Uremische toxines en eiwitgebonden therapieën bij AKI en CKD: actueel bewijs

Belangrijkste bijdrage:Ondanks dat het verslechterende effect van PBUT’s goed gedocumenteerd is inCKD-patiënten; de potentiële effecten van PBUT's zijn nog steeds onduidelijk bij AKI. Deze mini-review vatte het actuele bewijs samen van PBUT-accumulatie en mogelijke interventiestrategieën voor de verwijdering van uremische toxines in de AKI-fase.

EEN NIEUW KRUID VOOR NIERZIEKTEN

1. Inleiding

1.1. De bijgewerkte ADQI-consensus voor AKI, AKD en CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dagen. Tussen de twee klinische situaties bestaat er een overgangsstatus genaamd AKD. Het beschrijft acute of subacute schade en/of verlies van de nierfunctie gedurende een periode van 7 tot 90 dagen na blootstelling aan AKI-initiërende aanvallen. Op basis van klinische observatie luidt herstel van AKI binnen 48 uur na de eerste gebeurtenis doorgaans een snel herstel van AKI in. Voor patiënten met reeds bestaande CKD kan de AKI-gebeurtenis ook over CKD heen worden gelegd, waarbij AKD bestaat op een achtergrond van CKD. Bij AKD-patiënten met reeds bestaande chronische nierziekte is een hoog risico op nierprogressie en toekomstige ESRD-ontwikkeling aangetoond [4].

Figuur 1. Definities van nierziekte en de progressietijdlijn (de concepten van de figuur zijn gewijzigd ten opzichte van de werkgroep Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16).

1.2. AKI verhoogt het langetermijnrisico op progressieve chronische nierziekte

De ontwikkeling van AKI gaat gepaard met verhoogde morbiditeit, duur van het ziekenhuisverblijf, hogere ziekenhuiskosten, economische lasten en verhoogde mortaliteit [5,6]. Zelfs kleine veranderingen in serumcreatinine (sCr) van 0,3–0,5 mg/dL worden in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit op de lange termijn [7]. Recentelijk besef van het vooruitzicht dat een deel van de patiënten met AKI zou kunnen evolueren naar CKD of ESRD waarvoor onderhoudsdialyse nodig is, met een incidentie van 4,9 per 100 patiënten/jaar [8,9]. Volgens het United States Renal Data System (USRDS)-rapport uit 2015 verandert de status van chronische nierziekte aanzienlijk in het jaar na een AKI-ziekenhuisopname. Van de patiënten zonder chronische nierziekte bij aanvang wordt bijna 30% geherclassificeerd als iemand met enige mate van chronische nierziekte, waarvan 0,20% ESRD wordt verklaard [10]. Of de patiënt na herstel van AKI overgaat naar CKD (ook wel transitie van AKI naar CKD genoemd) en de precieze mechanismen van de transitie van AKI naar CKD worden nog onderzocht. De mogelijke verklaring voor de overgang van AKI naar CKD kan het onaangepaste herstel zijn van onomkeerbaar of aanhoudend cellulair letsel, dat verder glomerulosclerose, tubulo-interstitiële fibrose of vasculaire verdunning induceert. Na lijden aan AKI zijn de uremische opgeloste stoffen zoals het kleine molecuul uremische toxine sCr en bloedureumstikstof (BUN) verhoogd en zijn voorgesteld als indicator voor nierbeschadiging. Geleidelijk werd echter erkend dat deze tests in verschillende klinische praktijken noch specifiek noch gevoelig waren [11,12]. Bovendien hebben recente onderzoeken aangetoond dat het niveau van eiwitgebonden uremische toxines (PBUT's) zoals indoxylsulfaat (IS) en p-cresylsulfaat (PCS) in AKI geassocieerd is met het sterftecijfer en de voortgang naar chronische nierziekte [13,14]. Daarom zullen we de huidige literatuur systematisch beoordelen door te zoeken op de termen: AKI, CKD, AKI naar CKD, en eiwitgebonden uremische toxinen op PubMed met betrekking tot de impact van uremische toxinen op de transitie van AKI naar CKD om een ​​alternatief concept te bieden voor de vroege verwijdering van uremisch toxine in het vroege stadium van AKI voor therapie.

2. Etiologie en pathofysiologische rollen van uremisch toxine

Uremische toxinen zijn metabolieten die worden gegenereerd door de dagelijkse voedselinname en de uitscheiding ervan in de urine via glomerulaire filtratie of actief transport door de proximale epitheelcel van de nier [15]. De accumulatie van uremische toxines is kenmerkend voor de ontwikkeling van chronische nierziekte en de achteruitgang van de nierfunctie [16]. De European Uremic Toxin Work Group (EUTox) heeft gedocumenteerd dat uremische toxinen in drie catalogi worden ingedeeld op basis van hun fysisch-chemische kenmerken: in water oplosbaar klein molecuul (<500 Da), middle molecule (>500 Da) en eiwitgebonden uremisch toxine [15]. In water oplosbare uremische toxinen met kleine moleculen zijn hydrofiel en dringen gemakkelijk door de glomerulaire barrière en worden geëlimineerd. Creatinine en ureum zijn de meest representatieve van twee uremische toxinen met kleine moleculen en worden veel gebruikt als surrogaatmarkers voor het identificeren van de nierfunctie in de kliniek [17]. Uremische toxinen uit het middenmolecuul, zoals 2-Microglobuline, FGF23 en pro-inflammatoire cytokines IL-1 en IL-6, zijn voornamelijk geëvolueerd om synoniem te zijn met peptiden en eiwitten die zich ophopen bij uremie [18]. De PBUT's, IS en PCS zijn twee van de beruchte uremische toxinen, die respectievelijk zijn afgeleid van het aminozuur tryptofaan en tyrosine, en afzonderlijk in de lever worden gemetaboliseerd [19]. Vanwege hun eiwitgebonden karakteristiek wordt er zeer weinig door de glomerulaire barrière gefiltreerd en hebben ze een lage klaringssnelheid bij patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergaan [20]. Daarom hebben ze ernstiger bijwerkingen bij patiënten met nierfunctiestoornissen, en de meeste onderzoeken zijn gericht op het onderzoeken van de verslechterende effecten ervan op chronische nierziekte, hart- en vaatziekten en de progressie van uremische sarcopenie [13,21-23].

3. Het behoud van PBUT's in nierziektemodellen

Er zijn veel nierziektemodellen in het onderzoek naar uremische toxines, of het nu gaat om AKI, CKD of AKI tot CKD. Hier hebben we de veelgebruikte diermodellen in die onderzoeken vermeld. Voor AKI-onderzoeken: model voor bilaterale ischemie-reperfusieschade, cisplatine en contrastgeïnduceerde nierschade; Voor onderzoeken naar chronische nierziekte: 5/6 nefrectomie, adeninedieet en foliumzuurinjectie; Voor onderzoeken van AKI tot CKD: UIRI, unilaterale tweetraps IRI. Andere modellen zoals aristolochiazuur en unilaterale ureterobstructie (UUO) zouden worden toegepast in het AKI- of CKD-model op basis van het experimentele ontwerp van de onderzoeker [24]. Volgens de ziektedefinitie zouden zowel AKI- als CKD-modellen een verminderde nierfunctie veroorzaken met toenemende BUN en sCr. Bovendien zou de nierfunctie van het UIRI-model binnen enkele dagen terugkeren naar de basislijn in het AKI-model, terwijl het CKD-model stand hield. Merk op dat het UIRI-model geen duidelijke opregulatie van BUN en sCr zou veroorzaken vanwege het compenserende effect van de contralaterale nier [25]. De gewonde nier veroorzaakte echter intensieve AKI-gerelateerde genexpressie en lcn2. Zelfs na 2-16 weken UIRI-beschadiging vormde de gewonde nier een onopgeloste ontwikkeling van fibrose en ontstekingsgerelateerde genexpressie, wat algemeen erkende kenmerken waren bij chronische nierziekte [26]. Met betrekking tot eenzijdige tweetraps IRI, Wei et al. ontwikkelde een nieuw AKI-naar-CKD-model gedurende twee weken UIRI-inductie en verwijderde vervolgens de contralaterale intacte nier. Dit model presenteerde een progressieve ontwikkeling van de overgang van AKI naar CKD, inclusief aanhoudende nierfunctiedisfunctie na nefrectomie en schadelijke effecten bij nierfibrose [27]. In tegenstelling tot CKD zijn er zelden onderzoeken op het gebied van PBUT's bij AKI. AKI-belediging die retentie van uremische toxines veroorzaakt, komt voort uit een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), wat leidt tot een toename van uremische toxines van kleine moleculen die niet via het glomerulaire filtraat kunnen worden geëlimineerd en dit verandert de metabolische profielen die de vorming van uremische toxinevoorlopers bevorderen. In de volgende sectie geven we een overzicht van de mogelijke redenen voor accumulatie van PBUT's na AKI vanuit vele aspecten, waaronder afname van de secretoire functie, metabolische verandering en precursorsynthese.

3.1. Verlies van secretoire functie in niertubulaire epitheelcellen na AKI

Acute tubulaire necrose is een veelvoorkomend gevolg van AKI [28]. Met het verlies van epitheelcellen in de niertubuli neemt de secretoire functie van de nieren dramatisch af na AKI als gevolg van het verlies van OAT1/3-expressie in proximale tubulaire cellen [29]. De superfamilie van OAT's zijn de belangrijke transporters die tot expressie komen in RTEC's en spelen een rol bij de reabsorptie en eliminatie van substraat [30]. Onder hen is OAT1/3 verantwoordelijk voor het transport van PBUT's van de circulatie naar filtratie door de tubulaire epitheliums en uitscheiding. Er is gevonden dat IS zich ophoopt in een in vivo AKI-model [29,31]. Anders dan de BUN- en sCr-niveaus die terugkeren naar normale niveaus in de herstelfase van AKI [25], heeft ons huidige werk bovendien aangetoond dat de accumulatie van de uitgescheiden PBUT in stand blijft zonder een toename van BUN en sCr na 10 dagen van unilaterale ischemie-reperfusie. letselmuizenmodel [32]. Daarom dachten we dat het UIRI-model een geschikt model zou zijn om de rol van PBUT's in de transitie van AKI naar CKD te onderzoeken.

3.2. AKI Alert Darmmicrobiota-samenstelling leidt tot PBUT-synthese

De darmmicrobiota speelt een cruciale rol in de immuunhomeostase van de gastheer en beïnvloedt de extraintestinale biologische functies. Het concept van de nier-darm-as heeft recentelijk meer aandacht gekregen op het gebied van AKI- en CKD-onderzoek. Yang et al. toonde aan dat door ischemie-reperfusie geïnduceerde AKI intestinale dysbiose veroorzaakt, waardoor Enterobacteriaceae en Escherichia coli toenemen en Lactobacilli Ruminococacceae afnemen [33]. Gryp et al. onthullen dat een grotere overvloed aan Enterobacteriaceae en Escherichia coli werd gevonden in de ontlasting van CKD-patiënten [34], en zijn ook verantwoordelijk voor PBUT's en de synthese van precursoren - p-cresol en indool [35,36]. Bovendien zijn de verlaagde niveaus van Lactobacillales geassocieerd met de ontwikkeling van CKD, ontstekingen, tekorten aan korte keten vetzuren (SCFA) en verlies van darmpermeabiliteit [37,38]. SCFA’s zijn de metabolieten van de darmmicrobiota en dienen als energiebron voor darmepitheelcellen, immuunmodulatie en versterking van de darmintegriteit [38,39]. Omdat de darmmicrobiota en de micro-omgeving ervan de productie van PBUT's, de immuunregulatie en de progressie van nierziekten bepalen, bloeit het onderzoek naar de behandeling van darmbacteriën bij AKI en CKD en is hun therapeutische werkzaamheid het waard om verder onderzocht te worden [40-42].