De rol van Th17-cellen/IL-17A bij AD, PD, ALS en de strategische therapie gericht op IL-17Een deel 2

Interactie met A

De onoplosbare A-peptiden zouden de productie van reactieve zuurstof- en stikstofsoorten kunnen bevorderen, resulterend in T17-celstimulatie en IL-17-productie [75, 78]. Een eerdere studie ontwikkelde A-reactieve T17 Tef-cellen en bracht deze adoptief over naar amyloïde voorlopereiwit/presenilin1 (APP/PS1) transgene AD-muizen; het resultaat toonde aan dat A-specifieke T17 Tefs-cellen een rol spelen als ziekteveroorzakers [79].

Reactieve zuurstof en stikstof zijn twee belangrijke stoffen in ons lichaam die ons geheugen kunnen beïnvloeden. Hoewel deze twee stoffen gemakkelijk verkeerd worden geïnterpreteerd als schadelijke stoffen, hebben ze veel voordelen voor ons lichaam.

Reactieve zuurstof is een chemische stof in ons lichaam die celbeschadiging door oxidatiereacties kan voorkomen. Hoewel een overmatige productie van reactieve zuurstof enkele negatieve effecten op ons lichaam kan hebben, kan een gematigde hoeveelheid reactieve zuurstof ook de stofwisseling van hersencellen stimuleren en het geheugen van mensen verbeteren.

Stikstof is een andere belangrijke stof in ons lichaam, die vooral voorkomt in groenten, fruit en vlees. Studies hebben aangetoond dat stikstof een goed beschermend effect heeft op de functie van de lever en de nieren van het menselijk lichaam en het geheugen van mensen kan verbeteren.

Als we ons geheugen willen verbeteren, moeten we daarom aandacht besteden aan het handhaven van een gematigde inname van reactieve zuurstof en stikstof. We kunnen ons geheugen verbeteren door voedsel te eten dat rijk is aan stikstof, zoals zeewier, groene thee, verse melk en eieren. Tegelijkertijd kunnen gematigde lichaamsbeweging en aanpassing van werk- en rusttijden ook de stofwisseling van hersencellen stimuleren en het geheugen van mensen verbeteren.

Samenvattend hebben reactieve zuurstof en stikstof een grote invloed op het geheugen van mensen. Als we aandacht kunnen besteden aan het handhaven van een gematigde inname en het behouden van goede leefgewoonten, zullen we een gezonder lichaam en een beter geheugen kunnen krijgen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waarvan er één het verbeteren van het geheugen is. Het effect van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op veel manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

In het rattenmodel gegenereerd door A-injectie was het IL-17-niveau verhoogd in zowel de bloedsomloop als het hersenvocht en was ook gecorreleerd met de achteruitgang van de cognitieve functies, wat aangeeft dat de T17/Tregs-balans verstoord was in de AD [80].

Op dezelfde manier verhoogde intraperitoneale injectie van lipopolysacharide (LPS) in transgene muizen (Tg2576), die menselijk A overproduceert en plaques ontwikkelt, achtcytokinen, waaronder IL-17A [81].

In een AD-muismodel werd aangetoond dat A-aggregaten de rekrutering van neutrofielen in het centrale zenuwstelsel bemiddelen. De effecten van IL-17A bij AD-pathogenese houden sterk verband met de aantrekking van neutrofielen en de stimulatie van de functie van neutrofielen [82].

Neutrofielen bleken aanwezig te zijn in gebieden met A-afzettingen, en deze extravasatie zou kunnen leiden tot een versterking van de toegang van neutrofielen tot de productie van het CZS en IL-17[3]. In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat IL-17A een rol speelde bij het bevorderen van neuronale autofagie en het induceren van neurodegeneratie [83].

Een eerdere studie testte het therapeutische effect van salidroside (SAL), een van kruiden afgeleide fenylpropanoïde glycosideverbinding, in de senescentie-versnelde muisgevoelige 8 (SAMP8) -stam, een betrouwbaar en stabiel muismodel van de AD-stam, een betrouwbaar en stabiel muismodel van AD.

De resultaten toonden aan dat SAL de IL-17A-niveaus in de perifere bloedsomloop verlaagde en de hippocampusafhankelijke geheugenstoornis verlichtte [84].

Microglia-activering

Er werd aangetoond dat blootstelling van microglia aan IL-17A leidde tot activering en verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines [65]. In vitro toonde onderzoek ook aan dat TLR-afhankelijke activering van microglia δ T-cellen zou kunnen polariseren in de richting van neurotoxische IL-17+ δT-cellen [85].

Er werd aangetoond dat parodontale bacteriën in staat zijn A -42accumulatie en IL-17-expressie in de cortex te induceren; IL-17-expressie in microglia was negatief gecorreleerd met de latentie van de geheugentest en positief gecorreleerd met een accumulatie van -42 [86].

BBB-verstoring

IL-17A zou de integriteit van de BBB kunnen verstoren door de moleculen van de BBB-tightjunctions (TJ) te verminderen en de balans tussen oxidanten en antioxidanten te verstoren [61, 62].

De endotheelcellen van BBB zouden IL-17A-receptoren tot expressie kunnen brengen, en de binding van IL-17A aan de receptoren zou de verstoring van TJ kunnen veroorzaken [63] en de expressie van de TJ-moleculen kunnen verlagen [62].

Het blokkeren van L-17A zou de verstoring van de BBB kunnen verminderen en de afname van TJ-moleculen ongedaan kunnen maken [64]. Zhang et al. construeerden een AD-rattenmodel door intrathecale injectie van A -42 peptide, en ze ontdekten dat T17-cellen het CZS binnendrongen met de verstoring van de BBB en dat de niveaus van IL-17 en ROR t waren verhoogd in de hippocampus, CSF en serum [87].

Met de verstoring van de BBB-integriteit zullen meer neutrofielen en T17-cellen naar het hersenparenchym migreren, wat leidt tot meer IL-17A-productie en ernstiger neuronale disfunctie [75, 78].

Systemische neuro-ontsteking

In een transgeen muismodel voor AD was de activering van Tand B-lymfocyten verhoogd [88], en deze lymfocyten konden hoge niveaus van IL-2, granulocytemacrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), tumornecrosefactor-alfa produceren. (TNF-), en IL-17, wat wees op de T17-polarisatie [88].

Bij AD-patiënten was het aantal CD4+- en CD8+ T-lymfocyten verhoogd in het vasculaire endotheel en het hersenparenchym [89].

De productie van T17-gerelateerd cytokine IL-21 was verhoogd en de expressie van T17-transcriptiefactor ROR t was opgereguleerd in naïeve lymfocyten verkregen van AD-patiënten [90].

Bij AD-patiënten bleek het aantal circulerende CD3+CD8−IL-17A+interferon-gamma (IFN-)−T17-cellen verhoogd te zijn, wat aangeeft dat het adaptieve immuunsysteem verband houdt met neuropathologische veranderingen bij AD [91] . In een diermodel verhoogde LPS-injectie bij mannelijke Sprague-Dawley (SD) ratten de IL-17A-expressie in serum en in de hippocampus [65].

Er werd gemeld dat onvoldoende immuunbewaking in de darmen[92] of luchtweginfecties [93] een hogere productie van IL17A in het centrale zenuwstelsel zou kunnen veroorzaken, wat zou resulteren in A-afzetting. Er kunnen zich echter tegengestelde gebeurtenissen voordoen. Een afzetting en onvoldoende klaring van A zouden de receptoren van aangeboren immuuncellen stimuleren, de productie van IL-17 bevorderen en AD-pathogenese induceren.

In een dubbeltransgene APΔE9-muis met overproductie van A werd een hogere frequentie van CD4+ IL-17a- en IFN-uitscheidende T-cellen in de hersenen onthuld, wat erop wijst dat T-celinfiltratie geassocieerd kan zijn met de neuro-inflammatoire toestand in n.Chr. [94].

Bij AD-patiënten bleek de progressie van de cognitieve stoornissen gerelateerd te zijn aan T17-cellen en c-Jun N-terminale kinase (JNK)-pathway-geassocieerde fosfatase (JKAP), waarbij de laatste een sleutelrol spelen bij het reguleren van ontstekingen en immuunreacties; JKAP- en T17-cellen waren ontregeld en onderling gecorreleerd in AD [95]. Sommige verbindingen uit planten zouden de daarmee samenhangende neuro-inflammatie bij AD kunnen verminderen.

Acidalpha-glucosidase (GAA), een soort triterpenoïde van het lanostaan-type geïsoleerd uit Ganoderma lucidum, bleek bijvoorbeeld een verlichtend neuro-inflammatoir effect te hebben op AD-muizen door de onbalans van de T17/Tregs-as te reguleren [96].

OMT, een alkaloïde component gewonnen uit de wortel van Sophora flavescent Ait, zou het niveau van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, IL-1, TNF- en IL-17A, bij AD-muizen kunnen verlagen [ 97].

Kavalactonen, gewonnen uit de wortelstok en wortels van kava, zouden microgliose, astrogliose en de uitscheiding van de pro-inflammatoire cytokines TNF- en IL-17A kunnen verminderen, en de achteruitgang van het langetermijngeheugen van APP/Psen1-muizen kunnen verzachten [98].

Strategische therapie gericht op IL-17A

In een AD-muismodel zou toediening van anti-IL-17een antilichaam om IL te blokkeren-17een generatie de neuro-ontsteking veroorzaakt door A -42-injectie kunnen verminderen, neuronale neurodegeneratie kunnen verminderen en de cognitieve stoornissen van de muizen kunnen verbeteren [66].

Bij mannelijke SD-ratten die intraperitoneaal met LPS werden geïnjecteerd, remde het gebruik van IL-17A-neutraliserende antilichamen de expressie van APP en Betasite APP-splitsend enzym 1 (BACE1) en verhinderde het de expressie van TNF-, IL-6, en ontstekingseiwitten, die de rol van anti-IL aangeven.-17Een strategie bij de behandeling van door endotoxemie geïnduceerde neuro-inflammatie en cognitieve disfunctie [65].

Anti-IL-17A-antilichamen zouden ook kunnen interfereren met de infiltratie van neutrofielen in het CZS en de AD-progressie kunnen remmen [99]. Er werd voorgesteld dat een wenselijk AD-vaccin effectief zou moeten zijn bij het remmen van T17/IL-17A-immuunreacties op A-afzetting, met als doel de neuro-inflammatie bij neurodegeneratie te beperken [100].

Een systemische review meldde dat geen van de huidige AD-medicijnen specifiek is ontworpen om het ontregelde evenwicht in de T17/Treg-as aan te pakken, wat aangeeft dat toekomstige therapeutische benaderingen specifiek zouden moeten overwegen om CD4+ T17 bij AD te remmen [101].

Een beschermende rol van IL-17A was echter ook aangegeven in een diermodel van AD, en overexpressie van IL-17A intracraniaal zou cerebrale amyloïde angiopathie kunnen verminderen, het glucosemetabolisme kunnen verbeteren, en de niveaus van oplosbaar A in de hippocampus en het hersenvocht kunnen verlagen, angst verlichten en leerachterstanden verbeteren [102]. Verder zouden geïnjecteerde ICR-muizen met IL-17 het ruimtelijk leren kunnen verbeteren, wat wijst op een complexe rol van IL-17 bij het reguleren van neurogenese bij volwassenen [103].

Deze bovengenoemde bevindingen geven aan dat de rol van IL-17A bij AD gecompliceerd is; het kan overschakelen van een beschermende rol naar een pathogene rol, afhankelijk van de ziektetoestand.

Th17-cellen en IL-17A bij PD

PD is de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte na AD, gekenmerkt door de progressieve degeneratie van dopaminerge (DA) neuronen binnen de substantianigra pars compacta (SNpc) in de middenhersenen, de vorming van Lewy bodies met geaggregeerde a-synucleïne in intracellulaire insluitsels, en de aanwezigheid van neuro-inflammatie [104-109].

Bij de ziekte van Parkinson werden T17-cellen beoordeeld met behulp van oppervlaktemarkers of intracellulaire IL-17-kleuring. De eerstgenoemden vonden vergelijkbare of zelfs verminderde T17-cellen bij Parkinson-patiënten [110-112], terwijl de laatstgenoemden verhoogde T17-cellen rapporteerden bij Parkinson-patiënten of geen verschillen in T17-cellen tussen Parkinson-patiënten en gezonde proefpersonen [67, 113-116]. Daarom waren de resultaten van verschillende onderzoeken met betrekking tot de frequentie van T17 tussen Parkinson-patiënten en controles tegenstrijdig, maar de gepubliceerde onderzoeken rapporteerden consequent een verhoogde frequentie van IL-17-producerende cellen bij Parkinson-patiënten [117].

Sommige onderzoeken rapporteerden echter verlaagde plasmaspiegels van IL-17A bij Parkinson-patiënten [118, 119].

Interactie met a-synucleïne

In een mitochondriaal permeabiliteitsovergangsporie (MPTP) muismodel van Parkinson zou stimulatie van T17-cellen met a-synucleïne neuronale celdood in de substantia nigra (SN) kunnen veroorzaken [119].

Liu et al. gebruikte rabiësvirus-glycoproteïne (RVG) peptide-gemodificeerd exosoom (EXO) curcumine/fenylboronzuur-poly (2- (dimethylamino) ethylacrylaat) nanodeeltje/klein interfererend RNA gericht op SNCA (REXO-C/ANP/S), een nano-scavenger for clearing - synucleïne-aggregaten in neuronen, als platform voor PD-behandeling, en ze ontdekten dat REXO-C/ANP/Sculd immuunactivatie-clearing kon bereiken door T17 te remmen en Treg te versterken om het immuunsysteem bij muizen met PD te reguleren [120].

Betrokkenheid van perifere immuuncellen

De betrokkenheid van perifere immuuncellen [121] werd gerapporteerd bij Parkinson-patiënten [122].

Uit een eerdere studie is gebleken dat globale of CD4+ T-celspecifieke dopamine 2-receptor (DRD2)-deficiëntie MPTP-geïnduceerde dopaminerge neurodegeneratie en CD4+ T-celdepolarisatie richting pro-inflammatoire T17-fenotypes zou kunnen verergeren, wat erop wijst dat DRD2 tot expressie komt op CD4+ T-cellen beschermen tegen neuro-inflammatie en het ontwikkelen van een therapeutische strategie voor het stimuleren van DRD2 kan veelbelovend zijn voor de verbetering van T17-inflammatoire respons bij PD [123].

In vitro-analyses lieten een ongeveer drievoudige toename zien in de frequentie van T17-cellen, een fenotype dat de voorkeur geniet door DRD3--signalering, in ex vivo geactiveerde CD4+ T-cellen verkregen van Parkinson-patiënten, wat aangeeft dat DRD3--signalering in lymfocyten speelt een relevante rol bij het bevorderen van de ontwikkeling van de ziekte van Parkinson, en selectief DRD3-antagonisme in CD4+ T-lymfocyten kan een therapeutisch effect uitoefenen bij de ziekte van Parkinson [124].

Er werd gerapporteerd dat vitamine D de productie van IL-17 en IFN- remt en de differentiatie en functie van Treg in zowel knaagdier- als menselijke T-cellen bevordert [125-127].

De door vitamine D geïnduceerde voordelen bij de ziekte van Parkinson kunnen gedeeltelijk afhangen van de immuuneffecten ervan op T17- en Treg-cellen [117], maar er zijn meer onderzoeken nodig om de exacte bijdrage van vitamine D aan het moduleren van T17 en Treg bij de ziekte van Parkinson te verifiëren.

Neurotoxische effecten

In celmodellen van de ziekte van Parkinson zou de co-kweek van T17-cellen met met MPTP behandelde neuronen de neuronale celdood kunnen verergeren [68, 128].

Zomer et al. had aangetoond dat T17-cellen verkregen van Parkinson-patiënten neuronale dood in de middenhersenen induceerden, wat wijst op het neurotoxische effect van T17-cellen bij Parkinson [67], en deze neurotoxiciteit van T17-cellen werd veroorzaakt door van T-cellen afgeleid IL-17, opgereguleerde IL{{6 }}R, stroomafwaartse activatie van kernfactor-kappa-B (NFκB), evenals lymfocytfunctie-geassocieerd antigeen-1/intercellulair adhesiemolecuul-1(LFA-1/ICAM-1) systeem [67, 119].

Bovendien zou de redding van T17-gemedieerde neuronale dood kunnen worden bereikt door het blokkeren van ICAM-1 en IL-17R, of door het blokkeren van LFA-1 en IL-17 in T17 cellen met anti-IL-17antilichamen, leidt ons naar nieuwe potentiële immunotherapeutische doelwitten voor de ziekte van Parkinson [67, 119].

For more information:1950477648nn@gmail.com