De rol van functionele voedingsmiddelen bij huidveroudering

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

Orale suppletie van micronutriënten, of functionele voedingsmiddelen, om veroudering te voorkomen, heeft veel aandacht en populariteit gekregen naarmate de samenleving ouder wordt en welvarender wordt, en naarmate de wetenschap de pathologische mechanismen van veroudering onthult. Veroudering van de huid combineert biologische veroudering en extrinsieke veroudering, voornamelijk veroorzaakt door zonlicht en andere milieutoxines. Functionele voedingsmiddelen tegen veroudering oefenen hun invloed voornamelijk uit door hun antioxiderende en ontstekingsremmende effecten, waardoor de afbraak van collageen wordt opgeheven en/of de procollageensynthese wordt verhoogd.cistanche levensverlengingKlinisch bewijs dat een rol ondersteunt bij het voorkomen van huidveroudering is beschikbaar voor orale supplementen zoals carotenoïden, polyfenolen, chlorofyl, aloë vera, vitamine C en E, rode ginseng, squaleen en omega-3-vetzuren. Van collageenpeptiden en proteoglycanen wordt beweerd dat ze de bouwstenen van de dermale matrix leveren. Deze review vat de huidige onderzoeksresultaten over deze functionele voedingsmiddelen samen.

Sleutelwoorden:Functionele voedingsmiddelen, fotoveroudering, antioxidant, collageen

Klik hier om meer te weten

INVOERING

Huidveroudering is de samengestelde som van biologische veroudering en extrinsieke veroudering als gevolg van omgevingsfactoren zoals zonlicht, roken, vervuiling en ontsteking. Ongeacht de etiologie omvat het verouderingsproces in wezen het genereren van reactieve zuurstofsoorten (ROS) met daaropvolgende signaaltransductie en activering van transcriptiefactoren activator eiwit 1 (AP-1) en nucleaire factor-kB (NF-kB). AP-1 verhoogt de secretie van matrixafbrekende enzymen, matrixmetalloproteïnasen (MMP's) genaamd, wat resulteert in de afbraak van de dermale matrix, inclusief collageen [1]. Functionele voedingsmiddelen en 'nutraceuticals' omvatten alle soorten voedingsmiddelen met gezondheids- of medische effecten. Volgens een internationaal onderzoek neemt ongeveer 69 procent van de volwassenen wereldwijd dagelijks vitamines, mineralen of voedingssupplementen [2]. Er is een steeds toenemende belangstelling voor anti-verouderingsstoffen die zijn afgeleid van voedsel, en aangezien het verouderingsproces onvermijdelijk gepaard gaat met het genereren van reactieve zuurstofsoorten, zijn orale supplementen met antioxiderende eigenschappen het populairst. Deze omvatten plantaardige producten met carotenoïden of polyfenolen, isoflavonen, vitamines, co-enzym Q10, fyto-oestrogenen, probiotica en omega-3-vetzuren. Daarnaast zijn er collageenpeptiden en hyaluronzuur, die zorgen voor de bouwstenen van de huid, op de markt.

Endogene antioxidantverdediging omvat niet-enzymatische (bijv. urinezuur, glutathion, bilirubine, thiolen, albumine en voedingsfactoren zoals vitamine C en E, B-caroteen, ubiquinon en fenolen) en enzymatische (bijv. superoxide-dismutasen, glutathionperoxidasen) en katalase) componenten. Hoewel voedingsantioxidanten allemaal voornamelijk vrije radicalenvangers zijn, werken ze via verschillende mechanismen en in verschillende compartimenten: 1) ze neutraliseren direct vrije radicalen, 2) ze verminderen de peroxideconcentraties en repareren geoxideerde membranen, 3) ze blussen ijzer om de ROS-productie te verminderen, en 4) ze neutraliseren ROS via lipidemetabolisme, dwz vrije vetzuren met een korte keten en cholesterylesters [3].

In tegenstelling tot lokaal aangebrachte cosmeceuticals, worden de effecten van bioactieve stoffen in de voeding gecompliceerd door het feit dat ze door het maagdarmkanaal moeten gaan, de darmbarrière moeten passeren, de bloedsomloop moeten bereiken en vervolgens moeten worden gedistribueerd naar het doelweefsel, de huid [4] ].

CAROTENODEN

Bètacaroteen is een zeer lipofiele, van planten afgeleide carotenoïde die provitamine A (retinol) ROS-quenching activiteit [5] heeft en daarom is gebruikt voor de behandeling van erytropoëtische protoporfyrie en om de drempel voor zonnebrand te verhogen. De maximale dosering aanbevolen door de Food and Drug Administration is 300 mg/d [6].cistanche nzBij 30 vrouwelijke proefpersonen die op de foto stonden, verbeterde 90 dagen van 30 mg/d-caroteensuppletie de rimpels en elasticiteit van het gezicht, verhoogde type I procollageen-mRNA-niveaus, verminderde UV-geïnduceerde thyminedimeerkleuring en verminderde 8-hydroxy-2 '-detox-guanosine kleuring, waardoor de anti-photo-aging effecten worden aangetoond; 90 mg/d-caroteen verlaagde echter de minimale erytheemdosis (MED) en had de neiging om de thymine-dimeerkleurende cellen te verhogen na suppletie (Fig. 1) [7].

Aangezien MED een maat is voor de reactiviteit van de huid op UV-straling, lijkt 90 mg/d -caroteen de huid gevoeliger te maken voor UV-geïnduceerd erytheem. Bovendien had UV-geïnduceerde directe DNA-schade aan de huid, zoals gemeten door thyminedimeerkleuring, de neiging toe te nemen, zij het niet significant, in de groep met hoge doses. Oxidatieve DNA-schade, zoals gemeten door de 8-OHdG-kleuring, werd niet significant beïnvloed door hoge doses caroteen. Alles bij elkaar is de dosering van -caroteen van belang: 30 mg/d heeft gunstige effecten op huidveroudering, maar eenmalige supplementen van 90 mg/d worden niet aanbevolen.

Cistanche kan anti-aging

Astaxanthine is een xanthofylcarotenoïde die wijdverspreid is in mariene organismen en is verantwoordelijk voor de rode kleur van kreeften en garnalen. Het heeft krachtige antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen, met een 10-maal sterkere antioxiderende werking dan die van andere carotenoïden en 100-maal sterkere werking dan die van -tocoferol [8].cistanche penisgrootteOnze groep ontdekte dat astaxanthine in de voeding (2 mg/d) in combinatie met collageen (3 g/d) de elasticiteit van het gezicht en de integriteit van de huidbarrière verbetert, de genexpressie van type I procollageen reguleert en MMP verlaagt-1 en-12 expressie bij mensen vergeleken met placebo (niet-gepubliceerde gegevens).

POLYFENOLEN EN ISOFLAVONEN

Natuurlijke polyfenolen of flavonoïden zijn niet alleen plantenpigmenten

Figuur 1. Thymine-dimeer-immunokleuring die nucleaire kleuring van thymine-dimeer in UV-bestraalde bilhuid aantoont, 24 uur na 2 MED UV-bestraling, voor en na inname van caroteen. De cijfers zijn representatief voor gegevens van 6 proefpersonen (originele vergroting×400) (van ref.7).

maar ook krachtige antioxidanten die planten beschermen tegen ziekten. Flavonoïden kunnen worden onderverdeeld in 7 subklassen: flavonen (apigenine, luteoline, enz.), flavonolen (quercetine, enz., flavanonen (hesperidine, enz.), flavanonolen (taxifoline), flavanolen (catechine, epigallocatechinegallaat, enz.), isoflavonen (genisteïne, daidzeïne, enz.), anthocyanines en anthocyanidinen.Resveratrol is een kleine polyfenolverbinding die wordt aangetroffen in de schil van rode druiven, noten, fruit en rode wijn.Veel onderzoeken hebben gesuggereerd dat deze verbinding anti-carcinogene effecten heeft die kunnen worden toegeschreven vanwege het vermogen om vrije radicalen op te ruimen [9] en ontstekingsremmende effecten [10].cistanche poederHet is aangetoond dat het beschermt tegen uitputting van endogene antioxidante verdedigingsenzymen, de H2O2- en NO-productie onderdrukt, evenals lipide- en eiwitoxidatie, de activering van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) en NF-x B remt en apoptose remt door activering van p53-activiteit [11]. Het heeft een slechte biologische beschikbaarheid en tot 5 g resveratrol-inname is als veilig beschreven [12]; in een recente pilotstudie met 10 gezonde vrijwilligers werd echter aangetoond dat resveratrol cytokine-potentiërende, pro-inflammatoire eigenschappen bezit met een significante toename van TNF-a en activering van alternatieve NF-kB-signalering, wat suggereert dat verbeterde immuunsurveillance het mechanisme is. achter de anti-carcinogene effecten [13].

Van groene thee-polyfenolen is aangetoond dat ze door UVB geïnduceerde eiwitoxidatie en MMP-expressie in de huid van muizen voorkomen [14]. Epigallocatechinegallaat (EGCG) omvat 59 procent van de totale catechinen en is verantwoordelijk voor het grootste deel van de biologische activiteit van thee, en het is aangetoond dat orale EGCG-suppletie de MED, de huidbarrièrefunctie en UVB-geïnduceerde huidbeschadiging bij ratten vermindert [15] . Vergelijkbare studies bij mensen hebben dergelijke effecten echter niet aangetoond [16,17], vermoedelijk omdat de menselijke dermis een sterkere barrière vormt voor absorptie uit het vaatstelsel [18], wat verdere klinische studies met een hoge methodologische kwaliteit rechtvaardigt.

Soja-isoflavon, een bekend anti-verouderingsmiddel, wordt ook wel een fyto-oestrogeen genoemd omdat het een chemische structuur heeft die vergelijkbaar is met oestrogeen [19]. In haarloze muismodellen veroorzaken soja-isoflavonen in de voeding minder huidrimpels bij een huid met UV-straling dan bij controles, met een gelijktijdige toename van de collageenafzetting, wat deels te wijten is aan de remmende effecten op de UV-geïnduceerde MMP-expressie en daaropvolgende collageenafbraak [20] . Bij mensen zijn de fijne rimpels in het gezicht verminderd na 12 weken suppletie met isoflavonaglycon [21]; er zijn echter meer robuuste klinische onderzoeken nodig om deze eerste bevindingen te onderbouwen.

ANDERE PLANTEN

We meldden dat chlorofyl de rimpels en elasticiteit van het gezicht verbetert bij vrouwelijke vrijwilligers ouder dan 45 jaar die gedurende 90 dagen twee verschillende doses chlorofylextract-supplement kregen. Vergeleken met baseline was de type I procollageensynthese verhoogd, met een substantiële vermindering van UV-geïnduceerde thyminedimeerkleuring en UV-geïnduceerde apoptose van keratinocyten op een dosisafhankelijke manier [22]. Gezien de cruciale rol van ROS bij fotoveroudering, wordt aangenomen dat de antioxiderende eigenschappen van chlorofyl een rol spelen bij het verminderen van rimpels, epidermale DNA-schade en apoptose.

Aloë vera-gel wordt verkregen uit de pulp van een tropische cactus die behoort tot de leliefamilie met vermeende ontstekingsremmende, genezende, hydraterende, antibacteriële, schimmelwerende en antivirale eigenschappen. Voedingssupplementen met aloë vera-gel (lage dosis, 1200 mg/d; hoge dosis, 3600 mg/d) bij 30 vrouwelijke vrijwilligers met fotoveroudering gedurende 90 dagen resulteerde in verbeteringen in rimpels en elasticiteit van het gezicht, een toename van mRNA-niveaus van type I procollageen en een verlaging van de MMP-1-mRNA-spiegels bij beide doses. Vergeleken met baseline neemt type I procollageen immunokleuring toe in de dermis in beide groepen (Fig. 2) [23]. In de geteste doses is geen dosis-responsrelatie gevonden. Het bekende therapeutische effect van aloë vera is te danken aan de immunostimulerende eigenschappen die worden toegeschreven aan de aanwezigheid van polysachariden; de polysachariden hebben geen significante antioxiderende activiteit [24]. Een geacetyleerd glucomannaan, acemannaan, is het biologisch actieve, dominante polysacharide waarvan is aangetoond dat het de biosynthese van collageen verhoogt, waarschijnlijk door macrofaag-immunostimulatie [25].

VITAMINEN C EN E

Vitamine C (ascorbinezuur) is de belangrijkste in water oplosbare endogene antioxidant; het is een krachtige remmer van lipideperoxidatie, regenereert vitamine E in lipoproteïnen en geheugen

Fig. 2. Type I procollageen immunokleuring in de bilhuid voor en na inname van aloë vera (originele vergroting×200). De resultaten zijn representatief voor 6 proefpersonen met biopsie in elke groep (van ref. 23).

branen, en is essentieel voor de aanmaak van collageen. Het is aangetoond dat het een breed scala aan voordelen biedt, waaronder het verlagen van de bloeddruk en het verminderen van infectieuze episodes in dagelijkse doses van 500 mg tot 6 g [26]; er zijn echter geen voordelen gemeld met betrekking tot huidveroudering. Vitamine E (u-tocoferol) is een in vet oplosbare antioxidant vitamine die wordt aangetroffen in celmembranen en circulerende lipoproteïnen. Vitamine E kan ook de immuunfunctie verbeteren, waardoor het aantal infecties bij oudere personen wordt verlaagd [27]. Voor een systemisch fotobeschermend effect zijn enkele honderden mg/d nodig, en doses tot 800 mg/d zijn jarenlang zonder schade ingenomen. Vitamine C en vitamine E werken synergetisch [28]. Het is aangetoond dat gelijktijdige orale inname van deze twee vitamines de door UV veroorzaakte huidontsteking vermindert, in tegenstelling tot beide vitamines alleen, die geen beschermende effecten hebben laten zien [29]. Verschillende gecontroleerde klinische onderzoeken hebben aangetoond dat de twee vitamines synergetisch werken om de reactie op zonnebrand te verminderen en de MED te verhogen [30]. Helaas is orale suppletie van vitamine C en E onvoldoende gebleken in het voorkomen van huidveroudering vanwege hun slechte oplosbaarheid, inefficiënte huidpermeabiliteit of instabiliteit tijdens opslag [31]. Chemische modificatie van de moleculen of nieuwe afgiftesystemen zouden in de toekomst een geoptimaliseerde afgifte van deze moleculen aan de huid mogelijk maken. Aan de andere kant zijn er enkele veelbelovende rapporten over mengsels van antioxidanten: een combinatie van antioxidanten die vitamine C en E, carotenoïden, selenium en proanthocyanidinen bevat, verlaagt MMP-1 in vergelijking met placebo bijmensen [32], en een combinatie van vitamine C en E, pycnogenol en teunisbloemolie verminderen ook rimpels en MMP, terwijl de collageensynthese bij haarloze muizen wordt verhoogd [33]. Beide onderzoeken impliceren dat antioxidanten effectief zijn als ze samenwerken.

RODE GINSENG

De wortels van Panax-ginseng worden al duizenden jaren als algemeen tonicum in de oosterse geneeskunde gebruikt. Rode ginseng wordt bereid door P. ginseng te stomen en aan de lucht te drogen, en heeft naar verluidt meer biologische activiteit dan witte ginseng, die vervolgens wordt geschild en aan de lucht gedroogd [34]. Rode ginseng bevat verschillende ginsenosiden die een antioxiderende, immunostimulerende en anti-aging werking hebben. Onze groep voerde de eerste gecontroleerde studie bij mensen uit op 82 vrouwelijke vrijwilligers om de effecten van rode ginseng op de huid met fotoveroudering te beoordelen. Vergeleken met de placebo had de groep die gedurende 24 weken 3 g/d van een kruidenmengsel met rode ginsengextract slikte, verminderde rimpels in het gezicht met gelijktijdige toename van type I procollageensynthese (fig. 3) en fibrilline-1 vezels lengte (afb.4). Daarom werd voor het eerst objectief bewijs geleverd van een vermindering van rimpels in het gezicht door langdurige inname van rode ginseng; de klinische verbetering werd bevestigd door biochemisch en histologisch bewijs van verhoogde collageen- en elastische vezelsynthese in de dermis [35]. De klinische verbetering kan te wijten zijn aan de activering

FIG.3. Ginseng-mengselbehandeling verhoogt type I procollageen-immunokleuring in de menselijke gezichtshuid. Immunohistochemie voor SP1.D8 werd uitgevoerd op huidmonsters met een punch-biopsie en de mate van kleuring werd visueel beoordeeld door vijf dermatologen. Gegevens zijn gemiddelde ± SE-waarden (n=6, behandelingsgroep; n =7, placebogroep).*p<05 by="" wilcoxon="" signed-rank="" test,="" compared="" with="" baseline="" (from="" ref.="">

Afb. 4. Behandeling met ginsengmengsel verhoogt de lengte van de fibrilline-1vezel in de papillaire dermis. Het totale percentageoppervlak en de vezellengte van fibrilline-1 werden gemeten vanaf de dermo-epidermale overgang tot 15 m naar beneden. De foto's zijn representatief voor zes proefpersonen in de ginsenggroep en zeven proefpersonen in de placebogroep. Gegevens zijn gemiddelde ± SE-waarden. *p<05 by="" wilcoxon="" signed-rank="" test,="" compared="" with="" baseline="" (from="" ref.="">

van COL1A2-promotor en Smad-signalering [36], door de oestrogeenachtige activiteit van ginseng [37], en/of bovendien door verhoogde hyaluronanspiegels door een metaboliet van ginsenosiden [38].

SQUALEEN EN ANDERE LIPIDEN

Squaleen is een meervoudig onverzadigde alifatische koolwaterstof die veel voorkomt in haaienleverolie. Onze groep rapporteerde eerder dat 27 g/dag (hoge dosis) orale squaleensuppletie gedurende 90 dagen gezichtsrimpels verminderde, terwijl 13,5 g/dag (lage dosis) type I procollageen-mRNA-niveaus en MED verhoogde [39]. Beide doseringsgroepen hadden een significante afname van erytheem in het gezicht. Beide doseringen van squaleen beschermden tegen UV-geïnduceerde schade aan keratinocyten, zoals blijkt uit verminderde thymine-dimeer-kleurende cellen en apoptotische cellen in de huid. De antioxiderende werking van squaleen kan bij al deze verschijnselen betrokken zijn. De voorbijgaande dunne ontlasting werd echter ervaren door 35 procent van de proefpersonen in de laaggedoseerde groep en 55 procent in de hooggedoseerde groep, waardoor een hooggedoseerde squaleensuppletie ongeschikt was voor de behandeling van huidveroudering.

Van lipidenverbindingen uit extracten van honingbijkoninkjesgelei, die voornamelijk bestaan ​​uit alifatische vetzuren met middellange ketens, is aangetoond dat ze in vitro collageenproductiebevorderende effecten hebben. 10-hydroxy-2-decaanzuur, een kenmerkend bestanddeel van lipiden in koninginnengelei, stimuleert normale menselijke dermale fibroblastcellijnen en produceert transformerende groeifactor (TGF) 1, een cytokine dat collageensynthese induceert [40 ,41]; deze resultaten moeten echter nog worden bevestigd in gecontroleerde klinische onderzoeken.cistanche salsa-extractWanneer ze in grote hoeveelheden worden geconsumeerd, variërend van 4 tot 10 g/d, verminderen eicosapentaeenzuur (EPA) en andere omega-3-vetzuren de niveaus van pro-inflammatoire en immunosuppressieve mediatoren, waaronder PGE2, IL-6, IL -8 en TNF-a, terwijl het de door UV-geïnduceerde p53-upregulatie in de huid vermindert, DNA-strengbreuken vermindert en de drempel voor zonnebrand verhoogt, waardoor bescherming wordt geboden tegen door UV-geïnduceerde huidbeschadiging [42,43].

COLLAGEEN PEPTIDEN

In een onderzoek van Proksch et al. verhoogde orale suppletie van collageenhydrolysaat bestaande uit specifieke collageenpeptiden (2,5 g/d of 5,{3}} g/d gedurende 8 weken) de elasticiteit van de huid bij vrouwen van middelbare leeftijd na 4 weken van suppletie en een huidbevochtigend effect werd waargenomen bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Het supplement had een langdurig effect, vooral bij vrouwen ouder dan 50 jaar [44]. Eerdere studies hebben aangetoond dat collageenhydrolysaat wordt geabsorbeerd in het spijsverteringskanaal, gedeeltelijk in een kleine peptidevorm in het menselijk bloed verschijnt en tot 96 uur in de huid wordt afgezet [45]. Van voedsel afgeleide collageenpeptiden in menselijk bloed zijn chemotactisch voor dermale fibroblasten [46], en ze verhogen de migratie en groei van fibroblasten van muizenhuid [47]. Een gecontroleerde studie wees uit dat collageen type I en IV toeneemt terwijl MMP-2 afneemt, wat impliceert dat het effect van collageen eiwitspecifiek is [48], en bewijs levert voor de verbeterde huidelasticiteit. In dierstudies induceerde orale toediening van collageenpeptide een toename in fibroblastdichtheid en vorming van dermale collageenfibrillen in de huid van biggen [49] en onderdrukte UVB-geïnduceerde afnames in huidhydratatie, epidermale hypertrofie en oplosbaar type I collageen in muizenhuid [49] 50].

PROTEOGLYCAN

Proteoglycanen (PG) zijn een familie van complexe macromoleculen bestaande uit een kerneiwit met covalent gehechte glycosaminoglycaanketens. Bij haarloze muizen remde orale toediening van PG met hoog molecuulgewicht uit neuskraakbeen van zalm door UVB geïnduceerde huidveroudering, dwz verhoogd erytheem en transepidermaal waterverlies, en verminderde hydratatie, op een molecuulgewichtsafhankelijke manier [51]. Uit verminderde serum- en dorsale huidinflammatoire cytokineniveaus wordt gespeculeerd dat PG inwerkt op de darmimmuniteit en de huidconditie verbetert door remming van overtollige inflammatoire cytokineproductie geïnduceerd door UVB-straling. Aggrecan, de meest voorkomende PG in kraakbeen, bleek in vivo te binden aan hyaluronzuur [52]; chondroïtinesulfaat, een afbraakproduct van het neuskraakbeen PG van zalm, vertoonde daarentegen geen gunstige effecten tegen fotoveroudering [53]. Daarom zijn de cutane anti-verouderingseffecten van PG afhankelijk van het molecuulgewicht [51].

CONCLUSIE

Het voordeel van functionele voedingsmiddelen is dat zodra ze door de systemische circulatie inactieve vormen gaan, ze vervolgens kunnen worden gedistribueerd naar alle huidcompartimenten--inclusief de epidermis, dermis, onderhuids vet en talg [4]-van het hele lichaam, wat veel handiger en efficiënter is dan het plaatselijk aanbrengen van cosmetica. Veel fabrikanten zijn al begonnen met het lanceren van strategische combinaties van nutraceuticals en cosmeceuticals. Functionele voedingsmiddelen met enig bewijs van huidverouderingsremmende eigenschappen zijn carotenoïden, polyfenolen, andere plantaardige ingrediënten, vitamine C en E, rode ginseng, squaleen, omega-3-vetzuren, collageenpeptiden en proteoglycanen. Echter, aangezien effectieve overheidsregulering van anti-verouderingsinterventies ontbreekt, kunnen consumenten worden misleid door de beweringen van de fabrikant. Bovendien kan langdurige suppletie van een enkele micronutriënt in hogere doses leiden tot "overstroming" van het organisme en zelfs schadelijk zijn. Bovendien suggereren sommige onderzoeken bij mensen dat suppletie met antioxidanten de gunstige effecten van lichaamsbeweging bij mensen kan afzwakken, waarschijnlijk door gunstige ROS-signalering teniet te doen die mitochondriale biogenese en expressie van oxidantafweerbiomoleculen stimuleert [54,55]. Fabrikanten zijn daarom momenteel aan het werk om "Nutri-targeting" te bereiken, wat betekent dat bepaalde micronutriënten selectief worden verzameld in specifieke doelweefsels door middel van nano-colloïden, micro-emulsies en andere middelen. De bal ligt in het kamp van dermatologen: zij moeten ijverig zijn in het testen van de wetenschappelijke juistheid van de beweringen van de fabrikanten over de gezondheidsvoordelen van tal van anti-verouderingsstoffen, in het belang van alle consumenten en patiënten. Tegelijkertijd moeten artsen patiënten blijven voorlichten over het belang en de superieure werkzaamheid van actueel gebruik van zonnebrandcrème en retinoïden, in vergelijking met functionele voedingsmiddelen, bij het voorkomen van huidveroudering.

Dit artikel is overgenomen uit Vol. 4, nr. 1, 8-16http://dx.doi.org/10.15280/jlm.2014.4.1.8