunnen de afgifte van mtDNA in het cytoplasma veroorzaken. Door mtDNA uit te putten, wordt de door tau geïnduceerde interferonrespons op een dosisafhankelijke manier verzwakt met mtDNA-concentratie.

Door middel van de Morris water maze-test ontdekten de onderzoekers dat Cgas-knock-out de ruimtelijke leer- en geheugencapaciteiten van P301S-muizen aanzienlijk verbeterde. Door tau geïnduceerde defecten in de synaptische plasticiteit van de hippocampus worden geassocieerd met geheugenverlies geassocieerd met tau-pathologie. Het meten van langetermijnpotentiëring (LTP) geïnduceerd door Theta burst-stimulatie (TBS) in de hippocampus onthulde late LTP-deficiëntie in P301S-muizen, die werd gered door de knock-out van het Cgas-gen. Verdere meting van PSD-95, een merker van prikkelende postsynaptische terminals in het CA1-gebied van de hippocampus, ontdekten de onderzoekers dat knockdown van het Cgas-gen verbeterde door tau-pathologie geïnduceerde PSD-95-reductie in CA1-piramidale neuronen verbeterde.

Met behulp van snRNA-seq ontdekten we dat de bescherming die wordt geboden door cGAS-inactivatie geassocieerd was met een verbeterd transcriptioneel netwerk van het cognitieve veerkrachtgen MEF2C. MEF2C is een AD-risicogen en variatie binnen de MEF2C-locus wordt geassocieerd met verschillen in menselijke intelligentie. In snRNA-seq-analyse was MEF2C een van de meest opgereguleerde genen in differentiële genexpressie (DEG) na Cgas-knockdown. Zowel gas-knock-out als de cGAS-farmacologische remmer TDI-6570 induceerden MEF2C-doelgenexpressie in tau-muisneuronen, wat suggereert dat opgereguleerde MEF2C ten grondslag ligt aan het cognitieve beschermingsmechanisme.

Van de MEF2C-doelgenen veranderde Cgas-knockdown significant gennetwerken die betrokken zijn bij axongeleiding, uitgroei van dendrieten, onderhoud van synapsen, calciumsignalering / homeostase en neuronale prikkelbaarheid in zowel prikkelende als remmende hippocampale neuronen. Met behulp van de STING-agonist DMXAA hebben we aangetoond dat activering van de STING-IFN-as de expressie van Mef2c en zijn doelgenen in neuronen downreguleert via interferon-alfa/bèta-receptor 1 (IFNAR1).

Concluderend koppelt deze studie hyperactieve antivirale cGAS-IFN-responsen aan verminderde MEF2C-gerelateerde cognitieve veerkracht, wat bevestigt dat kwaadaardige aangeboren immuunresponsen leiden tot verhoogde vatbaarheid voor cognitieve achteruitgang. Bij ziekte bevordert cGAS-overactivering microgliale IFN-I-responsen, vermindert neuronale MEF2C-transcriptieactiviteit en leidt tot verlies van cognitieve veerkracht. cGAS knockdown verzwakt microgliale IFN-I-responsen en verbetert neuronale MEF2C-transcriptienetwerken en cognitieve veerkracht geassocieerd met tau-pathologie. Remming van cGAS met TDI-6570 verbeterde MEF2C-doelgenen en herstelde synaptische integriteit en geheugen, wat het therapeutische potentieel ondersteunt van het richten op de cGAS-MEF2C-as om de cognitieve veerkracht tegen AD-gerelateerde dementie te verbeteren.

wat is het mechanisme van Cistanche'santi-Alzheimer-effect

Er is wat opkomend onderzoek dat suggereert dat Cistanche anti-Alzheimer-ziekte-effecten kan hebben door zijn vermogen om van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) te verhogen, oxidatieve stress te verminderen en neuroprotectie te bevorderen.

Een studie gepubliceerd in het Journal of Ethnopharmacology ontdekte dat behandeling met Cistanche tubulosa-extracten het geheugen en de cognitieve functie verbeterde bij muizen met symptomen die op de ziekte van Alzheimer lijken door de niveaus van BDNF in de hippocampus te verhogen, een hersengebied dat essentieel is voor leren en geheugen. BDNF is een eiwit dat de groei, overleving en differentiatie van neuronen ondersteunt en waarvan bekend is dat het afneemt bij personen met de ziekte van Alzheimer.

Andere studies hebben gesuggereerd dat Cistanche de hersenen kan beschermen tegen schade door oxidatieve stress door vrije radicalen op te ruimen en de antioxidantafweer te versterken. Het kan ook neuroprotectieve effecten hebben door ontstekingen te reguleren, apoptose (geprogrammeerde celdood) te remmen en de mitochondriale functie te verbeteren.