Uremische toxines en eiwitgebonden therapieën bij AKI en CKD: actueel bewijs Ⅱ

4. Het schadelijke effect van de accumulatie van PBUT's

4.1. Potentieel mechanisme van retentie van uremisch toxine betrokken bij de progressie van AKI naar CKD

Het potentiële mechanisme van IS-geïnduceerde progressie van AKI naar CKD is algemeen bekend, waarbij verhoogde TGF-signalering, oxidatieve stress, ontstekingsreactie, ER-stress en senescentie betrokken zijn [43-47]. IS induceert ROS-generatie en DNA-schade aan tubulaire cellen, wat leidt tot stilstand van de tubulaire celcyclus in de G2M-fase. Verlenging van de gestopte G2M-fase in tubulaire cellen wordt ook erkend als een kenmerk van het onaangepaste herstelproces, dat resulteert in de overgang van AKI naar CKD [48].

ORGANISCHE KRUIDEN VOOR NIERZIEKTE

Myofibroblasten spelen een cruciale rol bij het produceren van overmatige extracellulaire matrix en kunnen worden afgeleid van de activering van renale interstitiële fibroblasten, perivasculaire fibroblasten en pericyten, myeline-eiwit nul-Cre (P0-Cre)-lijn gelabelde fibroblasten die bijdragen aan nierfibrose bij diermodellen [49-51]. Tijdens blootstelling aan PBUT's worden fibroblasten direct geactiveerd door IS- of PCS-stimulatie of indirect door tubulair uitgescheiden TGF, wat vervolgens leidt tot activatie van myofibroblasten en afzetting van extracellulaire matrix [52-54]. Chen et al. gaf aan dat orale sondevoeding van de IS-precursor-indool de progressie van AKI naar CKD versnelde op een ER-stressafhankelijke manier [32]. Bovendien ondersteunen verschillende onderzoeken het concept dat AKI-beledigingen de ontwikkeling van voortijdige veroudering bevorderen [55,56]. Het is de moeite waard om op te merken dat het anti-verouderingsgen Klotho een laag expressieniveau bleek te hebben in CKD-weefsel [57-59]. Het onderliggende mechanisme werd onthuld door Sun et al., in die zin dat IS- en PCS-accumulatie de expressie van DNA-methyltransferase verhoogde, wat bijdraagt ​​aan hypermethylering van het klotho-gen en de expressie van klotho-eiwit onderdrukt [57,60]. Daarom wordt voorgesteld dat PBUT's de potentiële risicofactor zouden zijn voor versnelde veroudering na AKI.

4.2. Het vasthouden van PBUT's verhoogde het risico op ziekteprogressie bij disfunctie van meerdere organen

Naast eerdere onderzoeken die aantonen dat AKI gecorreleerd is met een hoger risico op nadelige uitkomsten [61,62], heeft huidig ​​onderzoek aangetoond dat PBUT’s die zich ophopen in de bloedsomloop bij AKI-patiënten leiden tot een systemische impact op meerdere organen, waaronder hart- en vaatziekten en hart- en vaatziekten. longletsel [63,64]. Wu et al. toonden aan dat serum-IS-niveaus verhoogd waren bij AKI-patiënten en Shen et al. ook gevonden in het UIRI-muizenmodel [65,66].

Geaccumuleerde IS verminderde de functie van endotheliale voorlopercellen (EPC) door oxidatieve stress, leidend tot EPC-senescentie, remming van proliferatie en apoptose [65]. Naast disfunctie van endotheelcellen tijdens blootstelling aan PBUT, zijn verhoogde IS- en PCS-niveaus geassocieerd met cardiovasculaire calcificatie bij CKD-patiënten [67]. Daarom wordt aangenomen dat AKI ook een mogelijke risicofactor is voor het ontstaan ​​van cardiovasculaire calcificatie. Over de associatie tussen PBUT en longschade na AKI, Yabuuchi et al. voerde bilaterale nefrectomie-geïnduceerde IS-accumulatie uit bij ratten, resulterend in acuut longletsel door een afname van de expressie van aquaporine-5, een essentiële transporter bij het handhaven van de longhomeostase [68,69].

5. Diagnostische waarde van PBUT's bij de progressie van AKI naar CKD

sCr- en BUN-niveaus zijn surrogaatmarkers die momenteel worden gebruikt om AKI te diagnosticeren [17]. Echter, zoals gedefinieerd door accumulatie van serumcreatinine, weerspiegelt AKI mogelijk niet echt tubulair letsel vanwege het verschil in de klaringsroute van uremische toxines, en de afwezigheid van veranderingen in sCr garandeert niet de afwezigheid van tubulair letsel. Bovendien zou de slechte specificiteit van sCr verhoogd kunnen zijn als gevolg van inname via de voeding of door geneesmiddelen geïnduceerde bijwerkingen die resulteren in de tubulaire secretie van creatinine [70]. Daarom werd algemeen erkend dat deze markers noch specifiek noch gevoelig waren in onze klinische praktijk [71]. Daarom is het ontdekken van een andere betrouwbare biomarker voor evaluatie van de nierfunctie een opkomend probleem voor een betere klinische prognose.