Wat is auto-immuun nierziekte?

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Auto-immuun nierziekten

Mårten Segelmark, Thomas Hellmark

ABSTRACT

De op één na meest voorkomende oorzaak van chronischenierfalen is glomerulonefritis, een verzamelnaam voor tal van ziekten met als gemeenschappelijke noemer histologischenierontsteking afkomstig van de glomerulaire tuft. Of alle vormen van glomerulonefritis als een auto-immuunziekte moeten worden beschouwd, is discutabel, maar bij alle vormen zijn immuunmechanismen belangrijk. Deze review richt zich op vier relatief goed omschreven vormen van primaire glomerulonefritis: de ziekte van Goodpasture of anti-GBM,IgAnefritis, membraneuze nefropathie en membranoproliferatieve glomerulonefritis. De auto-antilichamen zijn ofwel gericht tegen moleculen in de glomeruli, zoals het glomerulaire basaalmembraan bij anti-GBM-ziekte, en tegen de podocyten bij vliezige glomerulonefritis, of tegen componenten van het immuunsysteem zoals C3 convertase bij membranoproliferatieve glomerulonefritis en IgA bij IgA-nefritis . Verschillen in diagnostische praktijken en classificatiecontroverses verdoezelen vergelijkende epidemiologische studies, maar er lijken enorme verschillen te zijn tussen de incidentiecijfers tussen landen, en in de loop van de tijd lijken zowel genetische factoren als infecties ertoe te doen, maar sterke aanwijzingen voor een rol van andere omgevingsfactoren ontbreken nog steeds .

Trefwoorden

Anti-GBM-ziekte,IgA-nefritis, Membraannefropathie, Membranoproliferatieve glomerulonefritis

Cistanche voorkomen nierziekte

Invoering

Het immuunsysteem is betrokken bij veel soortennierziekte, maar er is geen universeel aanvaarde definitie van de term auto-immuun nierziekte. De meest voorkomende oorzaak van nierfalen wereldwijd is tegenwoordig diabetes mellitus, en in ieder geval voor type I diabetes wordt de oorsprong als auto-immuun beschouwd. Denierschade bij diabetische nefropathie wordt echter niet veroorzaakt door auto-immuniteit en diabetes type 1 wordt behandeld in hoofdstuk 24 van dit nummer. De op één na meest voorkomende oorzaak vanchronischniermislukkingis glomerulonefritis, wat op zijn beurt een verzamelnaam is die wordt gebruikt voor een aanzienlijk aantal ziekten met als gemeenschappelijke noemer histologischenierontstekingafkomstig van de glomerulaire tuft. Of alle vormen van glomerulonefritis als een auto-immuunziekte moeten worden beschouwd, is discutabel, maar bij alle vormen zijn immuunmechanismen belangrijk. Immuunmechanismen nemen ook deel aan de pathogenese van verschillende vormen van tubulo-interstitiële ziekten, maar hier wordt auto-immuniteit in de meeste gevallen als minder belangrijk beschouwd. Daarom zullen we deze beoordeling concentreren op glomerulaire ziekten

Glomerulonefritis wordt meestal gescheiden in primaire en secundaire vormen. Secundaire glomerulonefritis kan worden gezien bij systemische ontstekingsziekten zoals vasculitis van de kleine bloedvaten (zie hoofdstuk 20 in dit nummer) en systemische lupus erythematosus (zie hoofdstuk 14 in dit nummer), bij infectieziekten (malaria, hiv, hepatitis, enz.), en bij maligniteiten. De classificatie van primaire glomerulonefritis is discutabel en verwarrend. Een belangrijke oorzaak van verwarring is de slechte correlatie tussen histologische en klinische bevindingen, waardoor aanzienlijke overlappingen ontstaan ​​tussen ziekten gedefinieerd door klinische kenmerken en ziekten gedefinieerd door histologische kenmerken. Met dit in gedachten hebben we ervoor gekozen om deze beoordeling te concentreren op vier relatief goed afgebakende vormen van primaire glomerulonefritis, allemaal met histologische definities die algemeen worden aanvaard: de ziekte van Goodpasture (GP),IgAnefritis(IGAN), vliezige nefropathie (MN) en membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN).

Cistanche voorkomen niermislukking

2. Algemene aspecten van glomerulonefritis

2.1. Klinische bevindingen en diagnose

De klinische kenmerken van glomerulonefritis zijn hematurie, proteïnurie, urineafgietsels en een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). De aanwezigheid en ernst van elk van deze symptomen variëren aanzienlijk tussen ziektecategorieën en tussen individuele patiënten. Het is echter gebruikelijk om verschillende combinaties van deze kenmerken op één hoop te gooien bij klinische syndromen, een lijst van zes veelgebruikte termen voor glomerulonefritissyndromen wordt weergegeven in Tabel 1. Er is een correlatie tussen histologische bevindingen en klinische symptomen, maar de correlatie is niet goed genoeg om diagnose mogelijk te maken zonder anierbiopsie. Een direct gevolg van de centrale rol vannierbiopsieën is dat indicaties en contra-indicaties voor deze procedure een enorm effect hebben op het aantal personen dat de diagnose glomerulonefritis krijgt. Dit vertroebelt het beeld voor iedereen die geïnteresseerd is in genetische of omgevingsinvloeden op glomerulaire ziekten.

2.2. Nierbiopsie

nierbiopsieregisters zijn belangrijke informatiebronnen bij het analyseren van verschillen in de epidemiologie van glomerulaire ziekte, maar er zijn verschillende kanttekeningen te plaatsen. Een naaldbiopsie is een invasieve procedure die gepaard gaat met een klein, maar potentieel risico op ernstige bloedingen. EENnierbiopsie is alleen gerechtvaardigd als de verkregen informatie de medische zorg voor de individuele patiënt kan veranderen. Wanneer nieuwe therapieën worden geïntroduceerd, heeft dit gevolgen voor de diagnostische praktijken. Nierbiopten worden zelden poliklinisch uitgevoerd en nierpathologie is meestal beperkt tot tertiaire verwijzingscentra en universitaire klinieken. Sociaal-economische factoren beïnvloeden de kans om indien nodig toegang te krijgen tot biopsieën, wat de mogelijkheid beperkt om het effect van dergelijke factoren op de incidentie van glomerulonefritis te bestuderen.

De leeftijd van de patiënt heeft een grote invloed op de beslissing om een ​​biopsie uit te voeren [1]. Het percentage patiënten dat op het moment van de biopsie op leeftijd is, varieert aanzienlijk tussen centra en in de loop van de tijd. In een onderzoek op basis van een Chinees register steeg het percentage patiënten N60 jaar met de primaire glomerulaire ziekte van 0 procent in 1993 tot 9 procent in 2007 [2,3]. In Servië was in de periode 1987-2006 slechts 8,5 procent van de 1626 patiënten ouder dan 60 op het moment van biopsie [4], terwijl in Spanje 26 procent van de volwassen patiënten ouder was dan 65 [5].
Aanhoudende urinewegafwijkingen (UA) komen vaak voor, en onderzoeken geven aan dat laaggradige hematurie en/of proteïnurie bij 2-5 procent van de bevolking voorkomt. Slechts een klein deel van deze personen zal uiteindelijk doorgroeien naareindstadiumnierziekte, en biopsie is over het algemeen niet geïndiceerd [6,7]. Er bestaan ​​echter aanzienlijke verschillen tussen landen, in de regio Limburg in Nederland werd 46 procent van de biopsieën gedaan met UA als indicatie [6], terwijl in Servië [4] en China [3] de overeenkomstige cijfers 29 procent waren en 16 procent. Voor andere indicaties, zoals een nefrotisch syndroom bij jongvolwassenen, kan men uitgaan van kleinere variaties in klinische praktijken tussen ziekenhuizen en regio's. Daarom is het bij het vergelijken van de incidentie tussen landen betrouwbaarder om het percentage patiënten met een bepaalde diagnose met het nefrotisch syndroom te vergelijken dan het percentage patiënten in een totale registratie met deze diagnose te vergelijken.

Verder is denierbiopsieën worden meestal niet alleen onderzocht met lichtmicroscopie, maar ook met immunofluorescentie (IF) en elektronenmicroscopie (EM). Hoewel IF voor sommige diagnoses absoluut vereist is, worden in sommige series niet alle biopsieën aan dit onderzoek onderworpen [4], terwijl in andere series dergelijke monsters als ontoereikend worden beschouwd en niet worden meegeteld. Op een vergelijkbare manier kunnen bepaalde diagnoses, zoals dunne basaalmembraanziekte, niet worden gesteld zonder EM.
nierbiopsie wordt niet als geïndiceerd beschouwd wanneer de diagnose zonder histologie met redelijke zekerheid kan worden gesteld. Dit is het geval voor acute tubulaire necrose bij acuut nierfalen, minimal change disease bij jonge kinderen met nefrotisch syndroom en diabetischenefropathiebij patiënten met diabetes mellitus en chronische proteïnurieniermislukking. In dergelijke gevallen bestellen de meeste nefrologen alleen een naaldbiopsie als er inconsistente tekenen zijn. Er bestaan ​​echter enorme verschillen over de nadruk die moet worden gelegd op de verschillende tekenen van inconsistentie.

3. Anti-GBM-ziekte

3.1. Belangrijke klinische bevindingen

De ziekte van Goodpasture, ook wel anti-GBM-ziekte genoemd, is een zeldzame auto-immuunziekte. De patiënten ontwikkelen auto-antilichamen tegen het niet-collageneuze domein 1 van de 3-keten van type IV collageen (3(IV) NC1), wat leidt tot glomerulonefritis en longbloeding [8]. Patiënten ervaren een snelle progressie naarnierfalen en overlijden als de ziekte niet vroegtijdig wordt herkend en behandeld.
De typische presentatie is die van een reno-pulmonaal syndroom, dat wil zeggen de combinatie vannieren longinsufficiëntie. Er zijn echter veel andere soorten presentaties beschreven. In sommige series presenteerde meer dan 50 procent van de patiënten alleennierbetrokkenheid [9]. Vrijwel allemaal hebben ze microhematurie, velen hebben macrohematurie en zijn snel progressiefnierinsufficiëntie komt veel voor. Soms is de progressie explosief en leidt dit binnen enkele dagen tot anurie, terwijl een minderheid van de gevallen een langdurig beloop ervaart waarbij denierfunctie blijft enkele maanden behouden. De symptomen die zich voordoen bij patiënten met longaantasting zijn bloedspuwing, kortademigheid bij inspanning, hoesten en vermoeidheid. De bloeding komt voornamelijk voor in de alveolaire ruimten en kan leiden tot duidelijke bloedarmoede door ijzertekort of inspanningsdyspneu, zelfs als er geen bloedspuwing is. In zeldzame gevallen hebben patiënten ziekteverschijnselen die beperkt zijn tot de longen

3.2. Histologie en pathogenese

Lichtmicroscopie onthult typisch algemene wijdverbreide sikkelvorming. Het percentage glomeruli dat sikkels vertoont is vaak hoger dan 80 procent, en het percentage correleert meestal metnierfunctie en een uitkomst na de behandeling. De typische bevinding van indirecte immunofluorescentiemicroscopie is lineaire kleuring van IgG langs de GBM, vaak vergezeld van C3-afzetting. Andere kleurpatronen worden soms gezien, vooral in milde gevallen met geconserveerdenierfunctioneren als in ernstig beschadigde glomeruli.
Er zijn talrijke diermodellen beschreven die de pathogene rol van de anti-GBM-antilichamen aantonen. In een klassiek experiment ontwikkelden primaten glomerulonefritis na injectie van auto-antilichamen geëlueerd uit de nieren van een patiënt met een nefrectomie die leed aan een anti-GBM-ziekte [10]. Tijdelijke relaties tussen terugval en herhaling van auto-antilichamen zijn ook gemeld. Het is aangetoond dat de titer van circulerende anti-GBM-antilichamen, zoals gemeten met ELISA, van prognostisch belang is [11]. Patiënten hebben een polyklonale immuunrespons en ontwikkelen auto-antilichamen tegen verschillende delen van het antigeen [12]. Er zijn twee belangrijke epitopen geïdentificeerd [13], maar alleen antilichamen tegen één weerspiegelen de toxiciteit van de antilichamen [12]. Dit epitoop bevindt zich in de buurt van de drievoudige spiraalvormige overgang. Het epitoop is een cryptotoop en de toegankelijkheid voor de antiGBM-antilichamen is normaal gesproken beperkt. Onlangs is aangetoond dat de cryptische eigenschappen te wijten zijn aan verknoping van het NC1-hexameer van type IV collageen [14]. Er is bewijs voor een T-celcomponent bij anti-GBM-ziekte. De verdeling van de auto-antilichaam-IgG-subklasse is compatibel met een door Tcel gemedieerde reactie op een eiwitantigeen. Een mononucleair interstitiële celinfiltraat wordt steevast gezien bij de humane anti-GBM-ziekte, voornamelijk bestaande uit CD4 plus-cellen. Diermodellen wijzen op een rol van autoreactieve T-cellen en immunisatie met een kort peptide, dwz het T-celepitoop, kan bloemrijke glomerulonefritis induceren zonder meetbare niveaus van anti-GBM-antilichamen [15].

3.3. Geo-epidemiologie

Gepubliceerde patiëntenseries zijn afkomstig uit Nieuw-Zeeland, Australië, het VK, de VS, China en Scandinavië en de geschatte frequenties variëren van 0,5 tot 1 geval per miljoen inwoners per jaar. Er worden geen grote verschillen gevonden tussen Aziatische en blanke populaties, zoals bij veel andere ziekten. Er zijn twee pieken van leeftijdsafhankelijke incidentie, in het derde en in het zevende decennium. De ziekte komt niet vaak voor vóór de puberteit en de verhouding tussen mannen en vrouwen is ongeveer gelijk [9,16,17].

Genetische studies hebben een sterk verband aangetoond tussen antiGBM-ziekte en HLA-DRB1*1501 en DRB1*1502. De meeste meldingen komen van blanke populaties waar het DRB1-15-antigeen wordt aangetroffen bij 70-80 procent van de patiënten, vergeleken met 20-30 procent van de controles. Er wordt een negatieve link gevonden met HLA-DR7 en DR1, en dus beschermend [16].

3.4. Milieuagenten

Er zijn verschillende pogingen gedaan om een ​​verband te vinden met virale infecties, maar er zijn alleen anekdotische casusrapporten gepubliceerd. Sommige rapporten beschrijven de ontwikkeling van anti-GBM-ziekte na behandeling met lithotripsie voor:nierstenen, maar deze associatie werd niet bevestigd in een grotere studie [18]. Er is ook voorgesteld dat blootstelling aan chemische agentia, zoals organische oplosmiddelen en sigarettenrook, een rol speelt [19]. Er is echter geen bewijs dat een van deze factoren alleen ziekte kan veroorzaken, hoewel het waarschijnlijk is dat ze allemaal een aanhoudende subacute ziekte kunnen veranderen in een acute. De beperkte epitoopherkenning is compatibel met een mogelijke rol voor moleculaire mimicry of zelfimmunisatie met fragmenten van het antigeen. Er zijn berichten dat omgevingsfactoren zoals sigarettenrook of andere ingeademde dampen vatbaar kunnen zijn voor longverschijnselen van de ziekte [19].

4. IgA-nefritis

4.1. Belangrijke klinische bevindingen

IgAnefritiswerd oorspronkelijk beschreven als terugkerend macroscopischhematurie en mesangio proliferatieve glomerulonefritis met IgAafzettingen in het mesangiale gebied. Het werd beschouwd als een goedaardige ziektekomt bij voorkeur voor bij jonge mannen. Later werd duidelijk dat eendeel van de patiënten vorderde naar het eindstadiumnierziekte, endat sommige patiënten een progressieve ziekte hadden zonder episodes vanmacroscopische hematurie [20]. Andere presentaties zijn ook geweestbeschreven zoals nefrotisch syndroom (12 procent) en acuutniermislukking

(9 procent) [21].

4.2. Histologie en pathogenese

Het bepalende kenmerk is de afzetting van IgA in het mesangium. Het IgA gaat vaak gepaard met C3 en in mindere mate met IgG en C4. De mate van hypercellulariteit verschilt, maar het is meestal een toename van het aantal cellen in het mesangiale gebied en een toename van de mesangiale matrix. De meeste gedeponeerde IgA behoren tot de IgA1-subklasse en veel patiënten hebben ook hoge circulerende hoeveelheden van deze subklasse. Er zijn waarschijnlijk veel redenen waarom IgA1 kan binden en zich kan afzetten in de glomeruli, aangezien dit als een secundair fenomeen optreedt bij veel verschillende aandoeningen, waaronder levercirrose, HIV en dermatitis herpetiformis [22]. In primaire IGAN(IgA nefritis)chemisch onderzoek heeft aangetoond dat IgA1-moleculen van patiënten verschillen in hun glycosyleringspatroon in vergelijking met IgA1 van gezonde proefpersonen [20]. Korte O-gebonden glycanen in het scharniergebied missen terminale residuen, wat de hepatische klaring zou kunnen verminderen en de vorming van IgG-anti-IgA-auto-antilichamen en de vorming van immuuncomplexen zou kunnen veroorzaken [23]. Het is mogelijk dat de vorming van IgG-anti-IgA-antilichamen nodig is om voldoende ontsteking te veroorzaken om het ziekteproces te laten leiden tot blijvendeniermislukking.

4.3. Geo-epidemiologie

IgAnefropathieis wereldwijd de meest voorkomende vorm van primaire GN, maar lijkt in Azië dominanter te zijn dan in Europa en Noord-Amerika [22]. In de registerstudie uit China, geciteerd in tabel 2, heeft IGAN(IgA nefritis)vormden meer dan de helft van de gevallen van biopsie-bewezen GN [3]. IGAN(IgA nefritis)komt aanzienlijk minder vaak voor in Europa, maar cijfers van ongeveer 30 procent van de biopsieën van patiënten met primaire GN komen vaak voor in recente rapporten [6,24]. In de VS worden doorgaans aanzienlijk lagere cijfers gepresenteerd, maar een recente studie vond een cijfer van 14,2 procent onder jongvolwassenen [25]. Etniciteit heeft grote invloed op de prevalentie van IGAN(IgA nefritis)in de VS is de ziekte zeldzaam onder Afro-Amerikanen, maar lijkt vaker voor te komen bij Aziaten en Kaukasiërs [25]. Dit suggereert dat genetische factoren van belang zijn, maar een grote rol voor MHC- en IgA2-allotypes is uitgesloten [26]. Verschillende familieclusters van IGAN(IgA nefritis)zijn gerapporteerd, maar genetische koppelingsanalyse heeft gewezen op verschillende genloci in verschillende verwanten [23]. IGAN(IgA nefritis)komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen, verhoudingen variëren tussen 1,8:1 [25] en 1,14:1 [3] in verschillende rapporten.

4.4. Milieuagenten

Er is een sterke correlatie tussen exacerbaties van de GN en infecties, vooral infecties van de bovenste luchtwegen. Deze correlatie suggereert dat luchtwegpathogenen een etiologische rol kunnen spelen bij deze ziekte, maar dit is verre van bewezen. Ondanks vele pogingen is geen enkel micro-organisme als hoofdschuldige aangewezen. Om de last van respiratoire pathogenen te verminderen, is tonsillectomie geprobeerd en bepleit [27].
Een bijwerking op voedselantigenen is vermoed. Ter ondersteuning van dit idee is aangetoond dat een correlatie tussen coeliakie en IGAN(IgA nefritis)bestaat [28]. Er zijn berichten over verbetering na veranderingen in het dieet, zoals het uitsluiten van gluten. De hogere frequentie bij mannen kan worden verklaard door genetische of hormonale factoren, maar is ook verenigbaar met de veronderstelling dat industriële beroepsmatige blootstelling een rol speelt. Er zijn ook rapporten over een verband tussen blootstelling aan organische oplosmiddelen en ten minste de progressiesnelheid van IGAN(IgA nefritis) [29]

5. Membraneuze nefropathie

5.1. Belangrijke klinische bevindingen

De overgrote meerderheid van de patiënten met de diagnose MN heeft nefrotisch syndroom (NS). Dit blijkt uit tabel 1 en in het Italiaanse register liet 86 procent van de patiënten met MN een biopsie uitvoeren vanwege NS [24]. MN kan soms secundair optreden bij andere ziekteprocessen zoals infecties en kanker, en het kan zich ontwikkelen als een complicatie van bepaalde medicijnen [30]. Idiopathische MN vormt ongeveer 2/3 van alle MN, althans in de geïndustrialiseerde wereld. De meeste patiënten hebben een normalenierfunctioneren op het moment van diagnose, maar bij patiënten met aanhoudende nefrose ontwikkelt een aanzienlijk aantal zich tot eindstadium nierziekte.

5.2. Histologie en pathogenese

Het belangrijkste pathologische kenmerk is de afzetting van immuuncomplexen aan de urinaire zijde van het glomerulaire basaalmembraan. Deze afzettingen kunnen met lichtmicroscopie direct worden gezien als kleine pieken bij gebruik van zilvervlekken, maar ze zijn beter zichtbaar met EM of IF. De
typische IF-bevinding bij idiopathische MN is grove korrelige kleuring van IgG, wat het onderscheidt van de vliezige variant van lupus-nefritis, waar typisch alle klassen van immunoglobuline aanwezig zijn. Een diermodel van MN, genaamd Heyman nefritis, werd meer dan 50 jaar geleden ontwikkeld [31]. Dit model wordt aangedreven door auto-antilichamen die zijn opgewekt tegen tubulaire epitheelcellen. Lange tijd was het zoeken naar pathogene auto-antilichamen in humaan MN vruchteloos, maar recentelijk werd overtuigend bewijs gepubliceerd dat wees op de aanwezigheid van auto-antilichamen gericht tegen een podocytantigeen genaamd fosfolipase A2-receptor [32].

5.3. Geo-epidemiologie

De prevalentie van MN secundair aan infectie varieert in overeenstemming met de epidemiologie van de infecties. In landen waar hepatitis B en malaria endemisch zijn, is secundaire MN de belangrijkste oorzaak van NS bij kinderen en jonge volwassenen [30]. Voor idiopathische MN zijn er geen duidelijke verschillen in incidentie tussen landen, zoals blijkt uit tabel 2, MN vormt tussen 12 en 23 procent van de patiënten met primaire GN. De meeste variaties kunnen worden verklaard door een verschillende case-mix tussen UA en NS. De jaarlijkse incidentie ligt in het bereik van 1 per 100,000 inwoners per jaar. De meeste rapporten laten een overwegend mannelijk overwicht zien, met een verhouding die varieert tussen 1,3:1 [3] en 2,2:1 [33].

5.4. Milieuagenten

Het is duidelijk dat exogene chemicaliën MN kunnen induceren. Van de twee antireumatische geneesmiddelen, goudzouten en penicillamine, is bekend dat ze als bijwerking in verband worden gebracht met MN. In hoeverre idiopathische MN wordt veroorzaakt door beroepsmatige blootstelling is niet bekend.

6. Membranoproliferatieve glomerulonefritis

6.1. Belangrijke klinische bevindingen

MPGN is geen diagnostisch label voor één ziekte, maar eerder een beschrijving van een patroon van glomerulaire reacties op verschillende oorzaken, dwz infecties, complementactivering bij systemische ziekten, mutaties van componenten van het complementsysteem en auto-antilichaamvorming. Het treft meestal jonge volwassenen en kinderen, waarbij 50 procent primair is en de andere helft secundair vanwege infecties, cryoglobulinemie of systemische auto-immuunziekte [34]. MPGN manifesteert zich meestal met proteïnurie, hematurie, acuut nefritisch of nefrotisch syndroom. MPGN-patiënten hebben een slechte prognose en veel vooruitgang naar het eindstadiumnieral in de kindertijd falen. De meest voorkomende klinische symptomen van MPGN zijn nefrotisch syndroom (35 procent), nefrotisch syndroom (17 procent) of grove hematurie [35]. Negatieve voorspellers voor de uitkomst zijn het percentage halvemaantjes, aangetastnierfunctie, hypertensie en proteïnurie in het nefrotisch bereik.

De diagnose is gebaseerd op nierbiopten (zie hieronder), maar serologische kenmerken zijn lage niveaus van complementfactoren C1q, C3 en C4 en soms de aanwezigheid van de nefritische factor (C3Nef).

6.2. Histologie en pathogenese

Er zijn drie verschillende typen primaire MPGN beschreven op basis van histologische bevindingen, MPGN I, II en III. De kenmerken van de lichtmicroscopie en de klinische presentatie zijn vergelijkbaar tussen de drie soorten MPGN. Morfologische veranderingen die bij lichtmicroscopie worden waargenomen, zijn typisch hypercellulaire glomeruli met de proliferatie van endotheel- en mesangiale cellen die leiden tot een lobulair aspect van het capillaire bosje. In de afgelopen jaren bleken verstoringen van het complementsysteem en zijn regulerende factoren belangrijk te zijn in de pathogenese [36]. Typen I (MPGN I) en III (MPGN III) zijn varianten van immunocomplex-gemedieerde ziekten en worden gekenmerkt door aanhoudend lage C3-serumspiegels en in ongeveer 30 procent van de gevallen door de aanwezigheid van C3NeF. Andere verstoringen van het complementsysteem zijn onder meer factor H-disfuncties of -tekorten, disfunctionele C3-moleculen en verlaagde factor B-spiegels.
Type II (MPGN II), ook bekend als een dichte afzettingsziekte (DDD), heeft geen bekende associatie met immuuncomplexen, maar wordt veroorzaakt door ontregeling van de alternatieve complementroute, hetzij via de aanwezigheid van C3NeF of door defecten van regulerende eiwitten, bijv. Factor H. Bij MPGN II wordt hypocomplementemie vaak waargenomen met lage C3-spiegels in de vloeistoffase, maar normale C1q- en C4-spiegels. EM-analyse toont de aanwezigheid aan van elektronendichte afzettingen langs het glomerulaire basaalmembraan, wat het diagnostische kenmerk is voor MPGN II. IF toont afzetting van complementeiwitten, waaronder C3-, properdine- en terminale complementcomponenten, en in het algemeen de afwezigheid van IgG [37]. MPGN II vordert kenmerkend naar het eindstadiumnierfalen en het recidiefpercentage bij niertransplantaties is ook bijna 100 procent [38]. C3NeF is een auto-antilichaam dat in 80 procent van de gevallen wordt aangetroffen en is een belangrijke factor voor auto-immuunpathogenese. C3NeF is gericht tegen de C3 convertase C3bBb, een van de brandpunten van complementactivering. Dit C3-converterende enzym splitst en activeert C3 en heeft een korte halfwaardetijd. C3NeF verlengt de halfwaardetijd van het convertase en maakt het enzym minder vatbaar voor Factor H- en Factor I-gemedieerde inactivatie [39]. Verhoogde C3-convertase-activiteit resulteert in verhoogde C3b- en C3a-generatie en C3-consumptie, wat resulteert in lage C3- en factor B-plasmaspiegels. C3NeF vertegenwoordigt een heterogene groep van IgG- en IgM-antilichamen en in sommige gevallen kan de functie ook properdine-afhankelijk zijn.
MPGN III vertoont een soortgelijk patroon als in MPGNII op immunofluorescentie en immunohistologie, behalve dat er ook subepitheliale immuuncomplexafzettingen optreden. Op elektronenmicroscopie wordt echter meestal een meer uitgesproken vervorming van de GBM gezien door enorme hoeveelheden elektronendichte afzettingen aan beide zijden van de GBM en dit aspect verschilt duidelijk van de bevindingen in de andere typen MPGN [40]. Type III van MPGN is zeldzaam (ongeveer 15 procent van alle MPGN) en is gerelateerd aan C3 en properdine en altijd ook aan immuuncomplex- en C1q-afzettingen, meestal als gevolg van secundaire oorzaken (dwz hepatitis B en C).

6.3. Geo-epidemiologie

Gegevens uit registers van nierbiopten laten zien dat MPGN het meest voorkomende type GN is in Oost-Europa, Afrika en delen van Azië, met een prevalentie tot 30 procent [35]. In West-Europa ligt de prevalentie van MPGN rond 6 procent van de patiënten met biopsie-bewezen GN [6,24] met een duidelijke afname van de prevalentie in de afgelopen tien jaar, waarschijnlijk als gevolg van de betere therapeutische behandeling van onderliggende ziekten. In een rapport uit China vormde MPGN slechts ongeveer 1 procent van primaire GN [3] en in een recent retrospectief Amerikaans onderzoek onder 1228 nierbiopten van patiënten met primaire GN een percentage van 1,2 procent bij volwassenen en 0,2 procent bij jongvolwassenen (20–39 jaar) werd gevonden voor MPGN [25]. Een ander Amerikaans onderzoek rapporteerde een voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde incidentie voor MPGN van 0,1-0,6 per 100.000 inwoners tussen 1974 en 2003 [21].

6.4. Milieuagenten

MPGN kan worden onderverdeeld in aandoeningen met of zonder gemengde cryoglobulinemie. MPGN met cryoglobulinemie ontwikkelt zich waarschijnlijk samen met hepatitis C-infecties (70-90 procent van de patiënten) of andere infecties, dwz bacteriële endocarditis of hepatitis B. Het wordt ook geassocieerd met systemische vaatziekten, dwz SLE of in situaties van maligniteiten. MPGN zonder cryoglobulinemie wordt geassocieerd met andere bacteriële infecties, dwz endocarditis of abces, geïnfecteerde ventriculoshunt of virale infecties, dwz HBV, HCV, HGV, HIV en Hantavirus. Het kan ook samen met andere ziekten worden gevonden, zoals SLE, hypocomplementemie vasculitis en maligniteiten. Andere veel voorkomende redenen zijn erfelijke en verworven complementdeficiënties.

7. Samenvatting

Auto-antilichamen van de IgG-klasse kunnen worden gevonden in verschillende vormen van primaire glomerulonefritis en lijken van het grootste belang te zijn voor pathogenese, waardoor deze ziekten als auto-immuunoorsprong kunnen worden beschouwd. De auto-antilichamen zijn ofwel gericht tegen moleculen in het glomerulaire tuft, zoals de GBM in GP en tegen de podocyten in MN, of tegen componenten van het immuunsysteem zoals C3-convertase in MPGN en IgA in IgAN(IgA nefritis). Verschillen in diagnostische praktijken en classificatiecontroverses verdoezelen vergelijkende epidemiologische studies, maar er lijken enorme verschillen te zijn tussen de incidentiecijfers tussen landen, en in de loop van de tijd lijken zowel genetische factoren als infecties ertoe te doen, maar sterke aanwijzingen voor een rol van andere omgevingsfactoren ontbreken nog steeds .

Take-home berichten
• Auto-antilichamen zijn belangrijk bij de pathogenese van glomerulonefritis.
• Bij MN- en anti-GBM-ziekte zijn de auto-antilichamen gericht tegen componenten in de nier.
• In MPGN en IGAN(IgA nefritis)auto-antilichamen worden aangetroffen tegen componenten in het immuunsysteem, dwz complement- en Ig-moleculen.
• Verschillende indicaties voor het nemen van een biopsie in verschillende landen maken het moeilijk om resultaten uit verschillende landen te vergelijken.
• Epidemiologische cijfers berekend op basis van op biopsie gebaseerde studies lijken sterk op elkaar bij het vergelijken van Europa en China, maar verschillen sterk van studies uitgevoerd in de VS.

Van: 'Auto-immuun nierziekten' doorMårten Segelmark, Thomas Hellmark

---Auto-immuniteitsbeoordelingen 9 (2010) A366–A371 DOI:10.1016/j.autrev.2009.11.007

Referenties

[1] Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Etiologieën en uitkomst van acutenierinsufficiëntie bij oudere volwassenen: anierbiopsiestudie van 259 gevallen. Am J Nier Dis 2000;35(3):433-47.
[2] Wang HL, Chen SJ, Zhang LN, Zhi LM, Dong DC, Chen QR, et al. Factor VIII-gerelateerde antigeenbepaling bij glomerulaire ziekte. Chin Med J (Engl) 1983;96(2):117-20.
[3] Zhou FD, Zhao MH, Zou WZ, Liu G, Wang H. Het veranderende spectrum van primaire glomerulaire ziekten binnen 15 jaar: een onderzoek onder 3331 patiënten in een enkel Chinees centrum. Nephrol-kiestransplantatie 2009;24(3):870-6.
[4] Naumovic R, Pavlovic S, Stojkovic D, Basta-Jovanovic G, Nesic V.nierbiopsieregistratie van een enkel centrum in Servië: 20 jaar ervaring. Nephrol-kiestransplantatie 2009; 24 (3): 877-85.
[5] Rivera F, Lopez-Gomez JM, Perez-Garcia R. Klinischpathologische correlaties vannierpathologie in Spanje. Nier Int 2004;66(3):898–904.
[6] van Paassen P, van Breda Vriesman PJ, van Rie H, Tervaert JW. Tekenen en symptomen van dunne basaalmembraan-nefropathie: een prospectieve regionale studie naar primaire glomerulaire ziekte - The LimburgnierRegister. Nier Int 2004;66 (3):909-13.
[7] Fuiano G, Mazza G, Comi N, Caglioti A, De Nicola L, Iodice C, et al. Huidige indicaties voornierbiopsie: een op vragenlijsten gebaseerd onderzoek. Am J Nier Dis 2000;35(3):448-57.
[8] Hudson B, Wieslander J, Butkowski R, Langeveld J, Wisdom B, Noelken M. Moleculaire eigenschappen van het bolvormige domein van collageen IV: cryptische eigenschappen van het Goodpasture-antigeen. In: Shibata S, redacteur. Kelder membranen. Elsevier; 1985. blz. 219-26. 0 ed.
[9] Segelmark M, Hellmark T, Wieslander J. De prognostische betekenis bij de ziekte van Goodpasture van specificiteit, titer en affiniteit van anti-glomerulaire-basementmembraan-antilichamen. Nephron Clin Pract 2003; 94 (3): c59-68.
[10] Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. De rol van anti-glomerulair basaalmembraanantilichaam in de pathogenese van menselijke glomerulonefritis. J Exp Med 1967;126: 989-1004.

[11] Yang R, Hellmark T, Zhao J, Cui Z, Segelmark M, Zhao MH, et al. Niveaus van epitoop-specifieke auto-antilichamen correleren metnierschade bij anti-GBM-ziekte. Nephrol-kiestransplantatie 2009; 24 (6): 1838–44.
[12] Hellmark T, Segelmark M, Unger C, Burkhardt H, Saus J, Wieslander J. Identificatie van een klinisch relevant immunodominant gebied van collageen IV bij de ziekte van Goodpasture. Nier Int 1999;55(3):936-44.
[13] Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Het syndroom van Alport, het syndroom van Goodpasture en type IV collageen. N Engl J Med 2003;348(25):2543–56.
[14] Borza DB, Bondar O, Colon S, Todd P, Sado Y, Neilson EG, et al. Goodpasture-auto-antilichamen ontmaskeren cryptische epitopen door auto-antigeencomplexen selectief te dissociëren zonder structurele versterking: nieuwe mechanismen voor het immuunprivilege en auto-immuunpathogenese. J Biol Chem 2005;280(29):27147-54.
[15] Bolton WK, Chen L, Hellmark T, Wieslander J, Fox JW. Epitoopverspreiding en auto-immune glomerulonefritis bij ratten geïnduceerd door een T-celepitoop van Goodpasture's antigeen. J Am Soc Nephrol 2005;16(9):2657-66.
[16] Salama AD, Levy JB, Lightstone L, Pusey CD. Ziekte van Goodpasture. Lancet 2001; 358 (9285): 917-20.
[17] Cui Z, Zhao MH, Xin G, Wang HY. Kenmerken en prognose van Chinese patiënten met anti-glomerulaire basaalmembraanziekte. Nephron Clin Pract 2005;99(2):c49-55.
[18] Westman KW, Ericsson UB, Hoier-Madsen M, Wieslander J, Lindstedt E, Bygren PG, et al. Prevalentie van auto-antilichamen geassocieerd met glomerulonefritis, onaangetast na extracorporale schokgolflithotripsie voorniercalculi, in een follow-up van drie jaar. Scand J Urol Nephrol 1997; 31 (5): 463-7.
[19] Donaghy M, Rees AJ. Het roken van sigaretten en longbloeding bij glomerulonefritis veroorzaakt door auto-antilichamen tegen het glomerulaire basaalmembraan. Lancet 1983; 2: 1390-3.
[20] Tumlin JA, Madaio MP, Hennigar R. Idiopathische IgA-nefropathie: pathogenese, histopathologie en therapeutische opties. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2 (5): 1054–61.
[21] Kanwar YS, Farquhar MG. Loslating van endotheel en epitheel van het glomerulaire basaalmembraan geproduceerd door nierperfusie met neuraminidase. Lab Invest 1980;42:375-84.
[22] Galla JH. IgA-nefropathie. Nier Int 1995;47(2):377-87.
[23] Narita I, Gejyo F. Pathogenetische betekenis van afwijkende glycosylering van IgA1 bij IgA-nefropathie. Clin Exp Nephrol 2008;12(5):332–8.
[24] Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP. De Italiaanse ervaring van het nationale register vannierbiopsieën. Nier Int 2004;66(3):890-4.
[25] Nair R, Walker PD. Is IgA-nefropathie de meest voorkomende primaire glomerulopathie bij jonge volwassenen in de VS? Nier Int 2006;69(8):1455-8.

[26] Galla JH. Moleculaire genetica bij IgA-nefropathie. Nephron 2001;88(2):107–12.
[27] Komatsu H, Fujimoto S, Hara S, Sato Y, Yamada K, Kitamura K. Effect van tonsillectomie plus steroïde pulstherapie op klinische remissie van IgA-nefropathie: een gecontroleerd onderzoek. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1301–7.
[28] Smerud HK, Fellstrom B, Hallgren R, Osagie S, Venge P, Kristjansson G. Glutengevoeligheid bij patiënten met IgA-nefropathie. Nephrol-kiestransplantatie 2009;24(8):2476-81.
[29] Jacob S, Hery M, Protois JC, Rossert J, Stengel B. Effect van blootstelling aan organische oplosmiddelen op de progressie van chronische nierziekte: de GN-PROGRESS-cohortstudie. J Am Soc Nephrol 2007;18(1):274-81.
[30] Ponticelli C. Membraneuze nefropathie. J Nephrol 2007;20(3):268–87.
[31] Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JL. Productie van nefrotisch syndroom bij ratten door Freund's adjuvantia en rattenniersuspensies. Proc Soc Exp Biol Med 1959; 100 (4): 660-4.
[32] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type fosfolipase A2-receptor als doelwitantigeen bij idiopathische membraneuze nefropathie. N Engl J Med 2009;361(1):11–21.
[33] Choi IJ, Jeong HJ, Han DS, Lee JS, Choi KH, Kang SW, et al. Een analyse van 4.514 gevallen vannierbiopsie in Korea. Yonsei Med J 2001;42(2):247-54.
[34] Schena FP, Alpers CE. Membranoproliferatieve glomerulonefritis en cryoglobulinemische glomerulonefritis. Uitgebreide klinische nefrologie. Edinburgh: Mosby; 2007.
[35] Razukeviciene L, Bumblyte IA, Kuzminskis V, Laurinavicius A. Membranoproliferatieve glomerulonefritis is nog steeds de meest voorkomende glomerulonefritis in Litouwen. Clin Nephrol 2006;65(2):87-90.
[36] Pickering MC, Cook HT. Translationele mini-reviewreeksen over complementfactor H:nierziekten geassocieerd met complementfactor H: nieuwe inzichten van mens en dier. Clin Exp Immunol 2008; 151 (2): 210-30.
[37] Walker PD. Dichte afzettingsziekte: nieuwe inzichten. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16(3):204-12.
[38] Joshi K, Nada R, Minz M, Sakhuja V. Recidiverende glomerulopathie in denierallograferen. Transplantatie Proc 2007;39(3):734-6.
[39] Berger SP, Daha MR. Aanvulling bij glomerulair letsel. Semin Immunopathol 2007;29(4):375-84.
[40] Strife CF, McEnery PT, McAdams AJ, West-CD. Membranoproliferatieve glomerulonefritis met verstoring van het glomerulaire basaalmembraan. Clin Nephrol 1977; 7 (2): 65-72.