Contactpersoon:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Kankercentrum, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, VS

Hardlooptitel: Geneesmiddelen en ziekten tegen veroudering

Trefwoorden: Geneesmiddelen tegen veroudering, ziekten, kanker, atherosclerose, resveratrol, rapamycine, metformine

Correspondentie: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, VS Ontvangen: 20-09-08; geaccepteerd: 28-03-09; online gepubliceerd: 28-03-09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Auteursrecht: © 2009 Blagosklonny. Dit is een open-access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en bron worden vermeld

Cistanche heeft een anti-aging effect

Abstract: Mensen sterven aan ouderdomsziekten, die dodelijke uitingen zijn van het verouderingsproces. Om de levensduur te verlengen, moet een anti-verouderingsmiddel ouderdomsziekten vertragen. Alles bij elkaar zijn leeftijdsgebonden ziekten de beste biomarker voor veroudering. Als een geneesmiddel eenmaal is gebruikt voor de behandeling van een chronische ziekte, kan het effect ervan tegen andere ziekten (atherosclerose, kanker, prostaatvergroting, osteoporose, insulineresistentie, de ziekte van Alzheimer en Parkinson, leeftijdsgebonden maculaire degeneratie) worden beoordeeld in dezelfde groep van patiënten. Als de groep groot is, kan het anti-verouderingseffect over een paar jaar worden gevalideerd. Verrassend genoeg onthult retrospectieve analyse van klinische en preklinische gegevens vier potentiëleanti-verouderingmodaliteiten.

Probleem

De ontdekking vananti-verouderingdrugs is niet langer een fantasie. Talloze genen voor veroudering en een lang leven zijn geïdentificeerd in diverse organismen, wat potentiële doelwitten voor potentiële aan het licht brengtanti-verouderingdrugs. Maar hoe kan potentieel?anti-verouderinggeneesmiddel bij de mens worden geïntroduceerd? Er zijn twee problemen. Ten eerste, het effect vananti-verouderingagenten op menselijke veroudering kunnen bijna een leven lang nodig hebben om te bepalen [1]. Ten tweede lijkt het wenselijk om antiverouderingsmedicijnen te testen bij gezonde personen. Alle medicijnen hebben echter bijwerkingen. En bij gezonde personen zouden bijwerkingen klinische proeven uitsluiten. Hoe zouden deze problemen kunnen worden opgelost? Hoe kunnen we valideren?anti-verouderinggeneesmiddelen bij mensen zonder levenslange proeven bij gezonde personen?

Oplossing

De oplossing omvat twee stappen. Ten eerste moeten we een indicatie vinden voor een medicijn om ten minste één chronische ziekte te behandelen. Dan zou dit medicijn op mensen kunnen worden getest, niet als eenanti-verouderinggeneesmiddel, maar als therapie voor een bepaalde ziekte. In feite is deze benadering voorgesteld voor de introductie van activatoren van sirtuïnes in de kliniek [2, 3].

Ten tweede moeten we een biomarker voor veroudering vinden die absoluut een lange levensduur voorspelt. Dan met behulp van deze biomarker, deanti-verouderingeffect kan worden geëvalueerd bij dezelfde patiënten.

Veroudering en aan leeftijd gerelateerde ziekten

Veroudering kan worden gedefinieerd als een toename van de kans op overlijden. Op deze manier kan de mate van veroudering worden gemeten. Mensen sterven niet door 'gezond' ouder worden, maar door ouderdomsziekten. Gezond ouder worden (een laat begin van de ziekte) wordt geassocieerd met een lang leven. Zo laten honderdjarigen een significante vertraging zien in het ontstaan ​​van leeftijdsgerelateerde ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, diabetes type 2, kanker en de ziekte van Alzheimer. Met andere woorden, degenen die langer leven zijn gezonder en vice versa [4, 5]. Aangezien per definitie alle leeftijdsafhankelijke ziekten verband houden met veroudering, zijn deze ziekten met elkaar verbonden. In feite lijden ouder wordende mensen vaak aan veel ziekten tegelijk: diabetes, atherosclerose, hypertensie, maculaire degeneratie, prostaatvergroting en prostaatkanker (bij mannen) of borstkanker (bij vrouwen), de ziekte van Alzheimer en osteoartritis. Dit is de reden waarom de eliminatie van één ziekte (bijv. kanker) de maximale menselijke levensduur niet radicaal zal verlengen. En zoals berekend, "zou de volledige genezing van de ziekte van Alzheimer ongeveer 19 dagen toevoegen aan de gemiddelde levensverwachting" [6]. Maar als een medicijn alle ziekten vertraagt ​​of stopt, moet een persoon langer leven. Wat zou anders de doodsoorzaak zijn, als alle oorzaken zouden worden uitgesteld? Aangezien de menselijke levensduur wordt beperkt door sterfte door ouderdomsziekten, moet een echt antiverouderingsmedicijn ouderdomsziekten vertragen. Met andere woorden, tenzij een medicijn ouderdomsziekten vertraagt, verlengt het de levensduur niet. En omgekeerd, als een medicijn ouderdomsziekten voorkomt, moet het de levensduur verlengen.

Biomarker van veroudering van het organisme

Aangezien (a) een toename van het sterftecijfer een maatstaf is voor veroudering en (b) het sterftecijfer wordt bepaald door ziekten samen, kunnen we concluderen dat de som van alle leeftijdsgerelateerde ziekten de beste biomarker voor veroudering is. Elke leeftijdsgerelateerde ziekte is geen biomarker voor veroudering omdat, naast veroudering, tal van factoren bijdragen aan de incidentie van een bepaalde ziekte. Roken verhoogt bijvoorbeeld het risico op longkanker, maar niet op de ziekte van Parkinson. Toch is veroudering een risicofactor voor beide ziekten. En zelfs voor longkanker is veroudering een grotere risicofactor dan roken. Veroudering is de grootste risicofactor voor alle leeftijdsgebonden ziekten. Of veroudering en ziekte een gemeenschappelijk mechanisme hebben of dat veroudering alleen maar de kwetsbaarheid voor ziekten vergroot, hoe dan ook, de remming van veroudering zal ziekten vertragen, waardoor de levensduur wordt verlengd.

Ziektespecifieke medicijnen versus anti-verouderingsmiddelen

Het vertragen van veroudering zou alle leeftijdsgerelateerde ziekten vertragen. Als een medicijn alleen effectief is tegen één bepaalde ziekte, is zo'n medicijn dat nietanti-veroudering. En de huidige medicijnen zijn dat nietanti-veroudering. Zo compenseert insuline bijvoorbeeld diabetes. Toch behandelt insuline kanker niet. En omgekeerd kan chemotherapie kanker behandelen, maar diabetes niet. Dus noch chemotherapie, noch insuline is eenanti-verouderingmodaliteit. Bovendien kunnen zowel insuline als chemotherapie veroudering versnellen.

Metformine

De onderliggende oorzaak van leeftijdsgebonden diabetes type II is insulineresistentie. Insulinebehandeling 'behandelt' niet de oorzaak, maar compenseert alleen resistentie. In tegenstelling tot insuline herstelt metformine, een oraal middel tegen diabetes, de insulinegevoeligheid bij type diabetes type II. Opmerkelijk is dat metformine de incidentie van borstkanker vermindert [7, 8]. Ook wordt metformine overwogen voor de behandeling van kanker [9] en remt het atherosclerose bij diabetische muizen [10]. Metformine wordt gebruikt om de eisprong te induceren bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS). Zes maanden behandeling met 1700 mg/d metformine verbeterde de vruchtbaarheid bij vrouwen met anovulatoire PCOS [11, 12]. Gezien dergelijke effecten op onvruchtbaarheid, diabetes type II, kanker en atherosclerose, is het aannemelijk dat metformine veroudering vertraagt. Het verlengt zelfs de levensduur van knaagdieren [13-15].

Caloriebeperking

Caloriebeperking (CR) verlengt de levensduur van gist en wormen tot knaagdieren en misschien mensen [16-18]. Als we niet al wisten dat CR veroudering vertraagt, hoe zouden we dat dan kunnen achterhalen op basis van uitsluitend klinische gegevens? Onbeperkte voedselconsumptie leidt tot obesitas geassocieerd met diabetes, atherosclerose, trombose, hypertensie, kanker (vooral borst-, prostaat- en darmkanker), coronaire hartziekte, beroerte, osteoporose en de ziekte van Alzheimer [19-25]. Met andere woorden, onbeperkt eten bij mensen (ad libitum bij knaagdieren) versnelt de meeste, zo niet alle, verouderingsziekten. We kunnen dus concluderen dat CR alle ouderdomsziekten vertraagt. Dit suggereert dat CR een anti-aging modaliteit is. En het is bekend dat CR de levensduur verlengt in bijna alle organismen, van gist tot zoogdieren.

Van metformine en caloriebeperking tot rapamycine

Talrijke factoren, waaronder insuline, glucose en aminozuren, activeren de nutriëntgevoelige TOR-route (doelwit van rapamycine). Wanneer de TOR-route wordt geactiveerd, werkt deze via S6K om het insulinereceptorsubstraat (IRS1/2) uit te putten, waardoor insulineresistentie ontstaat (Figuur 1). Zoals weergegeven in figuur 1, remt metformine indirect (door AMPK te activeren) TOR en herstelt daardoor de insulinegevoeligheid [26].

CR verlaagt de niveaus van voedingsstoffen en insuline en deactiveert dus TOR (Figuur 1). Het is mogelijk dat de anti-verouderingseffecten van CR en metformine te wijten zijn aan remming van de TOR-route. Net als CR vermindert rapamycine de grootte van vetcellen en het gewicht van dieren. Wanneer ratten (15 weken oud) ofwel gedurende 12 weken 3 keer per week 1 mg/kg rapamycine werden behandeld, verminderde rapamycine hun gewicht. De gemiddelde adipocytdiameter was verlaagd van 36 µm tot 25 µm. Aan het einde van de studie was het gemiddelde lichaamsgewicht bij de met rapamycine behandelde ratten 356 g in plaats van 507 g, ondanks vergelijkbare voedselinname [27]. Dus rapamycine imiteerde CR. CR kan ook de levensduur verlengen door sirtuïnes te activeren. Waarschijnlijk zijn sirtuins, AMPK en mTOR gekoppeld in het gemeenschappelijke netwerk [28].

Genetische remming van de TOR-route vertraagt ​​veroudering bij diverse organismen, waaronder gisten, wormen, vliegen en muizen [29-33]. Als genetische remming van de TOR-route veroudering vertraagt, dan is rapamycine, een medicijn dat

Figuur 1. De TOR intracellulaire signaleringsroute. Voedingsstoffen, GF (groeifactoren) en insuline activeren de TOR-route, die betrokken is bij veroudering en ouderdomsziekten. Andere genetische factoren en omgevingsfactoren (bijv. roken) dragen bij aan specifieke leeftijdsgebonden ziekten. Drie mogelijke anti-verouderingsmodaliteiten (metformine, calorierestrictie en rapamycine) remmen allemaal de TOR-route.

remt TOR, moet ook veroudering vertragen. Eenmaal gebruikt voor een indicatie, zelfs niet gerelateerd aan leeftijdsgerelateerde ziekten (zoals niertransplantatie, bijvoorbeeld),anti-verouderingHet medicijn zou leeftijdsgerelateerde ziekten zoals kanker, osteoporose en atherosclerose moeten vertragen. Rapamycine wordt al gebruikt bij niertransplantatiepatiënten.

Retrospectieve analyse van het klinische gebruik van rapamycine

Rapamycine wordt al enkele jaren gebruikt bij niertransplantatiepatiënten. Aangezien rapamycine werd gezien als een immunosuppressivum (niet als eenanti-verouderinggeneesmiddel) werd verwacht dat het kanker zou veroorzaken.

Onverwacht bleek dat rapamycine kanker voorkwam en zelfs reeds bestaande kanker en Kaposi-sarcoom genas bij niertransplantatiepatiënten [34-44]. Bovendien is temsirolimus, een analoog van rapamycine, onlangs goedgekeurd voor kankertherapie [45]. Ook vertraagde everolimus, een TOR-remmer, de tumorontwikkeling aanzienlijk bij transgene muizen die spontaan ovariumcarcinomen ontwikkelen [46]. Zouden TOR-remmers de levensduur van transgene muizen verlengen? Aangezien rapamycine kanker vertraagt, moet het de levensduur verlengen van kankergevoelige muizen, die anders aan kanker zouden overlijden. Natuurlijk sterven mensen aan verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten, niet aan slechts één ziekte. Om de levensduur dramatisch te verlengen, moet rapamycine de meeste van hen vertragen.

Bij niertransplantatiepatiënten verhoogt rapamycine de lipoproteïnen in het bloed [47]. Dit wordt als een negatief neveneffect beschouwd. Dit is echter het gevolg van de mobilisatie van vet uit het vetweefsel (lipolyse) [48, 49]. Dit is precies wat er gebeurt tijdens uithongering of caloriebeperking (CR). En CR verlengt de levensduur. Bovendien vermindert rapamycine de ophoping van cholesterol in de slagaderwand [50, 51]. Zo dragen lipolyse van vetweefsel en verminderde opname van cholesterol door weefsels beide bij aan hoge niveaus van lipiden in het bloed (Figuur 2). Ondanks hypercholesterolemie voorkomt rapamycine atherosclerose bij dieren [52]. In diermodellen vermindert systemische toediening van rapamycine neo-intima verdikking en vertraagt ​​het de progressie van atherosclerose bij apoE-deficiënte muizen met verhoogde cholesterolspiegels [53-55]. Bij patiënten met coronaire atherosclerose voorkomt orale rapamycine her-stenose na implantatie van metalen stents [56]. Als casusrapport is beschreven dat conversie naar everolimus (een analoog van rapamycine) resulteerde in een verlaging van de bloeddruk [57]. Bij niertransplantatiepatiënten was 2 jaar na transplantatie de body-mass index significant lager in de op rapamycine gebaseerde behandelarm in vergelijking met ciclosporine [27].

Figuur 2. Herinterpretatie van de hyperlipidemische bijwerking van rapamycine. Rapamycine activeert vetweefsellipase, waardoor lipiden uit het vetweefsel worden gemobiliseerd (lipolyse). Dit effect

imiteert honger. Ook remt rapamycine lipoproteïnelipase, waardoor het gebruik van lipiden door het vetweefsel wordt voorkomen en de opname van lipiden door de arteriële wand wordt geblokkeerd. Dit resulteert in een toename van de bloedlipiden.

Meerdere indicaties voor een enkel medicijn

Als een medicijn is geïndiceerd voor de behandeling van de meeste leeftijdsgerelateerde ziekten, dan kan dit medicijn worden gedefinieerd als een medicijn tegen veroudering. De kans dat een niet-anti-verouderingdrug zou hebben onafhankelijke activiteiten tegen alle ziekten is buitengewoon laag.

Rapamycine-analogen zijn goedgekeurd voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker [45]. Op basis van preklinische gegevens is rapamycine overwogen bij pathologieën als obesitas [58], atherosclerose [53-55], cardiale hypertrofie [59-64], aorta-aneurysma [65], osteoporose [66-68 ], orgaanfibrose (lever-, nier-, hartfibrose) [64, 69, 70-75], neurodegeneratie [76, 77], ziekte van Alzheimer [78, 79], ziekte van Parkinson [80-82], psoriasis [80], huidlittekens en keloïden [83], multiple sclerose [84], artritis [85, 86] en nierhypertrofie bij diabetes [87].

Kan rapamycine de levensduur van de mens verlengen?

In principe kan het levensverlengende effect van anti-verouderingsmedicatie worden beperkt door bijwerkingen. Hoewel chronische toediening van rapamycine gepaard gaat met enkele bijwerkingen bij transplantatiepatiënten (zie voor referenties [88]), kunnen ze worden vermeden door rapamycine in pulsen toe te dienen (bijvoorbeeld eenmaal per week). Chronische toediening van rapamycine schaadt bijvoorbeeld de wondgenezing. In theorie zou een pulsbehandeling wondgenezende cellen kunnen verjongen [88]. Een enkele dosis rapamycine keert de insulineresistentie om, terwijl chronische toediening van rapamycine onder bepaalde omstandigheden diabetes kan veroorzaken. Klinische proeven zullen nodig zijn om de voordelen van pulsbehandeling met rapamycine te bepalen. Als alternatief kan rapamycine worden gecombineerd met 'complementaire' geneesmiddelen. Zo kan hyperlipidemie veroorzaakt door rapamycine de insulineresistentie verslechteren. Hyperlipidemie veroorzaakt door rapamycine kan echter worden gecontroleerd door lipidenverlagende geneesmiddelen. Een combinatie van rapamycine met resveratrol kan bijzonder intrigerend zijn.

resveratrol

Resveratrol, een activator van SIRT1 bij zoogdieren, verlengt de levensduur van diverse soorten. [89, 90] Resveratrol bleek kanker, atherosclerose, neurodegeneratie en insulineresistentie (diabetes type II) te voorkomen [10, 91-100]. Resveratrol remt ook indirect de PI- 3K/mTOR/S6K-route [101-105]. SIRT1 en mTOR kunnen lid zijn van hetzelfde sirtuin/TOR-netwerk. Het verband tussen TOR en sirtuins is gesuggereerd [28]. Het is waarschijnlijk dat TOR (pro-aging pathway) en sirtuïnes (anti-verouderingroute) werken elkaar tegen [106]. Remming van de TOR-route door resveratrol treedt echter op bij bijna-toxische concentraties [107].

Het vermogen van resveratrol om de levensduur te verlengen kan worden beperkt door zijn toxiciteit bij hoge doses als gevolg van off-target effecten. Daarom ondergaan meer selectieve activatoren van SIRT1 klinische proeven [3]. Belangrijk is dat deze medicijnen zullen worden ontwikkeld voor de behandeling van leeftijdsgerelateerde ziekten zoals diabetes type 2 [3]. Dit is de enige mogelijke strategie voor een medicijn om de kliniek binnen te komen. Maar hier is een bijkomend aspect: dit is de enige praktische manier om deanti-verouderingeffect kan ook worden geëvalueerd. Eenmaal gebruikt voor de behandeling van diabetes, kunnen sirtuin-activators hartaandoeningen, kanker, neurodegeneratie en andere leeftijdsgerelateerde ziekten bij dezelfde patiënten vertragen. En het uitstellen van alle ziekten moet de levensduur verlengen, waardoor een medicijn wordt gevalideerd alsanti-veroudering.

Conclusie

Eerder werd aangenomen datanti-verouderinggeneesmiddelen moeten worden getest bij gezonde personen. Ironisch genoeg is de beste biomarker voor veroudering het optreden van ouderdomsziekten. En dit is hoeanti-verouderinggeneesmiddelen kunnen worden gevalideerd in de kliniek (door aan te tonen dat een vermeendeanti-verouderinggeneesmiddel het ontstaan ​​van alle ouderdomsziekten kan voorkomen of vertragen). Dan zouden dergelijke medicijnen kunnen worden goedgekeurd voor de preventie van een bepaalde leeftijdsgerelateerde ziekte bij gezonde personen. Daarom moeten potentiële antiverouderingsgeneesmiddelen worden geïntroduceerd in de klinische onderzoeken voor de behandeling van een bepaalde ziekte, maar uiteindelijk worden goedgekeurd voor de preventie van alle leeftijdsgerelateerde ziekten bij gezonde personen. En dit is synoniem aan de goedkeuring van een medicijn als:anti-veroudering.

DANKBETUIGING

Dit werk werd door geen enkele bron gefinancierd. De auteur is een van de oprichters van Oncotarget, maar is niet in dienst van het bedrijf en verklaart geen belangenverstrengeling.