Door excitotoxiciteit geïnduceerde endocytose als potentieel doelwit voor neuroprotectie bij een beroerte, deel 1

Verminderde neuronale overlevingssignalering en hersenbeschadiging: Beroerte is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken, de belangrijkste oorzaak van invaliditeit bij volwassenen, en de tweede van dementie. Ondanks het sociale en economische belang van deze aandoening en na intensief onderzoek zijn er nog geen effectieve medicijnen in de kliniek terechtgekomen.

Dementie is een progressieve neurodegeneratieve ziekte die resulteert in een geleidelijke achteruitgang van de cognitieve functie en het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren als gevolg van schade aan de hersenen. De klinische manifestaties ervan omvatten voornamelijk symptomen zoals geheugenverlies, verminderd denkvermogen en gedragsveranderingen.

Er zijn veel factoren die verband houden met geheugenverlies, een van de meest voorkomende symptomen van dementiepatiënten: verminderde ‘plasticiteit’, falende integratie, interferentie die leidt tot geheugenvergeetachtigheid, enz. Dit betekent echter niet dat mensen met dementie al het geheugen verliezen. Integendeel, het vasthouden van herinneringen hangt af van de geheugensporen die ooit in de hersenen zijn gegraveerd. Hoewel dementie moeilijk te genezen is, kan een vroege diagnose helpen de progressie van de ziekte onder controle te houden en de symptomen op te lossen. Het behouden van een positieve levenshouding en het creëren van betekenisvolle en prettige leefomgevingen of activiteiten voor patiënten met dementie zullen het geheugen tot op zekere hoogte beschermen en verbeteren. Verschillende activiteiten zoals lezen, kunst maken, gezelligheid en reizen kunnen patiënten bijvoorbeeld een betere mentale toestand geven en tegelijkertijd hun vaardigheden verbeteren.

Het allerbelangrijkste is dat we mensen met dementie met dezelfde respectvolle zorg en kameraadschap moeten behandelen als bij elke andere ziekte. Een goede psychologische toestand kan de symptomen en effecten die in de loop van de tijd geleidelijk verergeren, effectief verlichten en de familie van de patiënt helpen de ziekte beter onder ogen te zien en ermee om te gaan.

Hoewel dementie tot op zekere hoogte het geheugen van een patiënt aantast, betekent dit niet dat hij alles volledig kwijt is. Een positieve levenshouding, correcte behandelmethoden, goed psychologisch advies en gezelschap kunnen patiënten allemaal helpen hun geheugen te verbeteren en hun toestand te verlichten. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% van de totale gevallen).

Schade in deze situatie is het gevolg van trombotische of embolische occlusie van een hersenslagader, waardoor een afname van de bloedstroom naar een specifiek gebied van het hersenparenchym wordt veroorzaakt, waarbij neuronen bijzonder gevoelig zijn voor een vermindering van de toevoer van glucose en zuurstof.

Het is dus een prioriteit om neuroprotectieve strategieën te ontwikkelen die neuronen kunnen beschermen tegen ischemische schade en op deze manier hersenbeschadiging en invaliditeit van de patiënt kunnen verminderen. Een veelbelovende aanpak omvat de redding van het gebied van de penumbra rond het infarct, een gebied dat functioneel stil is maar structureel intact.

Neuronen in de halfschaduw kunnen echter een proces van vertraagde dood ondergaan dat bekend staat als excitotoxiciteit, veroorzaakt door overstimulatie van het N-methylD-aspartaat-type exciterende glutamaatreceptoren (NMDAR's).

De cruciale rol die deze receptoren spelen bij synaptische plasticiteit, leren en geheugen, samen met dubbele functies in neuronale overleving en dood (Hardingham et al., 2002), ligt ten grondslag aan het eerdere falen van NMDAR-blokkade als therapeutisch doelwit bij een beroerte.

Niettemin is de niet-competitieve NMDAR-antagonist memantine met lage affiniteit nog steeds in staat cognitieve functies en gedragsstoornissen te verbeteren bij matige tot ernstige ziekte van Alzheimer, een neurodegeneratieve aandoening die ook geassocieerd is met excitotoxiciteit.

Hoe dan ook, voor de behandeling van een beroerte onderzoeken we momenteel alternatieve strategieën, zoals de remming van neurotoxische eiwitten die stroomafwaarts overgeactiveerde NMDAR's inwerken of gericht zijn op het verbeteren van neuronale overlevingsroutes.

Wat dit laatste betreft, hebben verschillende laboratoria ervoor gekozen om de bevordering van neurotrofine-afhankelijke overlevingsroutes te analyseren door behandeling met van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) als mogelijke strategie voor neurobescherming bij beroerte, maar ook bij andere acute of chronische aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Een potentieel voorbehoud bij deze aanpak is echter dat de door BDNF gemedieerde signalering op dramatische wijze wordt ondermijnd door excitotoxiciteit, een proces dat niet alleen centraal staat bij een beroerte, maar, zoals gezegd, ook geassocieerd wordt met veel andere neurologische aandoeningen (Tejeda en Diaz-Guerra, 2017).

In modellen van monsters van een beroerte en menselijke monsters induceert excitotoxiciteit transcriptionele en proteolytische mechanismen die sterk geassocieerd zijn met neurodegeneratie en die de expressie veranderen van de twee belangrijkste hersenisovormen van de BDNF-receptor, tropomyosine-gerelateerde kinase B (TrkB): de katalytisch actieve receptor met volledige lengte (TrkB-FL) en een afgeknotte receptor zonder het tyrosinekinasedomein (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

Niettemin heeft recent werk van mijn groep aangetoond dat het mogelijk is om de afbraak van TrkB-FL bij een beroerte te verstoren en op deze manier de neuronale dood en hersenschade te verminderen (Tejeda et al., 2019). Interessant genoeg zijn deze resultaten bereikt door in de eerste plaats TrkB-FL-endocytose te voorkomen, die sterk wordt geïnduceerd door excitotoxiciteit en voorafgaat aan receptorverwerking (Figuur 1).

In dit perspectief zullen we de vooruitzichten bespreken van het gebruik van de modulatie van door excitotoxiciteit geïnduceerde endocytose, en het daaropvolgende behoud van membraanoverlevingseiwitten, als een neuroprotectieve therapeutische strategie voor acute hersenbeschadigingen (beroerte, epilepsie of trauma) en met excitotoxiciteit geassocieerde chronische aandoeningen (bijv. Ziekten van Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Dubbele rol van endocytose bij neuronale overleving en dood: Endocytose is een alomtegenwoordig fysiologisch proces dat de opname van voedingsstoffen, receptor-internalisatie en signalering, en essentiële gebeurtenissen voor celgroei en overleving bemiddelt.

In neuronen is endocytose vereist in de synaptische spleet na de afgifte van neurotransmitters voor recycling van membranen en oppervlakte-eiwitten. Ondertussen is endocytose in de postsynaptische membranen van glutaminerge neuronen centraal voor de vermindering van langdurige depressie van oppervlakte-glutamaatreceptoren, meestal van de -amino{{2 }}hydroxy-5-methyl4-isoxazoolpropionzuurfamilie.

NMDAR's ondergaan ook internalisatie als reactie op ligandbinding, synapsrijping of langdurige depressie. Terwijl C-terminale sequenties van GluN2A/B-subeenheden endocytose NMDAR's naar recycling van endosomen sturen, drijven geconserveerde motieven nabij het juxtamembraangebied van GluN1 en GluN2A/B receptoren naar late endosomen en afbraak (Scott et al., 2004).

Met name de handel in TrkB-isovormen is eveneens erg belangrijk voor neurotrofinesignalering onder fysiologische omstandigheden. Na BDNF-binding worden beide isovormen snel en efficiënt geïnternaliseerd op een clathrine-afhankelijke manier en vormen ze signalerende endosomen.

Hoewel TrkB-T1 voornamelijk via een standaardmechanisme terugrecycleert naar het celoppervlak, is de recycling van TrkB-FL echter minder efficiënt, afhankelijk van de tyrosinekinase-activiteit ervan en wordt gereguleerd door binding van het eiwit Hrs (door hepatocytengroeifactor gereguleerd tyrosinekinasesubstraat) aan een receptor juxtamembraangebied gelegen tussen de transmembraan- en tyrosinekinasedomeinen (Huang et al., 2009).

Bovendien speelt endocytose een evolutionair behouden functie bij celvernietiging door necrose, een vorm van dood die centraal staat bij beroertes en andere ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (Troulinaki en Tavernarakis, 2012).

Er is kort na de inductie van celdood een tijdelijke verhoging van de endocytische PerspectiveMargarita Díaz-Guerra*-activiteit waargenomen, die verband houdt met veranderingen in de calciumhomeostase die plaatsvinden tijdens de neurodegeneratie.

De NMDARs zijn efficiënte calciumkanalen en hun overactivatie, naast andere mechanismen, verandert diepgaand de intracellulaire regulatie van dit ion. Dienovereenkomstig wordt endocytose in excitotoxiciteit versterkt door een clathrin/dynamine-gemedieerd mechanisme dat voorafgaat aan neuronale dood in vitro of in modellen van ischemie, waarbij gestresseerde maar levensvatbare neuronen van het ischemische gebied is beschreven als zeer endocytisch (Vaslin etal., 2009).

Een overspraak tussen endocytose en de activering door Ca2+ van de proteasecalpijn is ook beschreven. Na NMDAR-overstimulatie veroorzaakt de splitsing door calpaïne van verschillende substraten meerdere mechanismen van neurotoxiciteit, met name versterking van calciumoverbelasting, verstoring van de celstructuur en bevordering van signalering van celdood door afbraak van anti-apoptotische eiwitten of eiwitten die betrokken zijn bij neuroprotectieve signalering zoals TrkB-FL (Vidaurre et al., 2012).

De subcellulaire lokalisatie van calpaïne-activatie staat momenteel ter discussie. Activering heeft de voorkeur in de buurt van plasma en endosomale membranen, maar kan ook voorkomen in microdomeinen met hoge lokale [Ca2+] en in andere celcompartimenten (mitochondria, kern of Golgi-membranen).

Met name zijn verschillende componenten van de met clathrine gecoate blaasjes, waaronder de en 2-subeenheden van het adaptereiwitcomplex2 (AP-2), calpaïnesubstraten en resulteren in hydrolyse in experimentele ischemie en de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer ( Rudinskiyet al., 2009). Er is gesuggereerd dat het splitsen van deze AP-2-eiwitten een mechanisme is om met clathrine beklede blaasjes en de matige endocytose in late stadia van necrotische celdood te verminderen.

For more information:1950477648nn@gmail.com