Therapeutisch potentieel van isoflavonen met nadruk op daidzeïne
Feb 24, 2022
Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie
1 Afdeling Farmaceutische Zorg, Ministerie van Nationale Garde-Gezondheidszaken, Riyad, Saoedi-Arabië
2 Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Teheran, Iran
3 Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Ciencias, Universidad Santo Tomas, Chili
4 Centrum voor Moleculaire Biologie en Farmacogenetica, Wetenschappelijke en Technologische Bioresource Nucleus, Universidad de La Frontera, Temuco 4811230, Chili
5 Afdeling Milieubiotechnologie, Lodz University of Technology, Wolczanska 171/173, 90-924 Lodz, Polen
6 Amrit Campus, Tribhuvan University, Kathmandu, Nepal
7 Afdeling Oosterse Geneeskunde en Chirurgie, Directoraat Medische Wetenschappen, GC University Faisalabad, Pakistan
8 Institute of Health Management, Dow University of Health Sciences, Karachi, Pakistan
9 Afdeling Voeding en Diëtetiek, Faculteit Farmacie en Centrum voor Gezond Leven, Universiteit van Concepción, 4070386 Concepción, Chili
10Translationeel onderzoek naar veroudering en een lang leven (TRIAL Group), Instituut voor gezondheidsonderzoek van de Balearen (IdISBA), 07122 Palma, Spanje
11Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional (GMOT), Institut Universitari d'Investigació en Ciències de la Salut (IUNICS), Universitat de les Illes Balears (UIB), Instituto de Investigación Sanitaria Illes Balears (IdISBa), 07122 van Palma, Spanje 12Department of Palma, Spanje Faculteit Wetenschappen, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Turkije
13Beekeeping Development Application and Research Center, Sivas Cumhuriyet University, 58140 Sivas, Turkije
14Faculteit Geneeskunde, Universiteit van Porto, Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
15Instituut voor Onderzoek en Innovatie in Gezondheid (i3S), Universiteit van Porto, 4200-135 Porto, Portugal
16Instituut voor onderzoek en geavanceerde opleiding in gezondheidswetenschappen en technologieën (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585- 116 Gandra, PRD, Portugal 17Departement Moleculaire Biologie en Genetica, Faculteit Wetenschappen en Kunst, Universiteit van Bingol, Bingol 1200 , Turkije 18Chemical and Biochemical Processing Division, ICAR–Central Institute for Research on Cotton Technology, Mumbai 400019, India 19Department of Clinical Oncology, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong
Invoering
Nutraceuticals bevatten selectieve combinaties van specifieke, van planten afkomstige bioactieve componenten met bekende medicinale, ziektepreventieve en/of gezondheidsbevorderende eigenschappen. Dergelijke verbindingen omvatten polyfenolen, carotenoïden,flavonoïden,isoflavonoïden, terpenoïden, glucosinolaten, fyto-oestrogenen en fytosterolen. Studies naar deze fytochemicaliën hebben ook positieve farmacologische activiteiten voor de menselijke gezondheid aangetoond [1]. Wat betreft fytochemisch-rijke plantaardige bronnen, en wat betreft isoflavonoïde bronnen, zijn sojabonen en andere peulvruchten de belangrijkste bronnen van actieve isoflavonen genisteïne en daidzeïne [2]. Daïdzeïne [7-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-4H-1-benzopyran-4-one] (Figuur 1) is een natuurlijk voorkomend fyto-oestrogeen dat past in de categorie van niet-steroïde oestrogenen [3], met tal van farmacologische activiteiten, zoals antihemolytische, antioxiderende , enontstekingsremmendactiviteiten [4, 5]. Daidzeïne is te vinden in van soja afgeleide voedingsproducten, zoals zuigelingenvoeding op basis van soja, sojameel, getextureerde soja-eiwitten, soja-eiwitisolaten, tofu, tempeh en miso. Bovendien wordt sojameel gebruikt voor de verrijking van andere meelsoorten, waaronder tarwe, rijst en maïs. Het daidzeïnegehalte van deze producten is nogal variabel, dwz de hoeveelheid daidzeïne is 22 mg in een half kopje miso, 15 mg in 3 ons tempeh, 8 mg in 3 ons tofu en 7 mg in een kopje sojamelk [6]. De chemische structuur van daidzeïne is analoog aan oestrogenen van zoogdieren, waardoor het een veelbelovende kandidaat is voor een tweeledig doel door dergelijke hormonen en hun overeenkomstige receptoren te vervangen/belemmeren. Daarom zou daidzeïne een therapeutische strategie kunnen zijn voor oestrogeenafhankelijke gezondheidsproblemen, zoals borst [7] en prostaatkanker [8], diabetes, osteoporose en hart- en vaatziekten (CVD) [9]. Daidzeïne heeft echter ook een andere oestrogeenreceptor- (ER-)onafhankelijke biologische activiteit, bijvoorbeeld het vermogen om oxidatieve schade te verminderen, de immuunreactie te reguleren [10] en het induceren vanapoptose, direct gekoppeld aan hun kankerbestrijdende effecten [11]. Dergelijke activiteiten, samen met minimale toxiciteitskenmerken, maken daidzeïne dus een veelbelovende verbinding voor het ontwerpen van geneesmiddelen. In die zin is het huidige overzicht bedoeld om een diepgaand overzicht te geven van het mogelijke gebruik van daïdzeïne om bepaalde belastende gezondheidsproblemen bij de mens te voorkomen of te behandelen. Ten eerste richten we ons op de farmacodynamiek van zein en de huidige beperkingen voor het gebruik ervan. Vervolgens beschrijven we kort enkele voorgestelde werkingsmechanismen, en ten slotte bespreken we de implicaties ervan voor de menselijke gezondheid, waarbij het nieuwste onderzoek in het veld wordt getoond, namelijk de nadruk op het vermogen om postmenopauzale symptomen te verlichten, en de potentiële antikanker- en antiverouderingseigenschappen.
Daidzein Farmacodynamiek
Daidzeïne wordt voornamelijk aangetroffen in soja en veel ongefermenteerde voedingsmiddelen, niet alleen in de vorm van daidzine, een glycosideconjugaat [12, 13], maar ook als acetylglycoside en aglycon [14]. Daidzin wordt niet direct in de darm geabsorbeerd en moet in plaats daarvan worden gehydrolyseerd tot de aglyconvorm daidzeïne [15] door -glucosidasen in de dunne darm [16]. De aglyconvorm wordt ofwel geabsorbeerd of gemetaboliseerd tot verschillende soorten metabolieten door menselijke darmbacteriën, waaronder dihydrodaid zeïne [15], equol en O-desmethylangolensine (O-DMA, een metaboliet zonder oestrogene activiteit) (Figuur 2) [17] . Deze intestinale biotransformatie wordt bereikt door verschillende reacties, zoals reductie, methylering en demethylering, hydroxylering en splitsing van de C-ring [18]. Het geabsorbeerde aglycon wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot geglucuronideerde derivaten en, in mindere mate, tot gesulfateerde conjugaten door fase I- en II-enzymen [19-21]. Vervolgens kunnen deze metabolieten verder worden gemetaboliseerd in de lever of worden uitgescheiden in de gal en gerecycled [22]. Ten slotte ondergaan zowel het niet-geabsorbeerde daidzeïne als de galderivaten die de dikke darm bereiken deconjugatie door bacteriële enzymen en worden vervolgens opnieuw geabsorbeerd of gemetaboliseerd [18, 22-25]. Studies naar de absorptie, biologische beschikbaarheid, distributie en excretie van daidzeïne zijn nog steeds beperkt [15, 26, 27], waarbij tot nu toe verkregen gegevens het verschijnen van een kleine piek in plasma ongeveer 1 uur na inname laten zien, waarbij daidzeïne wordt geabsorbeerd in de dunne darm [28]. Een grotere piek verschijnt na 5-8 uur, van de conjugaten recycling en colonabsorptie. Interessant is dat daidzeïne meestal in zijn geconjugeerde vorm en een klein deel in de vorm van aglycon in plasma wordt aangetroffen [29]. Een klinische studie toonde aan dat inname van daidzeïne in de vorm van glucoside resulteert in een hogere biologische beschikbaarheid dan consumptie van de aglyconvorm [30], terwijl een eerdere studie tegengestelde gegevens liet zien [31]. Deze controversiële resultaten kunnen worden verklaard door verschillen in het typeglycosidenof de invloed van andere isoflavonen op hun metabolisme [32]. Ongeacht deze onderzoeken lijkt het erop dat daidzeïne ongeveer 7 uur na inname de maximale concentratie in plasma bereikt [33], wat direct verband lijkt te houden met het complexe absorptieproces ervan. Tot slot, een studie van Setchell et al. [33] suggereerde dat bijna alle daidzeïne snel wordt geabsorbeerd en gemetaboliseerd, aangezien de uitscheiding in feces en urine minimaal was, hoewel tot 30 procent van de inname van daidzeïne in de urine kan worden teruggevonden. Met betrekking tot de biologische activiteit van daidzeïne, evenals van andere isoflavonen, is het sterk afhankelijk van hun biotransformatie, en er zijn enorme verschillen vastgesteld in het metabolisme van daidzeïne tussen mensen, ratten en muizen, wat erop wijst dat niet alle onderzoeksstudies met betrekking tot daidzeïne en de effecten ervan Geneeskunde en cellulaire levensduur.
kan worden geëxtrapoleerd naar de mens. Bij mensen zijn glucuroniden de belangrijkste plasmafase II-metabolieten en het aandeel plasmadaidzeïne en andere aglyconen (0,5-1,3 procent) is significant laag in vergelijking met andere dieren [21]. Er is beschreven dat verschillende factoren, zoals leeftijd, geslacht of dieet, de biologische beschikbaarheid van isoflavonen bij mensen beïnvloeden. De belangrijkste bron van isoflavonen onder de Aziatische bevolking zijn bijvoorbeeld gefermenteerde sojaproducten, die isoflavonen in de vorm van aglyconen bevatten en direct kunnen worden opgenomen. Aan de andere kant, in het westerse dieet, is de belangrijkste bron gekookte sojabonen, sojamelk en plantaardige eiwitten, die de glucosidevorm bevatten [34]. Interessant is dat een verhoogde inname van daidzeïne of de langdurige consumptie ervan de biologische beschikbaarheid of farmacokinetiek niet lijkt te veranderen (Setchell, Faughnan, Avades, Zimmer-Necemias, Brown, Wolfe, Brashear, Desai, Oldfield, Botting en [3]). Een andere belangrijke factor die de biologische beschikbaarheid van daidzeïne bepaalt, zijn de verschillende gebruikte voedingsmatrices [26, 35]. Casstudy et al. [36] toonde aan dat de absorptie van daidzeïne sneller is bij het consumeren van sojamelk, met glucosideconjugaten dan vast sojavoedsel, met een significant verschil van 2 uur. Een andere studie vond dat onoplosbare vezels, zoals inuline, de daidzeïne-absorptie zouden kunnen verhogen [37, 38], deels als gevolg van stimulatie van de bacteriële groei [9]. Er is echter een belangrijk aspect van het metabolisme van daidzeïne waarmee rekening moet worden gehouden bij het bestuderen van de mogelijke voordelen ervan. Plasmaspiegels correleren niet goed met de concentratie die de verschillende weefsels effectief kan bereiken. In feite wordt de kwantificering van isoflavonen en hun derivaten in menselijke weefsels meestal niet bepaald en kan deze sterk variëren [24]. Bij mensen variëren de equol-spiegels bijvoorbeeld tussen 22 en 36 nmol/kg in vetweefsel in de borst en 456-559 nmol/kg in klierweefsel [23, 39]. Deze complexe farmacokinetische eigenschappen van daidzeïne, samen met hun onoplosbaarheid in water en olie, hebben hun gebruik als een veel voorkomende verbinding in de geneeskunde of als nutraceutica geblokkeerd. Zo zijn er verschillende strategieën ontwikkeld om de biologische beschikbaarheid van daidzeïne te verbeteren, waaronder emulgerende formuleringen of inkapseling met cyclodextrines [9]. Bijvoorbeeld Peng et al. [40] ontwierp vetoplosbare derivaten door sulfonzuurverestering en stelde dat deze zowel de opname van daidzeïne als de biologische activiteiten ervan kunnen verbeteren. Verschillende technieken voor de modificatie van natuurlijke verbindingen worden ontwikkeld en worden besproken in andere reviews [41, 42]. Equol (4′,7-isofllavandiol) is de daidzeïnemetaboliet die de sterkste biologische activiteit vertoont. Slechts een klein percentage van de wereldbevolking kan daidzeïne door darmbacteriën omzetten in equol [43]. De non-producers van equol, die een prevalentie hebben tussen 80 en 90 procent bij mensen, zetten een groot deel van daidzeïne om in O-DMA [18]. Equol en O-DMA worden waarschijnlijk geproduceerd door verschillende bacteriële taxa. Lu en Anderson [44] documenteerden dat slechts 30 procent van hun onderzoekspopulatie equol-conjugaten in de urine presenteerde na toediening van soja, en er werden geen verschillen gerapporteerd met betrekking tot het type dieet. Bovendien leidde een langdurige soja-inname tot het vermogen om equol te produceren bij een kleine fractie van de equol-niet-producerende vrouwen. In dit opzicht zijn enkele bekende factoren die het vermogen om equol te produceren beperken etniciteit en voedingsgewoonten [18]. Zo is tot 50-70 procent van de Aziatische bevolking gelijke producenten, vergeleken met slechts 20-30 procent van de westerse individuen [45]. Bruin et al. [46] suggereerde dat het vermogen om equol te produceren tijdens de eerste levensjaren wordt ontwikkeld, en het lijkt verband te houden met de samenstelling van het dieet in de vroege jaren, aangezien ze zagen dat zuigelingen die borstvoeding kregen het laagste percentage equol-producenten vertoonden. Sommige andere onderzoeken hebben geprobeerd de equol-productie te verbeteren door aanpassing van de voedingsgewoonten. Bijvoorbeeld Kruger et al. [47] analyseerde de effecten van een supplement van isoflavonen met kiwi's, in de verwachting een verbetering in de equol-productie te zien. Verrassend genoeg had suppletie met kiwi's geen effect op de productie van equol en verzwakte in feite de effecten van suppletie met isoflavonen op het verlagen van de niveaus van high-density lipoproteïne (HDL) bij postmenopauzale vrouwen. Suppletie met fructo-oligosachariden slaagde er ook niet in de equolproductie te verhogen bij postmenopauzale Japanse vrouwen [48]. Tot dusver behoren de meeste equol-producerende bacteriestammen tot de familie van de Coriobacteriaceae, waaronder Adlercreut Zia equolifaciens, Asaccharobacter-collates, Enterorhabdus mucosicola en Slackia isoflflavoniconvertens en Slackia equolifaciens. Andere equol-producerende stammen zijn ook geïdentificeerd, namelijk Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Pediococcus en Proteus soorten [18]. De betrokkenheid van darmmicrobiota bij het metabolisme van daidzeïne benadrukt het belang van het analyseren van hoe voeding en, in het bijzonder, hoe sojaproducten de balans van dergelijke micro-organismen kunnen beïnvloeden en het begrijpen van de triggers voor individuele verschillen [43]. Een recente studie toonde bijvoorbeeld aan dat de toediening van isoflavonen het aantal kopieën van Coriobacteriaceae-soorten in de ontlasting niet veranderde, ongeacht het dieet [18]. Iino et al. [49] meldde dat de inname van daidzeïne toenam met de leeftijd, evenals het vermogen om equol te produceren. Interessant is dat zowel equol-producenten als niet-producenten equol-producerende bacteriën bevatten, hoewel de relatieve abundantie van 2 soorten, namelijk A. relateert en S. isoflflavoniconvertens, significant hoger was bij equol-producenten.
Farmacologische activiteiten van Daidzein: nadruk op klinisch bewijs
Epidemiologische gegevens suggereren dat de consumptie van isoflavonen gezondheidsvoordelen kan hebben en het risico op sommige leeftijdsgerelateerde ziekten, waaronder osteoporose, HVZ en verschillende soorten kanker, kan verlagen, evenals de menopauze-gerelateerde symptomen kan verminderen [18]. Tabel 1 geeft een overzicht van de verschillende onderzoeken bij mensen die de effecten van daidzeïne of isoflavonen bij verschillende aandoeningen rapporteren.
In de Aziatische bevolking, met een overwicht van sojaproducten in hun dieet, kan de inname van isoflavonen oplopen tot 50 mg/dag, terwijl het in westerse landen minder is dan 2 mg, hoewel het hoger kan zijn bij vrouwen in de menopauze [109]. Als fyto-oestrogeen kan daidzeïne zijn effecten induceren door de interactie met ER's, aangezien het een sterke gelijkenis vertoont met 17- -estradiol (E2), het belangrijkste vrouwelijke geslachtshormoon. Er zijn twee ER-subtypen, namelijk ER en ER, beschreven met verschillende weefseldistributie en ligandbindingsaffiniteiten. ER wordt voornamelijk aangetroffen in borst- en baarmoederweefsel en is in verband gebracht met een hogere celproliferatie. Aan de andere kant is ER de overheersende isovorm in de hersenen, botten en bloedvaten en is gerelateerd aan celdifferentiatie. Om de algehele effecten van daidzeïne of een ander fyto-oestrogeen te beoordelen, moet dus rekening worden gehouden met de ER / ER-verhouding, omdat de celrespons aanzienlijk kan verschillen van het ene weefsel tot het andere [110, 111]. Zowel daidzeïne als equol zijn ER- en ER-agonisten, met hogere affiniteiten voor de laatste, en kunnen interfereren met hun signaalroute. Er zijn echter andere ER-onafhankelijke signaleringsmechanismen beschreven, waaronder proteïnekinaseregulatie, enzymatische remming, groeifactormodulatie, antioxidantactiviteit of epigenetische veranderingen [111]. 3.1. Daidzein en allergieën. Hoewel bekend is dat oestrogenen de immuunrespons reguleren, zijn epidemiologische studies die het verband tussen isoflavonen in de voeding en allergische aandoeningen beoordelen, nog steeds beperkt. Miyake et al. [50] suggereerde dat sojaconsumptie en daidzeïne allergische rhinitis bij Japanse vrouwen kunnen verminderen, hoewel er geen dosis-responseffect was. Aan de andere kant lieten andere producten, zoals tofu of gefermenteerde sojabonen, geen verschil zien in de prevalentie van allergische rhinitis. Desalniettemin moet er rekening mee worden gehouden dat soja een sterk voedselallergeen is, dus de consumptie ervan kan contraproductief zijn als het gaat om allergische aandoeningen. Smit et al. [51] evalueerde de soja-isoflavonsuppletie bij slecht gecontroleerde astmapatiënten en vond geen verschillen in longfunctie tussen controlepatiënten en patiënten met isoflavonsuppletie. 3.2. Effecten van daidzein op osteoporose en menopauzesymptomen. Osteoporose komt vaak voor bij vrouwen in de menopauze, omdat oestrogenen het botmetabolisme reguleren en uiteindelijk botverlies voorkomen. De vermindering van oestrogenen is dus geassocieerd met een hoger risico op osteoporose, en hormoonvervangingstherapie is voorgesteld als een oplossing om een dergelijk risico te verminderen [112]. In dit opzicht zijn soja-isoflavonen ook onderzocht om osteoporose te voorkomen. Inderdaad, suppletie met isoflavonen gedurende 4 en 6 maanden in oxidatieve geneeskunde en cellulaire levensduur.
Cistanche tegen vermoeidheid
postmenopauzale vrouwen resulteerden in een verhoogde botdichtheid en verbetering in botresorptie en vorming van biomarkers [52, 53]. Abdi et al. [57] rapporteerden in hun systematische review dat isoflavonen de gezondheid van de botten kunnen verbeteren en verlies van minerale dichtheid bij vrouwen in de menopauze kunnen voorkomen. Oestrogenen oefenen ook directe effecten uit op calciumhomeostase via ER-onafhankelijke mechanismen. In feite is een correlatie tussen oestradiol- en calciumspiegels beschreven en omgekeerd gecorreleerd met osteoporose-geassocieerde fracturen bij mensen [113]. Onlangs hebben Lu et al. [54] rapporteerde geen veranderingen in serumcalciumspiegels bij opname van isoflavonpillen, die 60 mg genisteïne en daidzeïne bevatten, 5 dagen per week gedurende 2 jaar. Er werd echter een mogelijk verband voorgesteld tussen de excretie van daidzeïne via de urine en de serumcalcium- en chloridespiegels. Pawlowski et al. [55] toonde aan dat behandeling met 105,23 mg totale isoflavonen/dag, inclusief genisteïne, daidzeïne en glyciteïne, leidde tot een toename van calciumretentie in botten, hoewel er geen verschil werd gemeld wanneer producenten van equol en niet-producenten werden vergeleken. Aan de andere kant, Nayeem et al. [56] vond een correlatie tussen isoflavonniveaus in de urine en verminderde mineraaldichtheid bij vrouwen met lage calciumspiegels. Verschillende studies hebben het effect van daidzeïne en equol geanalyseerd op de vermindering van symptomen van de menopauze bij vrouwen, zoals opvliegers en spier- en gewrichtspijn [2, 58]. Suppletie met 10 mg equol 3 maal daags verminderde symptomen zoals angst, depressie en vermoeidheid bij postmenopauzale vrouwen [59]. Andere onderzoeken hebben ook een verbetering van sommige symptomen aangetoond, waaronder frequentie van opvliegers, spierstijfheid, zweten en nierfunctie [58, 60, 63]. Interessant is dat in verschillende onderzoeken equol-producerende vrouwen een afname vertoonden in angst [59] en opvliegersscores, evenals in zweten en vermoeidheid [61], en de intensiteit van opvliegers [62] in vergelijking met equol-niet-producerende vrouwen. Andere studies hebben echter geen voordelen gerapporteerd van daidzeïne of isoflavonsuppletie bij het verminderen van symptomen van de menopauze [64]. Om een dergelijke controverse aan te pakken, zijn enkele meta-analyses uitgevoerd. Chen et al. [65] rapporteerde geen bewijs van verbetering in de Kupperman Index, een vragenlijst over menopauzale symptomen, voor vrouwen die een fyto-oestrogeenbehandeling ondergaan. Op basis van de verkregen gegevens onthulden de auteurs echter dat fyto-oestrogenen de frequentie van opvliegers lijken te verminderen zonder duidelijke bijwerkingen te hebben. Een andere meta-analyse rapporteerde een dergelijke vermindering van opvliegers met isoflavonen, evenals andere gunstige effecten op de vasculaire gezondheid, hoewel ze de urogenitale symptomen niet konden verbeteren [66]. Dus, samengenomen, zijn dergelijke controversiële resultaten over de mogelijke effecten van daidzeïne en andere isoflavonen vermoedelijk te wijten aan een gebrek aan gestandaardiseerde protocolbehandelingen, aangezien verschillende doses, onderzoeksperioden, supplementsamenstelling en methoden worden gebruikt om de resultaten te bepalen. Een andere voorgestelde reden voor deze discrepantie in resultaten is dat de meeste studies er niet in slagen om equolproducenten van niet-producenten te onderscheiden en om de niveaus van vrije, ongeconjugeerde equol te bepalen, wat vermoedelijk de belangrijkste effector is [114]. 3.3. Daidzein en kanker. De incidentie en mortaliteit van hormoonafhankelijke tumoren, zoals borst-, prostaat- en eierstokkanker, zijn in Azië aanzienlijk lager dan in westerse landen. Dit feit wordt toegeschreven aan de hogere consumptie van soja-isoflavonen in de Aziatische bevolking, waardoor de belangstelling voor soja-isoflavonen voor zowel de preventie als de behandeling van dergelijke vormen van kanker is toegenomen [115]. Sommige problemen moeten echter nog worden opgelost, zoals de biologische beschikbaarheid van deze verbindingen in het doelweefsel. De meeste onderzoeken laten een dubbel effect van isoflavonen op kanker zien, afhankelijk van hun concentratie. De weefseldistributie en -concentratie moeten dus worden bepaald om te begrijpen of daidzeïne of andere verbindingen gunstige of schadelijke effecten kunnen hebben bij kanker [116]. Zo hebben Bolca et al. [23] analyseerden de concentratie van isoflavonen in normaal borstweefsel na een voedingsinterventie die de inname van isoflavonen verhoogde, en ze ontdekten dat isoflavonen significante niveaus in de borst kunnen bereiken om een gunstig effect teweeg te brengen. Verschillende in vitro-onderzoeken hebben een antikankereffect beschreven voor daidzeïne in verschillende soorten tumoren [117-121]. Van de beschreven mechanismen werd gemeld dat daidzeïne apoptose en celcyclusstilstand induceert in de SKOV3-ovariumkankercellijn [122] of epigenetische veranderingen in vivo induceert [123]. Bovendien zou daidzeïne de expressie van lang niet-coderend RNA (lncRNA) in sommige kankertypes kunnen moduleren, aangezien is gemeld dat verschillende isoflavonen zich op deze moleculen richten [124]. De impact van soja op de carcinogenese van de borst is uitgebreid geëvalueerd. Een meta-analyse uitgevoerd door Chi et al. [81] onthulde dat soja-isoflavonen in verband kunnen worden gebracht met een lagere incidentie van borstkanker en dat ER-negatieve borstkankerpatiënten baat kunnen hebben bij suppletie met isoflavonen. Een afname van het terugkeren van borstkanker is beschreven voor zowel sojaconsumptie [67] als suppletie met daidzeïne [68] bij postmenopauzale vrouwen. Interessant is dat sojaconsumptie ook in verband wordt gebracht met een afname. Tabel 1: Vervolg. Farmacologische activiteit Soort onderzoek Dosis/type behandeling Resultaten Referenties Geen gunstige effecten voor glykemische controle bij diabetespatiënten RCT 50 mg daidzeïne/dag, 12, 24 weken Geen gunstige effecten op glykemische controle of insulinegevoeligheid bij diabetespatiënten [107] RCT 10 mg equol /dag, 12 weken Mogelijk verbeterde glykemische controle bij patiënten met overgewicht [108] CT: klinische studie; LDL: lipoproteïne met lage dichtheid; RCT: gerandomiseerde gecontroleerde studie; SR: een systematische review; TC: totaal cholesterol; TG: triglyceriden. 7 Oxidatieve geneeskunde en cellulaire levensduurexpressie van HER2/neu en PCNA in tumoren, direct gerelateerd aan een meer proliferatief, kwaadaardig tumorfenotype [125]. Aan de andere kant, Shike et al. [71] beschreef een gensignatuur geassocieerd met hogere celproliferatie bij vrouwen met borstkanker met een supplement van soja-eiwit, en waarschuwde voor de mogelijke contraproductieve effecten van sojasuppletie voor borstkankerpatiënten. Desalniettemin beveelt de American Association for Cancer Research sojaconsumptie aan bij vrouwen, ook bij vrouwen met de diagnose borstkanker [2]. In een meta-analyse vertoonden isoflavonen een niet-significante associatie met een verminderd risico op borstkanker, evenals met individuele verbindingen zoals genisteïne, daidzeïne en glyciteïne [69]. Consumptie van soja-isoflavonen is ook in verband gebracht met een verminderd risico op endometriumkanker [77, 78] en eierstokkanker [79, 80]. Andere studies hebben echter geen effecten gevonden van sojatoediening met betrekking tot de gezondheid van het endometrium en kanker [72, 73]. In een recente review met meta-analyse suggereerden de auteurs dat fyto-oestrogenen een rol kunnen spelen bij borstkanker, hoewel bij andere kankers het bewijs te beperkt is om deze conclusie te trekken [70]. De incidentie en mortaliteit van prostaatkanker zijn significant hoger bij Noord-Amerikaanse en Europese mannen in vergelijking met Aziatische mannen. Dit verschil is gedeeltelijk toegeschreven aan het vermogen om equol te produceren, dat aanzienlijk hoger is onder de Aziatische bevolking [82]. Sommige onderzoeken hebben een lager risico op prostaatkanker beschreven bij inname van soja-isoflavonen, hoewel er geen veranderingen in prostaatspecifieke antigeen (PSA)-niveaus werden waargenomen bij kortdurende behandelingen [2, 8, 74-76, 83, 126-128]. Zhang et al. [84] rapporteerde dat hoewel totale isoflavonen en equol niet gecorreleerd waren met het risico op prostaatkanker, daidzeïne en andere isoflavonen het risico op het ontwikkelen van dit type kanker zouden kunnen verminderen. Epidemiologische gegevens suggereren dat soja-inname voordelen kan hebben voor andere soorten kanker. Toediening van fyto-oestrogeen kan bijvoorbeeld in verband worden gebracht met een lager risico op colorectale kanker [85, 86]. Van fyto-oestrogenen is beschreven dat ze de expressie van ER in normale colonmucosa bij mensen verhogen [129], wat de bescherming tegen dit type kanker zou kunnen verklaren. Aangezien sojaconsumptie echter meestal wordt geassocieerd met gezondere voedingskeuzes, is deze risicovermindering mogelijk niet volledig te danken aan daidzeïne en andere sojacomponenten. Interessant is dat Jiang et al. [34] ontdekte dat alleen in case-control en niet in cohortstudies het risico op colorectale kanker lijkt te worden verminderd met toediening van isoflavonen. 3.4. Daidzein en hart- en vaatziekten. In diermodellen was daidzeïne in staat de bloedplaatjesaggregatie en de productie van stikstofmonoxide te verminderen, wat een cardioprotectief effect suggereert [130]. In dit opzicht is gemeld dat daidzeïne interfereert met de induceerbare stikstofoxidesynthase (iNOS)-expressieroute, wat resulteert in de neerwaartse regulatie van dit enzym (Figuur 3) [131]. De eerste rapporten over de gunstige effecten van sojaproducten op de menselijke CV gezondheid werden meer dan twee decennia geleden gemaakt, met een meta-analyse die aantoonde dat soja-eiwit inname het totale cholesterol (TC) en low-density lipoproteïne- (LDL-) cholesterolniveaus verlaagde [93]. Van isoflavonen is gevonden dat ze de endotheelfunctie verbeteren en de progressie van atherosclerose beperken [92], evenals de bloeddruk verlagen, het lipidenprofiel verbeteren en oxidatieve stress en ontsteking verminderen [132]. Toediening van daidzein verlaagde alleen de serumtriglyceriden (TG) en urinezuur, terwijl de rest van het lipidenprofiel en de glucose onveranderd bleven. Interessant is dat deelnemers met een specifiek ER-genotype degenen waren die het meest baat hadden bij deze interventie [43]. Bovendien heeft equol potentieel aangetoond als een anti-atherogeen middel en zou het coronaire hartziekte kunnen voorkomen [45]. Er zijn controversiële resultaten beschreven in epidemiologische studies die de effecten van isoflavonen op coronaire hartziekten analyseren. De Shanghai Women's Health Study [87] en een Japanse cohortstudie [88] rapporteerden een omgekeerde correlatie tussen hartziekten en soja-inname via de voeding, terwijl de Singapore Chinese Health Study [89] en de Europese prospectieve studie Into Cancer and Nutrition [90] aantoonden geen associatie. Zhang et al. [91] beschreef een significante inverse correlatie tussen coronaire hartziekten en equol, maar er werden geen effecten vermeld op soja-isoflavonen of hun metabolieten. Aan de andere kant suggereerde een ander rapport dat het voordeel voor de cardiovasculaire gezondheid alleen wordt gezien bij equol-producenten na 6 maanden sojasuppletie, maar niet bij het gebruik van gezuiverd daidzeïne [63]. Ten slotte is een meta-analyse uitgevoerd door Glisic et al. [94] analyseerde het effect van fyto-oestrogeen op lichaamsgewicht en lichaamssamenstelling bij postmenopauzale vrouwen. Toediening van fyto-oestrogeen veroorzaakte geen veranderingen in deze parameters, hoewel de deelnemers met reeds bestaande aandoeningen zoals diabetes of hyperlipidemie een toename van het lichaamsgewicht leden. Bovendien zou daidzeïne in verband kunnen worden gebracht met niet-gunstige effecten op de lichaamssamenstelling. Miller et al. [133] suggereerde dat de darmflora de incidentie van obesitas zou kunnen beïnvloeden, aangezien ze rapporteerden dat zowel peri- als postmenopauzale vrouwen die geen O DMA-metaboliet produceerden, hogere percentages van overgewicht en obesitas vertoonden. 3.5. Effecten van daidzein op veroudering en cognitieve activiteiten. Veroudering wordt meestal geassocieerd met een afname van spiermassa en kracht. Thomson et al. [95] analyseerde de effecten van soja-inname op trainingsweerstand bij oudere volwassenen. Interessant is dat ze rapporteerden dat die deelnemers met soja-eiwitsuppletie niet zoveel spierkracht kregen in vergelijking met volwassenen met regelmatige eiwit- of zuiveleiwitinname. Aan de andere kant, Orsatti et al. [96] rapporteerde een significante toename van spierkracht na 16 weken training van weerstand en sojasuppletie bij postmenopauzale vrouwen. Een ander kenmerk van veroudering is een milde cognitieve achteruitgang met betrekking tot leren, geheugen en perceptie. De incidentie van neurodegeneratieve ziekten en dementie neemt ook snel toe onder de oudere bevolking. Sommige studies hebben oestrogeentherapie voorgesteld als een behandeling voor het verbeteren van het geheugen en het voorkomen van de ziekte van Alzheimer bij postmenopauzale vrouwen [134]. Evenzo kan de toediening van isoflavonen ook de cognitieve functies en het geheugen verbeteren [97-100]. Hoewel een beschermend effect tegen de ziekte van Alzheimer is beschreven bij muizen [135], volgt:
analyse van de effecten van isoflavonsuppletie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, Gleason et al. [101] concludeerde dat er geen significante voordelen waren. De laatste tijd hebben Hernandez et al. [136] en Schneider et al. [102] testte PhytoSERM gedurende 12 weken bij perimenopauze vrouwen, een mengsel bestaande uit genisteïne, daidzeïne en equol. Met een dagelijkse dosis van 50 mg verklaarden de deelnemers een vermindering van de symptomen van de menopauze en een betere cognitieve functie, zonder bijbehorende bijwerkingen. In dit opzicht zijn er nog steeds meer onderzoeken gaande om het aantal deelnemers te vergroten en de effecten van PhytoSERM op de cognitieve achteruitgang te analyseren. 3.6. Effecten van daidzein op de schildklierfunctie. Daidzeïne en andere isoflavonen zijn bekende enzymatische remmers en theoretisch kunnen ze de schildklierfunctie verstoren omdat ze schildklierperoxidase remmen. In verschillende onderzoeken werd echter de schildklierfunctie gemeten en er werd geen speciale impact van isoflavonen gevonden [103, 137]. Sosvorova et al. [104] bevestigde dat zowel genisteïne als daidzeïne doelwit zijn van schildklierperoxidase door detectie van gejodeerde derivaten van deze isoflavonen in menselijke urine, hoewel er geen effecten werden beschreven in de vrije schildklierhormoonspiegels. Er is dus geen bewijs dat de consumptie van daïdzeïne schadelijk zou kunnen zijn voor schildklieraandoeningen. 3.7. Daidzein en diabetes. isoflavonen zijn ook onderzocht voor de behandeling van diabetes. Interessant is dat deze verbindingen het vermogen hebben om de darmmicrobiota te moduleren, die veranderd is bij diabetes, en hun potentiële gebruik om deze ziekte te voorkomen en te beheersen wordt momenteel geanalyseerd [138]. Sommige studies suggereren dat daidzeïne het glucose- en lipidenmetabolisme zou kunnen verbeteren, glycemie en TC-niveaus in diermodellen zou kunnen reguleren [139, 140] en de activiteit van de transporter GLUT4 zou verhogen door middel van AMPK-activering [141]. Bovendien is de detectie van equol in de urine in verband gebracht met een vermindering van de incidentie van type 2 diabetes onder de Chinese bevolking [105]. Echter, Gobert et al. [106] meldde dat isoflavonen geen significant effect hadden op de glykemische controle bij patiënten met type 2 diabetes, en Ye et al. [107] ontdekte dat daidzeïne noch de insulinegevoeligheid noch de glycemie verbeterde na 6 maanden behandeling. Desalniettemin kan het beheersen van het lichaamsgewicht nuttig zijn voor diabetesmanagement. In dit opzicht hebben isoflavonen het potentieel getoond om vetophoping te verminderen en de insulineresistentie bij dieren te verbeteren [2, 142, 143]. Evenzo kunnen isoflavonen helpen bij het afvallen bij mensen [2, 108, 144], omdat deze verbindingen een hoger lipolytisch potentieel hebben [145]. Verschillende biologische activiteiten van daidzeïne zijn weergegeven in figuur 3. 3.8. Soja en van soja afgeleide metabolieten bij kinderen. Foto's oestrogenen kunnen theoretisch interfereren met ER-signalering in de zich ontwikkelende hersenen van kinderen of darmdysbiose veroorzaken, hoewel deze resultaten controversieel zijn [146]. Op soja gebaseerde formules worden onder bepaalde omstandigheden vaak gebruikt voor zuigelingen, zoals allergie en intolerantie voor melk, lactose-intolerantie of galactosemie. Vandenplas et al. [147] evalueerde de veiligheid van deze formules en ontdekte dat, hoewel de niveaus van genisteïne en daidzeïne hoger waren bij zuigelingen die flesvoeding kregen, er geen schadelijke effecten werden gevonden met betrekking tot antropometrische groei, immuniteit, cognitie of endocriene functies.
Conclusies en toekomstperspectieven
Zoals eerder vermeld, heeft daidzeïne krachtige antioxiderende en oestrogene activiteiten, wat heeft geleid tot een brede interesse in het ontwikkelen van een functioneel voedsel dat deze verbinding bevat. Bij volwassenen worden daidzeïne en andere fyto-oestrogenen goed verdragen en hebben ze een lage toxiciteit, terwijl er bij zuigelingen rapporten zijn over hun schadelijke effecten. De consumptie van sojaproducten is de laatste jaren toegenomen. Voor een beter begrip van de eigenschappen van dergelijke sojaproducten zou het nodig zijn om naast de hoeveelheid ook het type isoflavonen aan te geven dat deze producten bevatten. Voedselverwerkingstechnologieën kunnen zowel de retentie als de distributie van verschillende isoflavon-isomeren in sojaproducten beïnvloeden. Zowel transformatie als/of verlies van sommige isoflavonen, vooral genisteïne en daidzeïne, kunnen de nutraceutische eigenschappen van deze sojaproducten beïnvloeden. Hoewel enkele van de voordelen van isoflavonen zoals daidzeïne zijn aangetoond, moeten de bijwerkingen (bijvoorbeeld de mogelijke vruchtbaarheidsproblemen bij mannelijke mensen) van langdurige hoge consumptie van deze sojaproducten op een meer diepgaande manier worden bestudeerd. In feite zijn de gegevens van klinische onderzoeken tegenstrijdig en tonen ze zowel negatieve als positieve effecten van daidzeïne op de menselijke gezondheid. Daarom is een correcte standaardisatie en documentatie van deze klinische proeven essentieel om vooruitgang te boeken in de studie van de gunstige effecten van daïdzeïne op de menselijke gezondheid. Ondanks dat het mogelijk is om alle onafhankelijke variabelen in klinische onderzoeken te controleren, hangt het vermogen van elk individu om daidzeïne te metaboliseren sterk af van de samenstelling van de microbiota van het individu, het vermogen van deze microbiota om de toegediende dosis te assimileren en de verschillende biologische beschikbaarheid van daidzeïne die de heterogeniteit van gegevens. In de toekomst kan het gebruik van genetische screeningtechnieken een grote vooruitgang betekenen in gepersonaliseerde geneeskunde. Een van de toepassingen van dergelijke technieken zou de beoordeling kunnen zijn van de genetische aanleg van een individu om daidzeïne te metaboliseren, wat in eerste instantie zou kunnen helpen om vergelijkbare groepen voor klinische proeven te selecteren en vervolgens de mogelijke ontvangers van behandeling met daidzeïne te filteren, afhankelijk van het vermogen van het individu om dit fyto-oestrogeen metaboliseren. Bovendien moet de consumptie van soja-rijke producten worden gecontroleerd door artsen, vooral in gevallen van ziekten waarvan bekend is dat daidzeïne een essentiële rol speelt, zoals borstkanker [148].
Referenties
[1] D. Prakash en C. Gupta, "Fytopharmaceutical applications of nutraceutical and functional foods", in Recent Advances in Drug Delivery Technology, IGI Global, Hershey, PA, VS, 2017.
[2] K. Zaheer en AM Humayoun, "Een bijgewerkt overzicht van isoflavonen in de voeding: voeding, verwerking, biologische beschikbaarheid en effecten op de menselijke gezondheid," Critical Reviews in Food Science and Nutrition, vol. 57, nee. 6, blz. 1280-1293, 2017.
[3] A. Cassidy, "Potentiële risico's en voordelen van fyto-oestrogeenrijke diëten", International Journal for Vitamin and Nutrition Research, vol. 73, nee. 2, blz. 120-126, 2003.
[4] SA Bingham, C. Atkinson, J. Liggins, L. Black en A. Coward, "Fyto-oestrogenen: waar zijn we nu?" British Journal of Nutrition, vol. 79, nee. 5, blz. 393-406, 1998.
[5] K. Dwiecki, G. Neubert, P. Polewski en K. Polewski, "Antioxidant activiteit van daidzeïne, een natuurlijke antioxidant, en zijn spectroscopische eigenschappen in organische oplosmiddelen en fosfatidylcholine liposomen," Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology , vol. 96, nee. 3, blz. 242-248, 2009.
[6] Onderzoekscentrum voor borstkanker en milieu, fyto-oestrogeen daidzein, BCERC COTC-factsheet, 2007.
[7] N. Sathyamoorthy en TT Wang, "Differentiële effecten van voedingsfyto-oestrogenen daidzeïne en equol op MCF-7-cellen van borstkanker bij de mens," European Journal of Cancer, vol. 33, nee. 14, blz. 2384-2389, 1997.
[8] M. Adjakly, M. Ngollo, JP Boiteux, YJ Bignon, L. Guy en D. Bernard-Gallon, "Genisteïne en daidzeïne: verschillende moleculaire effecten op prostaatkanker," Anticancer Research, vol. 33, nee. 1, blz. 39-44, 2013.
[9] DC Vitale, C. Piazza, B. Melilli, F. Drago en S. Salomone, "Isoflflavonen: oestrogene activiteit, biologisch effect en biologische beschikbaarheid", European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, vol. 38, nee. 1, blz. 15-25, 2013.
[10] M. Masilamani, J. Wei en HA Sampson, "Regulering van de immuunrespons door soja-isoflavonen," Immunologic Research, vol. 54, nee. 1-3, blz. 95–110, 2012.
[11] FH Lo, NK Mak en KN Leung, "Studies over de anti-tumoractiviteiten van het soja-isoflavon-daidzeïne op neuroblastoomcellen van muis", Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 61, nee. 9, blz. 591-595, 2007.
[12] B. Klejdus, R. Mikelová, J. Petrlová et al., "Evaluatie van isoflavonaglycon en glycosidedistributie in sojaplanten en sojabonen door snelle kolomvloeistofchromatografie in combinatie met een diode-array-detector," Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 53, nee. 15, blz. 5848- 5852, 2005.
[13] PA Murphy, T. Song, G. Buseman et al., "Isoflflavonen in sojaproducten voor de detailhandel en instellingen", Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 47, nee. 7, blz. 2697-2704, 1999.
[14] X. Xu, HJ Wang, PA Murphy, L. Cook en S. Hendrich, "Daidzein is een meer biologisch beschikbare sojamelk-isoflavon dan genisteïne bij volwassen vrouwen," The Journal of Nutrition, vol. 124, nee. 6, blz. 825-832, 1994. [15] KD Setchell, NM Brown, P. Desai, et al., "Biobeschikbaarheid van zuivere isoflavonen bij gezonde mensen en analyse van commerciële soja-isoflavonsupplementen", The Journal of Nutrition, vol . 131, nee. 4, blz. 1362s-1375s, 2001.
